左瑞敏,王大英,陳志帆,路臨毅（.青海制藥有限公司,青海 西寧 8008;.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院,北京 00039）

1 背景

1990-2016年中國(guó)及省級(jí)行政區(qū)心血管病疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告中指出，我國(guó)心血管病總患病人數(shù)2016年高達(dá)9380.8萬(wàn)，其中女性（4970.0萬(wàn)）患病數(shù)稍高于男性（4410.8萬(wàn)）；患病人數(shù)最多的病種為缺血性腦卒中（2409.8萬(wàn)），其次為缺血性心臟?。?290.4萬(wàn)）、外周動(dòng)脈疾?。?211.8萬(wàn)）、其他心血管?。?464.2萬(wàn)）、心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)（874.4萬(wàn)）等[1]。我國(guó)居民死亡總數(shù)2016年為967.0萬(wàn)，其中心血管病397.5萬(wàn)，占比41.1%，是我國(guó)居民的首要死因[1]。其中缺血性心臟病、缺血性腦卒中占居榜首。在中國(guó)人群中，30%的缺血性腦卒中和25%的缺血性心臟病同時(shí)伴有下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。大多數(shù)外周動(dòng)脈血管疾病患者沒(méi)有癥狀，但他們發(fā)生心肌梗死和卒中的危險(xiǎn)顯著增高，并且10年內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)是非外周動(dòng)脈血管疾病患者的6倍以上[2]。

2 泛血管醫(yī)學(xué)

2.1 泛血管定義 葛均波院士團(tuán)隊(duì)對(duì)泛血管疾病進(jìn)行了系統(tǒng)研究，指出泛血管疾病是多學(xué)科交叉的研究模式和發(fā)展理念，并倡議建立泛血管醫(yī)學(xué)這一新興學(xué)科。泛血管指人體的血管系統(tǒng)，是動(dòng)脈、靜脈、淋巴管等所構(gòu)成的一個(gè)復(fù)雜的生命網(wǎng)絡(luò)，是人體健康的“生命線”和機(jī)體重要器官的“灌溉渠”[3]。泛血管疾病的共同病理特征是血管病變，以動(dòng)脈粥樣硬化為主，主要危害心、腦、腎、四肢及大動(dòng)脈等機(jī)體重要器官的系統(tǒng)性血管疾病。廣義的泛血管疾病還包括靜脈、小血管、微血管、糖尿病、腫瘤、免疫相關(guān)的血管疾病。

2.2 泛血管疾病危險(xiǎn)因素 泛血管疾病的主要病理改變是動(dòng)脈粥樣硬化，主要表現(xiàn)為血管內(nèi)膜脂紋、纖維斑塊或粥樣斑塊形成，主要累及大動(dòng)脈、中動(dòng)脈，并繼發(fā)斑塊出血、斑塊破裂、血栓形成、動(dòng)脈瘤破裂和動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄等病理改變。形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的過(guò)程是由眾多危險(xiǎn)因素對(duì)血管內(nèi)皮損傷而發(fā)生的一系列炎性反應(yīng)，是泛血管疾病的共同病理特征[4]。

動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中，早期重要的病理生理改變是內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，其引起的內(nèi)皮細(xì)胞病變以及內(nèi)皮炎是心腦血管疾病與其他脈管系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)主要體現(xiàn)在以下方面：血管收縮、血管通透性的增加、內(nèi)皮損傷與死亡、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮一氧化氮合酶解偶聯(lián)、代謝異常（如糖酵解增加）、內(nèi)皮間充質(zhì)化、促血栓形成、內(nèi)皮應(yīng)激性衰老等[5]。比如在實(shí)施球囊擴(kuò)張成形術(shù)、支架介入術(shù)等導(dǎo)管機(jī)械操作動(dòng)作時(shí)，將不可避免地造成內(nèi)皮損傷，而內(nèi)皮損傷又是再狹窄發(fā)生的啟動(dòng)因素，其主要機(jī)制為：①促進(jìn)附壁血栓的形成；②釋放各種血管活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子和黏附分子等；③促進(jìn)血管收縮與平滑肌細(xì)胞遷移和增殖；④啟動(dòng)一系列血管損傷后的修復(fù)反應(yīng)；⑤促進(jìn)內(nèi)膜增生、再狹窄的形成。

研究證實(shí)[6]，再狹窄是血管損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，是平滑肌細(xì)胞增殖的結(jié)果。血管中的平滑肌細(xì)胞具有維持血管形態(tài)和保持血管張力的重要作用。在正常情況下，血管平滑肌細(xì)胞處于一種收縮表型[7]，而當(dāng)其受到生物化學(xué)物質(zhì)、機(jī)械刺激作用后會(huì)轉(zhuǎn)變成分泌表型，增強(qiáng)遷移、增殖能力，以及增強(qiáng)分泌細(xì)胞外基質(zhì)能力，主要表現(xiàn)為血管的異常收縮或稱(chēng)之為血管痙攣。這些異常變化都會(huì)促進(jìn)血管的再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生與發(fā)展。

3 血管痙攣與泛血管醫(yī)學(xué)

血管痙攣是由于血管平滑肌細(xì)胞異常收縮，導(dǎo)致血管狹窄，造成血流量減少，器官組織缺血，嚴(yán)重者可造成管腔完全閉塞。痙攣時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，可繼發(fā)血栓形成，血管栓塞。

3.1 冠狀動(dòng)脈痙攣 1910年，Osler認(rèn)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，任何用力都可引起心肌缺血和冠脈痙攣。冠狀動(dòng)脈痙攣綜合征（CASS）的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前已闡明了的相關(guān)危險(xiǎn)因素中，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是CASS的易患因素。若冠狀動(dòng)脈持續(xù)痙攣時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，可繼發(fā)血栓形成及栓塞。目前研究提示[8]，CASS常見(jiàn)的發(fā)生機(jī)制有：①血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的紊亂，主要表現(xiàn)為NO儲(chǔ)備能力降低，使內(nèi)皮素/NO比值升高，導(dǎo)致基礎(chǔ)血管緊張度增高，在應(yīng)激性刺激時(shí)，內(nèi)皮素分泌水平升高繼而誘發(fā)CASS。氧化應(yīng)激、炎癥等因素通過(guò)不同機(jī)制影響內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能而參與CASS發(fā)生。②血管平滑肌細(xì)胞的收縮反應(yīng)性增高，在收縮性刺激因子作用下出現(xiàn)過(guò)度收縮。③冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)中導(dǎo)管、導(dǎo)絲刺激所誘發(fā)，如操作粗暴、過(guò)大的支架置入均可誘發(fā)痙攣。

臨床上常見(jiàn)到這樣一類(lèi)心絞痛患者，經(jīng)侵入性冠狀動(dòng)脈造影檢查，高達(dá)70%的比例未檢出阻塞性冠狀動(dòng)脈狹窄（狹窄程度≥50%），而被誤認(rèn)為是非心臟原因引起的心絞痛癥狀，最終導(dǎo)致治療不足。臨床上將這種具有可疑缺血相關(guān)癥狀，但造影檢查后，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)阻塞性冠狀動(dòng)脈狹窄的疾病，定義為非阻塞性冠狀動(dòng)脈缺血（INOCA）[9]。INOCA是指由于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙或心外膜冠狀動(dòng)脈痙攣而引起的需氧/供氧不匹配導(dǎo)致缺血癥狀，病變表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。亞洲心絞痛患者的研究中，約50%的非阻塞性冠心病患者中檢出冠狀動(dòng)脈舒縮功能異常，即存在冠脈痙攣。

嚴(yán)重而持久的冠狀動(dòng)脈痙攣可誘發(fā)各種心律失常。如左冠狀動(dòng)脈痙攣多表現(xiàn)為室性心律失常，嚴(yán)重者還可發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)、甚至猝死；而右冠狀動(dòng)脈痙攣則多表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)緩、竇性停搏或完全性房室傳導(dǎo)阻滯。冠脈痙攣所誘發(fā)的無(wú)癥狀性心肌缺血較常見(jiàn)，臨床具有潛在風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 腦血管痙攣 發(fā)生腦血管痙攣的患者，腦血流量會(huì)減少，并出現(xiàn)意識(shí)狀態(tài)的惡化，造成遲發(fā)性、缺血性神經(jīng)功能惡化，臨床表現(xiàn)類(lèi)似腦梗死，如出現(xiàn)：偏癱、語(yǔ)言障礙、感覺(jué)障礙、意識(shí)障礙等。因此早期診斷腦血管痙攣，盡早采取有效的防治措施是極為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，從而避免和減少腦血管痙攣的發(fā)生、改善預(yù)后。但腦血管痙攣的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，而且一旦發(fā)生，預(yù)后不良，病死病殘率較高。

已知的腦血管痙攣發(fā)生的病理生理機(jī)制有：①血管壁的炎癥和免疫反應(yīng)；②血塊壓迫、血管壁營(yíng)養(yǎng)障礙等導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)破壞；③氧合血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白并釋放氧自由基造成的血管壁損傷；④各種血管活性物質(zhì)，如5-HT、兒茶酚胺、血紅蛋白及花生四烯酸代謝產(chǎn)物的縮血管作用；⑤血液及手術(shù)器械對(duì)血管壁的機(jī)械性刺激；⑥顱內(nèi)壓增高，過(guò)量脫水治療而不及時(shí)補(bǔ)充血容量。以上各種理化因素，均可導(dǎo)致血管壁平滑肌細(xì)胞膜通透性改變，Ca2+內(nèi)流增加，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放增多，最終導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，促使血管平滑肌發(fā)生異常收縮，導(dǎo)致血管痙攣[10]。

臨床醫(yī)師已廣泛關(guān)注腦血管痙攣，如能及時(shí)發(fā)現(xiàn)血管痙攣，一般不會(huì)造成嚴(yán)重后果，但痙攣時(shí)間較長(zhǎng)可能會(huì)造成腦缺血或卒中發(fā)生，一旦出現(xiàn)血管痙攣，可給予抗痙攣藥物，如罌粟堿。

4 鹽酸罌粟堿

罌粟堿系由鴉片中提出的一種有效成分，多年來(lái)用作血管擴(kuò)張藥。但因含量低、產(chǎn)量少，現(xiàn)已采用化學(xué)合成的方法進(jìn)行生產(chǎn)，未見(jiàn)有成癮性癥狀，對(duì)缺血性腦血管病、冠心病心絞痛及心肌梗塞后心絞痛均有一定效果。其臨床常見(jiàn)注射劑型和口服常釋劑型?？诜┬拖噍^于注射劑型更安全，無(wú)配伍禁忌，使用起來(lái)更方便，患者的依從性更強(qiáng)，且經(jīng)胃腸內(nèi)給藥，無(wú)竊血風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用更放心。目前臨床應(yīng)用較多采用序貫治療，如初期采用胃腸外給藥（靜脈給藥）2-3天，待臨床癥狀基本穩(wěn)定、病情改善后，改為口服治療。

鹽酸罌粟堿的臨床藥理作用主要表現(xiàn)為：①擴(kuò)張血管，對(duì)磷酸二酯酶有強(qiáng)大的抑制作用，使組織內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量增加，從而擴(kuò)張血管；②改善缺血，阻止血管平滑肌細(xì)胞膜的Ca2+內(nèi)流；對(duì)腦血管、冠狀血管和外周血管都具有松弛作用，降低血管阻力，改善缺血；③解除血管平滑肌痙攣；④抗血栓形成，提高血小板及平滑肌內(nèi)cAMP濃度，降低血液黏稠度；抑制血小板聚集，有抗血栓形成作用；⑤鎮(zhèn)痛作用。

4.1 治療冠脈痙攣所致的缺血 王云川[11]等人研究表明，經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）無(wú)復(fù)流現(xiàn)象機(jī)制，包括冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、微血管痙攣、血小板激活并聚集、遠(yuǎn)端血栓或動(dòng)脈粥樣斑塊碎屑栓塞、氧自由基介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)等。同時(shí)在PCI治療過(guò)程中，內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等因素再次激活血小板，啟動(dòng)新一輪血栓形成，進(jìn)一步加重微循環(huán)障礙，導(dǎo)致無(wú)復(fù)流發(fā)生。近年研究發(fā)現(xiàn)[12]，罌粟堿可以改善組織的血液循環(huán)，減少缺血組織的氧自由基，促進(jìn)新生血管形成以及減少組織炎癥反應(yīng)，其改善PCI無(wú)復(fù)流的機(jī)制主要表現(xiàn)為：①減除冠脈痙攣；②減少組織氧自由基的損傷，減少微循環(huán)的阻塞；③擴(kuò)張微血管，改善心肌灌注及心功能；④抗氧化及減輕心肌炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管生成。

李永旺[12]等人研究證實(shí)，急性心肌梗死（AMI）行急診PCI出現(xiàn)無(wú)復(fù)流，給予罌粟堿，可以改善冠脈血流，增加心肌灌注，縮短無(wú)復(fù)流恢復(fù)時(shí)間，減少術(shù)后心絞痛及心血管不良事件的發(fā)生率。曾德銀[13]等人研究證實(shí)，罌粟堿聯(lián)合替羅非班用于PCI術(shù)能夠減輕心肌損傷程度，較單純替羅非班冠脈內(nèi)注射更為有效地抑制血小板活化及炎癥反應(yīng)激活，進(jìn)而減輕心肌損傷程度。許巖[14]等人研究發(fā)現(xiàn)，口服鹽酸罌粟堿片治療心肌缺血伴心肌梗死能夠進(jìn)一步抑制心室重塑，并改善相關(guān)炎性因子水平，對(duì)于控制患者病情具有積極的作用?？诜}酸罌粟堿片30-60mg亦可緩解心前區(qū)持續(xù)性疼痛。此外，程紅珍[15]研究觀察發(fā)現(xiàn)，罌粟堿還可用于室性心動(dòng)過(guò)速、早搏等心律失常，在一定程度上可以預(yù)防心肌梗死后心律失常的發(fā)生。

4.2 治療腦血管痙攣所致的缺血 缺血性卒中分為大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、腦栓塞、小血管閉塞性腦梗死、腦分水嶺梗死、出血性腦梗死、其他病因腦梗死、原因不明腦梗死[16]。研究表明：降低急性缺血性腦卒中患者的病死率及致殘率的關(guān)鍵在于盡早開(kāi)通閉塞血管，恢復(fù)腦血流再灌注。對(duì)于因?yàn)檠墀d攣導(dǎo)致的缺血性卒中可考慮使用擴(kuò)血管治療，如應(yīng)用鹽酸罌粟堿。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究所Shuang Guan[17]等人研究表明，罌粟堿可以有效地減少缺血性腦梗死的體積，因此在臨床上有治療腦缺血的潛力。罌粟堿激活的經(jīng)典途徑和生物過(guò)程都主要與免疫應(yīng)答有關(guān)，尤其與炎癥有關(guān)，它在腦缺血和缺血再灌注中起著重要作用。罌粟堿顯著激活的一個(gè)典型途徑是IL-17信號(hào)通路，其與免疫應(yīng)答相關(guān)；IL-6、IL-23、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、核因子受體活化因子kB配體、p38-MAPK和核因子kB（NF-kB）均被激活，它們是IL-17信號(hào)通路中對(duì)炎癥起重要作用的細(xì)胞因子。該團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)與先前的研究一致，表明罌粟堿在預(yù)防血管痙攣和抗炎作用方面具有免疫調(diào)節(jié)作用。

罌粟堿具有解除血管痙攣、降低神經(jīng)功能損害的作用，對(duì)于痙攣性以及非痙攣性腦動(dòng)脈均具有選擇性擴(kuò)張作用，能夠起到預(yù)防和治療血管痙攣的作用。罌粟堿具有Ca2+內(nèi)流抑制作用，可有效緩解缺血性腦水腫癥狀。罌粟堿主要是通過(guò)直接松弛腦血管平滑肌而起到抗血管痙攣?zhàn)饔茫灰蕾?lài)細(xì)胞外Ca2+，故可避免低血壓等不良反應(yīng)。李敏輝[18]研究表明，鹽酸罌粟堿治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后血管痙攣的療效優(yōu)于尼莫地平，能夠更好地控制血管痙攣。王時(shí)強(qiáng)[19]等人證實(shí)，臨床上早期介入治療應(yīng)用于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂，可提高栓塞改善效果，且治療期間在術(shù)中、術(shù)后應(yīng)用罌粟堿等綜合措施，防治腦血管痙攣效果顯著，可進(jìn)一步改善疾病預(yù)后效果。郭海城[20]等人臨床觀察罌粟堿配合抗凝治療房顫致腦栓塞的分析，表明罌粟堿主要能解除平滑肌，特別是血管平滑肌的痙攣。它能夠通過(guò)松弛血管平滑肌，擴(kuò)張血管，使腦血管阻力降低，因此被用于腦栓塞的治療。

另有關(guān)于偏頭痛的治療，張智輝[21]臨床治療分析，經(jīng)TCD證實(shí)為腦血管痙攣的頭痛發(fā)作患者，需選用擴(kuò)血管藥物：鹽酸罌粟堿，用于重癥偏頭痛。罌粟堿可擴(kuò)張小動(dòng)脈，解除血管痙攣，松弛平滑肌，降低血管阻力，改善腦循環(huán)，減輕頭痛。劑型規(guī)格為每片30mg，成人常用量每次30-60mg，一日3次口服。小兒每次1.5mg／kg，一日3次口服，最大量不得超過(guò)成人量。

4.3 治療外周血管與內(nèi)分泌疾病 下肢動(dòng)脈硬化閉塞（ASO）是血管外科常見(jiàn)疾病，隨著人們生活習(xí)慣及飲食習(xí)慣的改變，下肢動(dòng)脈硬化閉塞發(fā)病率逐年提高。據(jù)衛(wèi)生部門(mén)統(tǒng)計(jì)，2016年全球ASO患病人數(shù)超過(guò)2億，尤其在老年人群中，ASO發(fā)病率高達(dá)15%。對(duì)ASO患者的治療可采取血管重建的治療方式，患者住院時(shí)間短，治愈率高。李俊峰[22]等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)下肢動(dòng)脈硬化閉塞腔內(nèi)治療患者同時(shí)聯(lián)用罌粟堿，可有效改善患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，患者治療顯著提高，總有效率達(dá)97%。

楊紅英[23]研究證實(shí)，罌粟堿聯(lián)合前列地爾應(yīng)用，可明顯改善糖尿病合并周?chē)窠?jīng)病變疼痛，可顯著改善患者的疼痛程度，降低患者的疼痛頻率，縮短患者的疼痛持續(xù)時(shí)間。劉棟[24]觀察表明，鹽酸罌粟堿片應(yīng)用于糖尿病足治療中能夠促進(jìn)創(chuàng)面愈合，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激指標(biāo)。罌粟堿擴(kuò)張周?chē)埽乐窝芷交’d攣，促進(jìn)外周血管阻力的降低，具有增強(qiáng)創(chuàng)面愈合的效果；抑制磷酸二酯酶，使體內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的濃度增加，觸酶從細(xì)胞質(zhì)移出，促進(jìn)氧化應(yīng)激指標(biāo)的調(diào)節(jié)，進(jìn)一步促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。何靜[25]采用中西醫(yī)結(jié)合的方式治療糖尿病足，研究表明，罌粟堿可直接抑制血管平滑肌痙攣，擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力，對(duì)周?chē)芩ㄈ蕴弁础Ⅴ诵?、潰瘍?cè)罹休^好的治療作用。

4.4 治療腎臟疾病 罌粟堿可改善心、腦、腎的血循環(huán)，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，尿量增多，沖擊尿路，有利于結(jié)石的排出，沖洗尿路，有利于炎癥的消退。應(yīng)用罌粟堿治療腎絞痛，效果優(yōu)于654-2（或阿托品），避免患者出現(xiàn)心慌、眼花、口干、排尿費(fèi)力等癥狀，亦可替代杜冷丁等毒麻藥，避免患者反復(fù)用藥成癮、阿片類(lèi)惡心嘔吐等反應(yīng)。罌粟堿還有防治血管痙攣、增加內(nèi)瘺血流、抗血小板聚集等作用，從而能減少動(dòng)靜脈內(nèi)瘺早期血栓形成及內(nèi)瘺閉塞，能有效預(yù)防內(nèi)瘺術(shù)后炎癥反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)瘺成熟。湯梁峰[26]研究證實(shí)，在缺血再灌注損傷急性期，應(yīng)用血管擴(kuò)張藥物罌粟堿，對(duì)腎臟組織和腎功能有保護(hù)作用，下調(diào)趨化因子MCP-1、粘附分子p-selectin表達(dá)，其機(jī)制是通過(guò)改善腎臟內(nèi)微循環(huán)，抑制炎癥因子，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腎臟的保護(hù)。

4.5 抗腫瘤研究 2018年10月16日，美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心的Nicholas Denko教授[27]等人最新發(fā)表的一項(xiàng)研究：罌粟堿可以抑制線粒體的氧化反應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)[27]，罌粟堿不僅可以使腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療更加敏感，且不會(huì)影響正常富氧組織對(duì)輻射的敏感性。在紅外光譜試驗(yàn)中，罌粟堿能在30-40分鐘內(nèi)增加小鼠腫瘤的氧合。在放射治療前給予罌粟堿單次用藥，輻射效果明顯增強(qiáng)，加用罌粟堿的輻射效果是單獨(dú)輻射效果的兩倍。罌粟堿作為放射增敏劑在腫瘤模型中取得了一定的成功。

2019年?yáng)|京理科大學(xué)也證實(shí)[28]，罌粟堿能抑制惡性腦腫瘤膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）。徐暢[29]等聯(lián)合應(yīng)用緩激肽與罌粟堿，發(fā)現(xiàn)有開(kāi)放血腫瘤屏障的作用，研究結(jié)果顯示，緩激肽與罌粟堿均可引起腫瘤組織ZO-1表達(dá)減少，兩藥聯(lián)合應(yīng)用使其表達(dá)水平進(jìn)一步降低?？赡芘ccGMP介導(dǎo)的信號(hào)途徑下調(diào)ZO-1表達(dá)水平，進(jìn)而使TJ通透性增加有關(guān)。這與喬文芳[30]等人的研究一致，研究結(jié)果顯示，緩激肽與罌粟堿聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)血腦屏障開(kāi)放有協(xié)同作用。罌粟堿單用也可以開(kāi)放血腦屏障。在臨床治療上可以考慮將緩激肽與罌粟堿聯(lián)用作為血腫瘤屏障開(kāi)放劑，從而使得抗腫瘤藥物能夠更大程度到達(dá)腫瘤部位。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院Zhou Ting[31]等人研究發(fā)現(xiàn)，罌粟堿可以抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活。罌粟堿可通過(guò)cAMP/PKA和MEK/ERK途徑抑制炎癥因子，并促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)，從而抑制LPS誘導(dǎo)的原發(fā)性視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。這為罌粟堿保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供了理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

4.6 抗病毒研究 2020年，來(lái)自美國(guó)伊利諾斯州伊文斯頓西北大學(xué)的Megha Aggarwal[32]等人研究表明，罌粟堿能抑制流感病毒的感染。罌粟堿通過(guò)下調(diào)MEK的磷酸化和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）來(lái)調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。罌粟堿對(duì)宿主細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)節(jié)可能與病毒核糖核酸蛋白（vRNP）的核保留和流感病毒滴度的降低有關(guān)。并且，罌粟堿還能抑制副粘病毒、副流感病毒5（PIV5）、人類(lèi)副流感病毒3（HPIV3）和呼吸道合胞病毒（RSV）感染[33]。因此，罌粟堿可以作為一種潛在的候選藥物，用于廣泛的流感病毒和副粘病毒的抗病毒藥物。

5 展望

鹽酸罌粟堿是經(jīng)典的血管擴(kuò)張藥物，對(duì)血管、心臟或其他平滑肌有直接的非特異性松弛作用，對(duì)磷酸二酯酶有強(qiáng)大的抑制作用，增加組織內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量，使平滑肌松弛；抑制腺苷攝取，對(duì)平滑肌細(xì)胞膜的Ca2+有抑制作用。其對(duì)腦血管、冠狀血管和外周血管都有擴(kuò)張作用，降低外周阻力及腦血管阻力，對(duì)支氣管、胃腸道、膽管等平滑肌均有松弛作用，用于治療腦、心及外周血管痙攣所致的缺血，腎、膽或胃腸道等內(nèi)臟痙攣。

泛血管醫(yī)學(xué)是基于多學(xué)科合作和跨學(xué)科整合理念的一門(mén)新興學(xué)科，在關(guān)注冠脈粥樣硬化的同時(shí)，關(guān)注血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)、血管再狹窄，以及相關(guān)的血管痙攣和由此產(chǎn)生的各組織缺血，由“以疾病為中心”和“以臨床事件為中心”的模式，逐步轉(zhuǎn)向“以患者為中心”和“以促進(jìn)健康為中心”的全方位、全周期管理理念。