李鑫 孫露 王亮

作者單位：100730 北京 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院1血液科，2藥劑科

慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）是一類具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性疾病，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟或淋巴結(jié)聚集為特征［1］。布魯頓酪氨酸激酶（bruton tyrosine kinase inhibitor，BTK）抑制劑是目前許多CLL患者的一線治療選擇，可以顯著改善預(yù)后［2］。國(guó)內(nèi)目前使用的BTK抑制劑主要包括伊布替尼、澤布替尼等，常見(jiàn)不良反應(yīng)有腹瀉、出血、高血壓、房顫等，少數(shù)會(huì)伴有肌肉及關(guān)節(jié)疼痛，但罕有痛風(fēng)發(fā)作報(bào)道。本文現(xiàn)總結(jié)1例CLL/SLL患者先后應(yīng)用伊布替尼、澤布替尼引起雙踝關(guān)節(jié)、足趾關(guān)節(jié)急性痛風(fēng)發(fā)作的病例。

1 臨床資料

患者，男性，59歲，2020年4月因“貧血10余年，乏力1年余”就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院?；颊咴?007年發(fā)現(xiàn)貧血，血紅蛋白波動(dòng)在100 g/L左右，2019年降至90 g/L左右，應(yīng)用激素效果欠佳；另有痛風(fēng)病史數(shù)十年，口服苯溴馬隆、碳酸氫鈉，血尿酸水平為362～720 μmol/L，1～2年1次急性發(fā)作。2020年4月，血常規(guī)示：白細(xì)胞7.21×109/L，淋巴細(xì)胞53.50%，血紅蛋白94 g/L（MCV 99.6 fL，MCH 36.9 pg，MCHC 371 g/L），血小板160×109/L；網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)6.0%；總膽紅素52.4 μmol/L，直接膽紅素11.0 μmoL/L；血尿酸644μmol/L；Coombs C3d陽(yáng)性。腹部超聲示脾大，約14.1 cm×5.2 cm。PET/CT示：全身骨髓彌漫性代謝增高；脾大。骨髓細(xì)胞學(xué)示增生Ⅲ級(jí)，粒/紅=0.29/1；紅系増生活躍，早、中、晚幼紅細(xì)胞比例增高；印象：增生性貧血。骨髓流式檢測(cè)可見(jiàn)異常單克隆B淋巴細(xì)胞占19.6%，表達(dá)C19、CD5、Kappa、CD20、C79b，部分細(xì)胞表達(dá) CD23、CD200，不表達(dá) CD10、CD33、CD34、CD117、CD123、FMC。外周血流式檢測(cè)可見(jiàn)異常單克隆B淋巴細(xì)胞39.43%，表型同骨髓。骨髓FISH均未見(jiàn)t（11：14）的融合信號(hào)。骨髓染色體示：46，XY，de（16）（q22）［8］/46，XY［12］。入院查體：結(jié)膜蒼白，鞏膜黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大，胸骨無(wú)壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及啰音，心率76次/min，律齊。腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝臟未及，脾臟肋下4 cm。四肢及關(guān)節(jié)無(wú)紅腫，雙下肢無(wú)水腫。該患者外周血及骨髓均可見(jiàn)異常表型的單克隆B淋巴瘤細(xì)胞，根據(jù)CLL免疫表型積分系統(tǒng)，積分為 4分（CD5+、CD23+、FMC7-、CD22+），骨髓病理結(jié)果支持CLL/SLL，診斷CLL/SLL。血紅蛋白91 g/L，脾大，Rai分期Ⅱ期，Binet分期C期；膽紅素、網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，合并溶血性貧血，既往激素治療效果欠佳，有治療指征。2020年5月25日開(kāi)始口服伊布替尼420 mg/日，乏力改善，但2020年6月開(kāi)始反復(fù)左踝關(guān)節(jié)腫痛，影響活動(dòng)，口服芬必得可緩解，監(jiān)測(cè)血尿酸401～449μmol/L。2020年8月患者因前縱隔腫物行胸腔鏡下腫物切除術(shù)，術(shù)后溶血加重，遂停用伊布替尼，期間無(wú)痛風(fēng)急性發(fā)作，血尿酸水平為276～633 μmol/L。此后監(jiān)測(cè)血紅蛋白 85～100 g/L。2021年5月開(kāi)始口服澤布替尼（160 mg bid），利妥昔單抗（每次375 mg/m2，3周1次），2021年10月檢查血紅蛋白升至120 g/L，溶血明顯好轉(zhuǎn)，脾臟顯著縮小?；颊咴诜脻刹继婺崞陂g，痛風(fēng)先后6次急性發(fā)作，包括雙踝關(guān)節(jié)、足趾關(guān)節(jié)，最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間為10 d，不能下地活動(dòng)；發(fā)作時(shí)血尿酸水平為488.7～900.0μmol/L，予以秋水仙堿、芬必得治療后癥狀逐漸緩解，調(diào)整為非布司他、別嘌醇口服，痛風(fēng)急性發(fā)作次數(shù)有所減少。

2 討論

伊布替尼和澤布替尼是廣泛應(yīng)用于CLL治療的BTK抑制劑，常見(jiàn)副作用包括出血、感染、血細(xì)胞減少、心律失常等［3-4］。既往文獻(xiàn)報(bào)道的伊布替尼不良事件中，所有級(jí)別關(guān)節(jié)痛發(fā)生率均為13%～36%，其中約3/4為1～2級(jí)不良反應(yīng)［5-7］。RHODES等［7］總結(jié)214例CLL患者應(yīng)用伊布替尼的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛的中位時(shí)間是34.5個(gè)月，多發(fā)生于用藥后7個(gè)月。而KAUR等［8］發(fā)現(xiàn)1例CLL男性患者因病情進(jìn)展應(yīng)用伊布替尼（420 mg qd）4個(gè)月后出現(xiàn)雙側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)腫痛，結(jié)合影像學(xué)等證據(jù)，診斷為痛風(fēng)急性發(fā)作，期間檢測(cè)血尿酸水平正常，經(jīng)非甾體類消炎藥治療后癥狀消失；此后伊布替尼減量至280 mg qd維持，同時(shí)口服別嘌醇片，未再觀察到痛風(fēng)急性發(fā)作。本例CLL/SLL患者在應(yīng)用伊布替尼1個(gè)月后即出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作，考慮可能與血尿酸水平較高有關(guān)。發(fā)作期間患者血尿酸水平波動(dòng)在401～449 μmol/L，雖然較發(fā)作前無(wú)明顯升高，但是仍然高于正常水平。與伊布替尼比較，澤布替尼具有更好的安全性，在CLL患者中觀察到的大出血或心律失常發(fā)生率較低，尚未有關(guān)節(jié)痛的相關(guān)報(bào)道［9-10］。本例CLL/SLL患者既往有痛風(fēng)病史，應(yīng)用苯溴馬隆、碳酸氫鈉能很好地控制痛風(fēng)，約1～2年發(fā)作一次足趾關(guān)節(jié)疼痛，但在應(yīng)用伊布替尼后，1個(gè)月即出現(xiàn)一次痛風(fēng)急性發(fā)作，表現(xiàn)為左踝關(guān)節(jié)腫痛；而調(diào)整為澤布替尼期間痛風(fēng)急性發(fā)作的頻率明顯增加，每月均有發(fā)生，發(fā)作部位包括雙踝關(guān)節(jié)、雙側(cè)第一足趾關(guān)節(jié)，口服秋水仙堿、芬必得可緩解癥狀。因此，考慮較高的血尿酸水平是痛風(fēng)急性發(fā)作的高危因素，建議在CLL/SLL患者應(yīng)用BTK期間采取更積極的措施降低血尿酸水平，從而降低痛風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)伊布替尼單藥治療套細(xì)胞淋巴瘤的試驗(yàn)研究（NCT01236391）發(fā)現(xiàn)，111例患者中高尿酸血癥的發(fā)生率約為17%［11］。本例患者應(yīng)用伊布替尼期間，痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)并未發(fā)現(xiàn)血尿酸水平明顯升高，但在使用澤布替尼期間，痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作時(shí)血尿酸水平波動(dòng)范圍明顯升高，考慮痛風(fēng)急性發(fā)作頻率增加可能與尿酸水平升高有關(guān)。此外，本例患者經(jīng)BTK抑制劑治療后，溶血改善、脾臟縮小，且治療期間并未發(fā)生腫瘤溶解綜合征，提示治療有效。采用比例失衡法［12］探索FDA藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)伊布替尼與痛風(fēng)發(fā)生存在顯著相關(guān)性。由此推測(cè)，BTK抑制劑一方面可能影響嘌呤代謝，導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)生；另一方面還可能存在其他機(jī)制導(dǎo)致痛風(fēng)的急性發(fā)作，比如誘發(fā)尿酸鹽結(jié)晶的沉積等，但是具體原因或機(jī)制仍需要進(jìn)一步觀察和研究。