首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

隨著人口老齡化和心血管疾病等危險因素的流行，心衰患病率呈逐年遞增趨勢。據(jù)2019年我國心血管報告指出，目前我國心力衰竭患者已經(jīng)突破1000萬人，而在10年前統(tǒng)計僅400萬人。在過去的50年中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）問世并應(yīng)用于心力衰竭的治療，改善了心力衰竭患者的預(yù)后，成為心力衰竭治療的基石。但是多年來心力衰竭的預(yù)后仍未得到明顯改善，其死亡率仍然很高，5年內(nèi)死亡率達50%，與惡性腫瘤相當(dāng)。諾欣妥（沙庫巴曲纈沙坦鈉）是心衰領(lǐng)域近20年來突破性的創(chuàng)新心衰藥物，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）比較，明顯改善心衰患者住院率及其死亡率，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，大大動搖了ACEI治療心衰的基石作用。目前沙庫巴曲纈沙坦鈉已經(jīng)取代ACEI，成為治療心力衰竭的首選藥物，同時也是國內(nèi)外心衰指南一致推薦的I類治療心衰的藥物。

病例

患者男性，76歲，高血壓30余年，2型糖尿病10年，高脂血癥20年。一直服用拜新同30mg/d、二甲雙胍0.5/tid、拜糖平50mg/d、阿司匹林0.1/d、立普妥20mg/d治療，血壓及血糖控制滿意?；颊哂?0年前因勞累出現(xiàn)間斷性心慌、胸悶、氣短，嚴(yán)重時夜間不能平臥，伴有下肢水腫。經(jīng)某三甲醫(yī)院住院治療，診斷為“高血壓心臟病，二型糖尿病，心功能Ⅲ級”。經(jīng)住院給予西地蘭強心、硝酸甘油靜點擴張血管、呋塞米利尿、富馬酸比索洛爾降低心室率、纈沙坦降壓及螺內(nèi)酯改善心室重構(gòu)、二甲雙胍及拜糖平降糖等治療后好轉(zhuǎn)出院，出院后一直服用消心痛、二甲雙胍、拜糖平、纈沙坦、富馬酸比索洛爾、立普妥、呋塞米、螺內(nèi)酯堅持治療。患者出院后幾乎每1-2年都因感染或勞累誘發(fā)慢性心力衰竭急性失代償住院治療。5年來住院做心臟超聲心動圖示心臟功能越來越差，LVEF56%→48%→40%。半年來因活動后心悸、氣短，故一直未到醫(yī)院看病，家里人定時來醫(yī)院開藥。兩個月前，患者無明顯原因感到心悸、氣短、心慌、胸悶加重，夜間不能平臥，門診檢查心電圖為房顫，給予收入院。入院查體：T：36.5℃，HR：100次/分不齊，R：24次/分，BP：130/80mmHg；高枕臥位，口唇發(fā)紺，頸靜脈充盈；雙肺呼吸音粗糙，下肺野聞及細(xì)小水泡音；心界向左側(cè)擴大，心率約100次/分，房顫律，二尖瓣區(qū)聞及3級吹風(fēng)樣雜音；肝脾未觸及；雙下肢可凹形浮腫（+）。TC 3.63mmol/l，LDL-C 1.82mmol/l，TG 1.76mmol/l。肝、腎、甲狀腺功能、血糖及電解質(zhì)均在正常范圍，BNP：2926pg/ml。心臟超聲心動圖：全心增大以左心為著，左室舒張徑73mm，左室壁運動彌漫性減低，二、三尖瓣中度反流，輕度肺動脈高壓，LVEF：39% 。患者住院后做心臟監(jiān)護均為房顫率，考慮患者房顫已有一段時間，給予服用華法林抗凝治療。給予地高辛0.125mg/d，富馬酸比索洛爾加量（0.25mg/d→0.375mg/d），消心痛10mg/qid，加大利尿劑劑量。經(jīng)過治療，患者心室率得以控制，但是患者心悸、氣短、心慌、胸悶及夜間不能平臥癥狀不見好轉(zhuǎn)。于是停用纈沙坦36小時后服用沙庫巴曲纈沙坦鈉（諾欣妥），25mg/bid。次日上午查房，患者告訴醫(yī)生，其心悸、氣短、胸悶、心慌癥狀明顯好轉(zhuǎn)，尿量比之前明顯增加，前幾天每日尿量達1200ml，昨日尿量達1500ml，體重減了1kg。第二天患者能夠平臥入睡了。一周后患者能夠下地活動，做6分鐘步行試驗450米，兩周后達600米，做心臟超聲心動圖LVEF46%，BNP：864pg/ml。將沙庫巴曲纈沙坦鈉增加至50mg/bid，當(dāng)日患者感到頭暈、乏力，立即測量血壓98mmHg/64mmHg。讓患者床上休息后癥狀緩解，坐起血壓100mmHg/66mmHg，站起血壓94mmHg/62mmHg，患者又感到頭暈、乏力。將沙庫巴曲纈沙坦鈉劑量減少至31.5mg/bid后，患者活動上述癥狀消失，服藥兩周后患者感到身上有力了，做6分鐘步行試驗1200米。將沙庫巴曲纈沙坦鈉劑量增加至50mg/bid，患者又感到頭暈、乏力，測量血壓90mmHg/60mmHg。讓患者臥床休息后再度活動，患者仍感到頭暈、乏力，測量血壓92mmHg/60mmHg。將沙庫巴曲纈沙坦鈉劑量恢復(fù)至31.5mg/bid后，患者活動后上述癥狀消失。做心臟超聲心動圖LVEF50%，BNP：324pg/ml。四周后將沙庫巴曲纈沙坦鈉劑量增加至50mg/bid，患者又感到頭暈、乏力，測量血壓90mmHg/60mmHg。又將沙庫巴曲纈沙坦鈉劑量恢復(fù)至31.5mg/bid后，患者活動后上述癥狀消失。一個月后做心臟超聲心動圖示LVEF54%，患者做6分鐘步行試驗2500米，在家里做家務(wù)及每日上農(nóng)貿(mào)市場采購均無任何不適。

教訓(xùn)

①該患者屬于射血分?jǐn)?shù)低下心力衰竭，當(dāng)應(yīng)用金三角（ACEI、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑）后，治療效果不佳者，應(yīng)盡快、盡早應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉治療，應(yīng)用時需要停用ACEI 36小時，才能夠服用沙庫巴曲纈沙坦鈉。

②初次服用沙庫巴曲纈沙坦鈉劑量要因人而異，千萬不能按照藥物說明書所定的劑量服用，應(yīng)從小劑量開始服用，每2-4周逐漸加量，每一次加量均要密切觀察血壓、呼吸困難癥狀。

心臟重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)

眾所周知，心衰發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)是心臟重構(gòu)，此時心肌細(xì)胞的形態(tài)與結(jié)構(gòu)甚至間質(zhì)結(jié)構(gòu)都發(fā)生了改變，心肌細(xì)胞肥厚伴有長寬比例的增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮功能下降，左心室壁收縮運動不協(xié)調(diào)，心室內(nèi)血液不能有效排空，壓力負(fù)荷加重，最終引起整個左心室擴張和心室結(jié)構(gòu)形態(tài)變化。心臟重構(gòu)貫穿了心衰發(fā)生發(fā)展的始終，也是決定心功能及其預(yù)后的主要因素之一，與患者死亡或心衰住院風(fēng)險存在顯著的正相關(guān)性。

沙庫巴曲纈沙坦鈉治療心力衰竭的藥理機制

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）是由ARB和腦啡肽酶（neprilysin，NEP）抑制劑組成的復(fù)合制劑。沙庫巴曲纈沙坦鈉（諾欣妥）片是ARNI中的一員，是近二十年來全球慢性心衰治療領(lǐng)域的突破性創(chuàng)新藥物，可同時抑制腦啡肽酶和阻斷AT1受體（血管緊張素II 1型受體）。NEP抑制劑可通過阻斷NEP清除利鈉肽，增加內(nèi)源性利鈉肽，發(fā)揮其利尿、降壓、降低RAS系統(tǒng)活性、降低交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的作用。沙庫巴曲是一種前體藥物，在體內(nèi)可代謝成活性腦啡肽酶抑制劑LBQ657；纈沙坦可阻斷AT1受體。沙庫巴曲纈沙坦鈉片是上述兩種成分以1∶1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物晶體。ARNI被推薦用于有慢性癥狀的NYHA II或III級HFrEF患者，患者可耐受ACEI或ARB。腦啡肽酶抑制劑可以降低心衰患者促纖維化信號傳導(dǎo)的標(biāo)記物。研究顯示，ARNI較ACEI能逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，減少心衰住院，降低患者死亡，改善心衰患者生活質(zhì)量。此外，腦啡肽酶抑制劑對延緩心衰患者（尤其是伴糖尿病者）的腎臟進展可能有利。

沙庫巴曲纈沙坦鈉臨床應(yīng)用效果如何

PARADIGM-HF試驗首次證實了ARNI在治療射血分?jǐn)?shù)低下的心衰方面的療效。該試驗在LVEF≤40%的癥狀性患者中，對比了ARNI（沙庫巴曲/纈沙坦）與依那普利的療效。研究顯示，ARNI較ACEI可顯著降低心血管死亡風(fēng)險20%，降低心衰住院風(fēng)險21%，改善心衰癥狀和生活質(zhì)量，可顯著降低NT-proBNP水平。爾后一系列臨床重磅研究結(jié)果相繼夯實了諾欣妥（沙庫巴曲纈沙坦鈉）心衰一線治療的基石地位。為了達到沙庫巴曲纈沙坦鈉治療HFrEF的臨床較好效果，指南要求在治療中要注意三點：①盡早起始。一旦確診，建議盡早使用諾欣妥?。研究證實：使用諾欣妥?治療14天，快速降低NT-proBNP；使用諾欣妥?治療1個月，明顯逆轉(zhuǎn)心功能分級。②足量滴定。諾欣妥?的起始劑量為25-50mg每天兩次。服用諾欣妥?2-4周，劑量倍增一次，直至目標(biāo)劑量：200mg每天兩次。③長期使用。研究發(fā)現(xiàn)：使用諾欣妥?治療3個月，即可有效逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)；治療12個月，持續(xù)改善心臟重構(gòu)。堅持治療時間越久，獲益越多。

我國心衰指南推薦如何應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉

2018年，我國心衰指南對于HFrEF患者推薦應(yīng)用ACEI（I，A）或ARB（I，A）或ARNI（I，A）抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)；指出所有HFrEF患者均應(yīng)使用ACEI，除非有禁忌證或不能耐受（I，A）；可聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑，對于特定患者還可聯(lián)合應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑，以降低心衰的發(fā)病率和死亡率。若射血分?jǐn)?shù)減低的心衰患者經(jīng)過ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑充分治療后患者仍有癥狀，應(yīng)使用ARNI替代ACEI，以進一步降低心衰住院與死亡風(fēng)險（I級推薦）。未使用ACEI或ARB的HFrEF患者，若血壓能耐受，首選ARNI（I級推薦）。

沙庫巴曲纈沙坦鈉臨床應(yīng)用禁忌證是什么

禁忌證：有血管神經(jīng)性水腫病史；雙側(cè)腎動脈嚴(yán)重狹窄；妊娠婦女、哺乳期婦女；重度肝損害（Child-Pugh分級C級），膽汁性肝硬化和膽汁淤積；已知對ARB或ARNI過敏。以下情況者慎用：血肌酐＞221μmol/L（2.5mg/dl）或eGFR＜30 ml·ml-1·1.73m-2；血鉀＞5.4mmol/L；癥狀性低血壓（收縮壓＜95mmHg）。

沙庫巴曲纈沙坦鈉能夠應(yīng)用于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭嗎？

近些年來，許多心血管專家呼吁在定義心衰分組時不應(yīng)局限于LVEF。事實上，越來越多的人認(rèn)為HFpEF在病因和表型上都是異質(zhì)的，因此，近些年來人們也嘗試諾欣妥（沙庫巴曲纈沙坦鈉）應(yīng)用于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者治療。根據(jù)2019 AHA年會上公布的兩項PARAGON-HF和PARADIGM-HF試驗數(shù)據(jù)分析，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者中，女性服用沙庫巴曲纈沙坦鈉降低心衰住院風(fēng)險的獲益比男性更大。這是一個非常大的突破。對于HFpEF患者來說，至少有了一個可以選擇的治療方法，對臨床工作具有非常重要的指導(dǎo)意義。研究說明沙庫巴曲纈沙坦鈉臨床應(yīng)用范圍可以擴大至HFpEF患者。臨床研究表明間，質(zhì)性心肌纖維化與HFpEF的發(fā)病機制和預(yù)后有關(guān)，抗纖維化特性可能是沙庫巴曲纈沙坦鈉對HFpEF患者潛在益處的機制。腎功能不全是HFpEF發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)，減緩或逆轉(zhuǎn)腎功能惡化是另一個重要的治療目標(biāo)。臨床研究表明沙庫巴曲纈沙坦鈉與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉的復(fù)合腎臟結(jié)局事件減少了一半，這表明在高危人群中，腦啡肽酶抑制劑對腎素-血管緊張素阻斷的腎臟益處增加。

應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉治療心衰的體會

在臨床上，從2018年至今筆者將其應(yīng)用于21例患者中。射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）16例，射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）5例。治療中有如下體會：如果心力衰竭患者發(fā)病誘因（如感染、電解質(zhì)紊亂、心肌缺血等）沒有得到妥善治療，則不能服用沙庫巴曲纈沙坦鈉；服用沙庫巴曲纈沙坦鈉的心衰患者，必須確?；颊哐萘渴钦５?；服用藥物期間患者心衰癥狀加重，不能夠立即停藥，應(yīng)減少藥物劑量，此時一定要查明癥狀加重原因（如：感染、活動量大、電解質(zhì)紊亂、情緒等），并積極加以控制；服用過程中觀察指標(biāo)：呼吸困難癥狀、血壓、心率、肺部啰音、尿量、體重、6分鐘步行試驗。筆者認(rèn)為呼吸困難癥狀、體重、6分鐘步行試驗更有意義；沙庫巴曲纈沙坦鈉初始劑量千萬不要按照說明書劑量使用，說明書劑量偏大，易發(fā)生低血壓。沙庫巴曲纈沙坦鈉應(yīng)用于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰，如果療效滿意，千萬不能夠停用藥物或減少藥物劑量（與ACEI用法是一樣的）；沙庫巴曲纈沙坦鈉應(yīng)用于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰，如果患者本身血壓高，一直服用降壓藥物，則停服降壓藥物，應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦，首次服用劑量25mg/d，如果癥狀改善明顯，2周后加至25mg/bid，服用諾欣妥?2-4周，劑量倍增一次；沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰，如果無高血壓，首次服用劑量從12.5mg/d開始服用，如果癥狀改善明顯，2周后加至25mg/d，如果癥狀改善明顯，2周后加至25mg/bid。起始治療和劑量調(diào)整后均應(yīng)監(jiān)測血壓、腎功能和血鉀；沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于射血分?jǐn)?shù)保留的心衰，首次服用劑量從6.25mg/d開始服用，如果癥狀改善明顯，2周后加至12.5mg/d。起始治療和劑量調(diào)整后均應(yīng)監(jiān)測血壓、腎功能和血鉀；如果癥狀改善明顯，4周后加至12.5mg/bid。筆者傾向?qū)τ谏溲謹(jǐn)?shù)保留的心衰患者加減藥物劑量的間隔時間適當(dāng)延長，4周為宜；沙庫巴曲纈沙坦鈉不應(yīng)與ACEI同時給藥，也不應(yīng)在最后一次ACEI給藥后36小時內(nèi)給藥；無論是慢性心衰加重還是急性新發(fā)心衰，血流動力學(xué)穩(wěn)定就可以啟用ARNI。