越東杰，王儷娟，吳飛飛

(1. 長治醫(yī)學(xué)院，山西 長治 046000；2. 長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院，山西 長治 046000)

0 引言

由于現(xiàn)代社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活方式的改變，過量的熱量攝入，運(yùn)動(dòng)量的減少，導(dǎo)致肥胖、GM的患病人群不斷增長。根據(jù)第九版IDF 糖尿病圖譜，2019 年 全 球GM 患 病 率 為9.3%(4.63 億 人)，預(yù)計(jì)到2030 年將增加至10.2%(5.78 億人)[1]，我國GM 患者總數(shù)估計(jì)為1.1298 億人[2]，約占全球GM患者總數(shù)的1/4，GM 的高發(fā)病率及其并發(fā)癥增加了患者的致殘率與死亡率，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，另外，我國用于GM 的直接衛(wèi)生支出估計(jì)為1090 億美元[3]，如此高昂的衛(wèi)生支出給我國經(jīng)濟(jì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD) 是糖尿病并發(fā)微血管病變引起的CKD，目前已經(jīng)成為CKD 和ESRD 的主要病因[4]，近五分之一的GM 患者可能合并腎病并發(fā)癥[5]，隨著GM 發(fā)病率的增加，DKD 的患病率也逐漸增加。DKD 的自然病史包括腎小球高濾過、進(jìn)行性蛋白尿、腎小球?yàn)V過率下降以及最終的ESRD，其主要危險(xiǎn)因素為高血糖、高血壓，臨床上多給予強(qiáng)化血糖控制，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體抑制劑(ARB)類藥物阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-Angiotensin System，RAS)延緩DKD 的進(jìn)展，傳統(tǒng)的西醫(yī)療法治療有限[6]且被證實(shí)并不能阻礙DKD 進(jìn)展為ESRD[7]，近年來發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可以從多靶點(diǎn)、多途徑治療DKD，在臨床和實(shí)驗(yàn)研究中得到廣泛應(yīng)用，本文從單味中藥方面，對(duì)近年來中醫(yī)藥治療DKD 的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 DKD 的病因病機(jī)及發(fā)病機(jī)制

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DKD 與“消渴”“尿濁”“水腫”“關(guān)格”等相關(guān)，DKD 的病因與先天稟賦不足而腎元虧虛、飲食不節(jié)而脾虛運(yùn)化失司、情志失調(diào)而肝失疏泄、外感六淫邪毒侵害而“三消”見癥、縱欲過度房事不節(jié)而腎精虧損等相關(guān)，DKD 其病位在腎脾，病性為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，脾腎虧虛是病機(jī)之本，瘀血阻絡(luò)為病機(jī)之標(biāo)，疾病早期多以氣陰兩虛為主，到疾病中期則陰損及陽，最后出現(xiàn)氣血陰陽俱虛，腎絡(luò)瘀阻則貫穿于DKD 的始終[8-11]。DKD 的發(fā)病機(jī)制與血流動(dòng)力學(xué)的異常、糖代謝紊亂、和RAS 的過度激活、Ang-Ⅱ等激素的合成、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)有關(guān)[12]，中醫(yī)藥通過改善血流動(dòng)力學(xué)、調(diào)節(jié)糖脂代謝、調(diào)整炎性因子、減少氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、減輕足細(xì)胞損傷來減緩DKD 的進(jìn)展[13]。

2 單味中藥

2.1 黃芪(Astragalus membranaceus)

黃芪，有健脾補(bǔ)氣、利尿消腫的功效，是重要的補(bǔ)益藥，通過補(bǔ)益的方法，使機(jī)體恢復(fù)陰陽平衡，是最早用于DKD 治療的中藥。黃芪具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、降低血壓、改善氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)足細(xì)胞、減少尿蛋白等作用[14]。黃芪可以通過免疫和炎癥反應(yīng)以及代謝、足細(xì)胞和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等多種途徑來治療DKD。黃芪的主要生物活性成分是黃芪甲苷Ⅳ，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[15]黃芪甲苷Ⅳ可以顯著降低DKD 大鼠的血糖、飲食量、24 小時(shí)尿量、腎臟指數(shù)、24 小時(shí)尿蛋白、尿素氮(BUN)、肌酐清除率，來改善糖尿病腎病小鼠的臨床癥狀，降低高血糖引起的血清和腎臟中晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycosylation end products,AGEs) 水平，抑制AGEs 通過其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體引發(fā)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)NLR 信號(hào)通路，抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB) 和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路，降低促炎細(xì)胞因子尤其是白介素-1β(IL-1β) 和IL-18 的水平，從而減少氧化應(yīng)激及炎癥對(duì)腎臟細(xì)胞的損傷，并降低了大鼠腎臟細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)和沉積，從而抑制了DKD 大鼠腎臟的病理改變、纖維化，延緩了DKD 大鼠腎纖維化的進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)[16]黃芪聯(lián)合三七可以顯著減少糖尿病大鼠的蛋白尿，通過提高腎素和黏附因子α- dysstroglycan 的表達(dá)，增加抗凋亡基因(Bcl-xl)的表達(dá)，抑制促凋亡基因(Bax)的表達(dá)，減少足細(xì)胞凋亡，一定程度上改善了糖尿病大鼠足細(xì)胞脫離，并通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的表達(dá)，來減少活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生，抑制氧化應(yīng)激來保護(hù)足細(xì)胞。黃云芳[17]等發(fā)現(xiàn)黃芪降低了DKD 大鼠腎臟Ang Ⅱ，通過抑制RAS、減少TGF-β 導(dǎo)致的組織纖維化、氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)等來減輕腎組織病理損害，產(chǎn)生腎臟保護(hù)作用。另外黃芪可通過改善DKD 大鼠腎小管上皮細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，有效減少蛋白尿，改善DKD 動(dòng)物模型的腎功能和纖維化，產(chǎn)生腎臟保護(hù)作用[18-19]。在臨床研究中，齊歡[20]發(fā)現(xiàn)黃芪可減少DKD 患者尿蛋白，另外一項(xiàng)病例分析[21]顯示一例DKD 患者在西藥治療的基礎(chǔ)上加用黃芪提取物，其蛋白尿顯著減少，腎小球?yàn)V過率增加，腎功能由CKD3 期改善至CKD2 期。

2.2 丹參(Radix Salviae Miltiorrhizae)

丹參，有活血祛瘀的功效，中醫(yī)認(rèn)為瘀血是貫穿DKD 發(fā)病始終的重要病機(jī)，丹參活血化瘀效佳，是DKD 活血化瘀治療中的首選藥。丹參具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善腎臟循環(huán)、改善氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、抑制炎癥反應(yīng)等作用[22]。丹參中主要有效單體成分是丹參素，研究發(fā)現(xiàn)[23]經(jīng)過丹參素處理的DKD 大鼠，其血糖、24 小時(shí)尿量、BUN、肌酐(SCr)、總膽固醇(T-CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、全血粘度降低，高密度脂蛋白(HDL-C)升高，有抗氧化活性的總超氧化物歧化酶(T-SOD)活性升高，促進(jìn)活性氧產(chǎn)生的丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)含量降低，組織病理學(xué)變化明顯緩解，表明丹參素可能通過改善血脂代謝，降低氧化應(yīng)激，來保護(hù)腎臟結(jié)構(gòu)和功能、延緩DKD 發(fā)病和發(fā)展，如果聯(lián)合丹皮酚上述作用會(huì)更明顯。丹參注射液處理后的大鼠，其24 小時(shí)尿蛋白，BUN，SCr 水平下降，腎內(nèi)AGEs 和過氧化物酶(LPO)降低，抗氧化酶活性指標(biāo)谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和SOD 水平升高，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)的表達(dá)水平降低，腎小球肥厚程度減輕，腎小管的結(jié)構(gòu)和形態(tài)恢復(fù)，結(jié)果表明，丹參注射液對(duì)腎小管功能和結(jié)構(gòu)的保護(hù)作用可能與調(diào)節(jié)腎小管中AGEs、LPO、GSH-Px、TGF-β1 的表達(dá)有關(guān)[24]。另外，丹參聯(lián)合黃芪可降低DKD 大鼠的蛋白尿，其改善腎臟損傷可能與下調(diào)PINK1/ parkin 介導(dǎo)的線粒體過度自噬有關(guān)[25]。在臨床中，譚淑英等[26]將74 例DKD 患者隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，并對(duì)兩組進(jìn)行常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，研究組加用復(fù)方丹參滴丸，研究結(jié)果顯示，治療后研究組的空腹血糖(FPG)、餐后2小時(shí)血糖(2 hPG)、尿微量白蛋白 (UAER) 、Scr、尿β2-微球蛋白 (β2-Mg) 水平低于對(duì)照組，表明丹參能夠改善血糖水平，有效改善腎功能。

2.3 山藥(Yhaudiovideoe Always Be Moreen)

山藥，有補(bǔ)脾生津，補(bǔ)腎澀精的作用，可用于脾虛食少、腎虛遺精、尿頻、虛熱消渴，山藥與黃芪同為補(bǔ)益藥，具有益腎氣及健脾胃的作用。山藥的主要活性成分是山藥多糖，具有降低血糖和血脂、改善消化功能、抗氧化等藥理活性[27]。潭春瓊發(fā)現(xiàn)山藥多糖可改善DKD 大鼠糖脂代謝紊亂，改善腎功能[28]。高子涵等[29]使用山藥多糖干預(yù)治療DKD大鼠模型3 周后，DKD 大鼠血清的血糖、SCr、BUN水平顯著降低，醛糖還原酶(aldose reductase，AR)、磷酸化P38 絲裂原活化蛋白激酶(p-P38MAPK)、磷酸化cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(p-CREB)等蛋白表達(dá)下降，這可能與山藥多糖能通過抑制抑制高糖激活的AR/P38MAPK/CREB 信號(hào)通路有關(guān)。經(jīng)過山藥多糖處理的肥胖DKD 大鼠，其尿蛋白水平下降，腎功能得到了改善，腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)得到了調(diào)整，表現(xiàn)為厚壁菌門、毛螺菌屬、韋榮球菌屬、芽孢桿菌屬、類芽孢桿菌屬、酸梭菌屬相對(duì)豐度均升高，擬桿菌門、變形菌門、擬桿菌屬、埃希菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬相對(duì)豐度均下降[30]。一項(xiàng)mate 分析[31]發(fā)現(xiàn)，以“黃芪+山藥”的中藥方藥可以輔助西醫(yī)治療減少DKD 患者尿蛋白和血清尿素氮的含量，從而延緩DKD 的發(fā)生發(fā)展。

2.4 茯苓(Poria cocos)

茯苓，有利水滲濕，健脾的功效，可用于水腫尿少，脾虛食少，便溏泄瀉。茯苓多糖是茯苓的主要活性成分，具有利尿、保肝腎、抗炎、延緩衰老等藥理作用[32]。糖尿病腎病患者多有氣血陰陽虛損，或偏陽虛，或偏陰損，可用茯苓扶正，利濕。茯苓酸可以減輕GM 小鼠對(duì)胰島素的抵抗，降低其餐后血糖，降低與小鼠細(xì)胞外基質(zhì)形成相關(guān)蛋白的表達(dá)，減少腎組織的損傷，激活轉(zhuǎn)錄因子Foxo1 從而抑制高血糖引起的上皮細(xì)胞間質(zhì)纖維化，減少糖尿病小鼠蛋白尿，減輕腎臟損害[33]。一項(xiàng)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[34]發(fā)現(xiàn)，茯苓酸ZA 具有保腎功能，其保腎功能是通過抑制激活的RAS 和TGF-β/Smad 信號(hào)級(jí)聯(lián)，上調(diào)足細(xì)胞標(biāo)志物蛋白表達(dá)，減輕足細(xì)胞損傷，可作為一種新型的RAS 抑制劑用于DKD 的治療。

2.5 山茱萸(Cornus officinalis)

山茱萸，有補(bǔ)益肝腎，收澀固脫的功效，用于腰膝酸痛，陽痿遺精，遺尿尿頻，大汗虛脫，內(nèi)熱消渴。山茱萸具有抗糖尿病、減輕氧化應(yīng)激和炎癥的作用，可用來治療DKD[35]。有研究[36]表明，山茱萸中多組分可通過抑制膠原蛋白Col Ⅳ纖維連接蛋白FN、IL-6 的表達(dá)，協(xié)同降低系膜細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的積累，延緩DKD 患者腎臟的纖維化。馬錢苷是山茱萸的有效成分之一，可減輕糖尿病癥狀，促進(jìn)胰島素分泌，通過防止細(xì)胞外基質(zhì)增生和糖原沉積來保護(hù)腎功能，這可能與通過抑制AGEs/RAGE/p38 MAPK/p65 NF-κB通路和AGEs/RAGE/Nox4/p65 NF-κB 通路，抑制DKD 誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡有關(guān)，地黃也具有上述作用，兩者聯(lián)合用藥對(duì)DKD 的腎臟保護(hù)作用較單獨(dú)應(yīng)用更佳[37]。

2.6 地黃(radix rehmanniae)

地黃，有滋陰補(bǔ)腎的功效，用于熱病傷陰，舌絳煩渴，溫毒發(fā)斑。地黃具有調(diào)節(jié)血糖、血脂，改善DKD 大鼠臨床癥狀，減輕其腎間質(zhì)纖維化的作用[38]。地黃和山茱萸有多種活性成分，通過如前列腺素G/H 合成酶2 (PTGS2)、二肽基肽酶4 (DPP4)、核受體共激活劑2 (NCOA2)、NF-κB 和TNF-α 等多種途徑，對(duì)核心靶點(diǎn)AGE-RAGE 和IL-17 信號(hào)通路進(jìn)行協(xié)同調(diào)控，起到改善糖脂代謝、抑制氧化應(yīng)激、炎癥和腎纖維化，從而改善DKD 小鼠的癥狀、降低血清和腎臟IL-10、IL-17 和IL-12 水平來減輕炎癥反應(yīng)、改善腎功能及腎臟病理改變[39]。梓醇是地黃中主要活性成分，處理高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷模型后，可顯著增加足細(xì)胞的活力，增加抗凋亡基因(Bcl-2)的表達(dá)，抑制促凋亡基因(Bax)的表達(dá)，減少足細(xì)胞凋亡，抑制NOX4 緩解ROS 的生成，降低炎癥因子TNF-α、IL-1β 和IL-6 水平，表明梓醇對(duì)高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞有抑制凋亡、抗氧化、抗炎作用，這可能與抑制NOX4 減少ROS 生成、抑制TLR4/MyD88 和p38 MAPK 信號(hào)通路抑制NF-κB激活和轉(zhuǎn)位入核有關(guān)[40]。

2.7 大黃(Rhubarb)

大黃，有瀉熱毒，破積滯，行瘀血的功效，用于實(shí)熱便秘、積滯腹痛、瀉痢不爽、濕熱黃疸。中醫(yī)認(rèn)為腎絡(luò)瘀阻是DKD 的重要病機(jī)，大黃清熱涼血，逐瘀通經(jīng)，可治DKD 瘀血留滯之癥[41]，腸-腎軸認(rèn)為DKD 患者腸道微生態(tài)與腎臟生理、病理存在密切關(guān)系，DKD 患者存在GM 失調(diào)，GM 失調(diào)促進(jìn)了DKD 的發(fā)生與發(fā)展，DKD 患者腎功能異常導(dǎo)致大量代謝廢物如尿素、草酸鹽無法完全經(jīng)腎排除而積聚在結(jié)腸，導(dǎo)致腸道微生態(tài)異常，進(jìn)而加劇了GM 失調(diào)及其有害代謝產(chǎn)物增加，加劇了腎功能的惡化，兩者互為因果，相輔相成，大黃可調(diào)節(jié)腸道菌群，增強(qiáng)腸道屏障功能，減少菌群易位及腸源性內(nèi)毒素血癥，亦可瀉下通便，減少腸道內(nèi)有害物質(zhì)在腸道的停留時(shí)間，可從腸道通濕濁之毒，減輕腎臟損傷[42]。

2.8 白術(shù)(Atractylodes macrocephala Koidz)

白術(shù)，可健脾益氣，利濕通便，抗糖尿病[43]，其抗糖尿病作用可能與促胰島素分泌，與減少胰島素抵抗有關(guān)[44]。DKD 患者病程較長可能伴有胃腸道功能紊亂，表現(xiàn)為腹脹、腹痛、便秘、腹瀉等，可用白術(shù)健脾胃，燥濕利水[45]。

2.9 澤瀉(Rhizoma alismatis)

澤瀉，可滋陰補(bǔ)腎、利水泄熱，具有利尿、降血糖、血脂、血壓的作用[46]。

2.10 黃連(Rhizoma Coptidis)

黃連，具有清熱燥濕，瀉火解毒的功效。黃連具有調(diào)節(jié)糖脂紊亂，降壓，減少蛋白尿的作用，可應(yīng)用于DKD[47]。周東月等[48]使用黃連多糖干預(yù)DKD 大鼠模型8 周，DKD 大鼠血糖、BUN、SCr、24小鼠尿蛋白降低，腎臟組織SOD、CAT 及GSH-Px活性升高，血清IL-6、hs-CRP 和TNF-α 等炎性因子含量降低，腎臟病理結(jié)構(gòu)改善，黃連多糖對(duì)DKD大鼠的腎臟保護(hù)功能可能與抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)有關(guān)。有研究[49]認(rèn)為黃連素改善DKD 小鼠氧化應(yīng)激的作用可能與調(diào)控Keap1 - Nrf2 /ARE 信號(hào)通路有關(guān)。黃連的主要有效成分黃連總生物堿，可有效改善DKD 小鼠糖脂代謝紊亂，保護(hù)腎功能，減緩腎臟纖維化，其對(duì)腎臟的保護(hù)功能可能與下調(diào)腎臟AGEs-RAGE-TGFβ/Smad2 和PI3K-Akt 通路有關(guān)[50]。在臨床中，王媛[51]發(fā)現(xiàn)黃連可改善早期DKD 患者臨床癥狀，降低血糖，減少尿蛋白，其機(jī)制可能與增加GSH-Px 活性，減少ROS 和MDA 含量，抑制氧化應(yīng)激，減輕腎臟損傷有關(guān)。

2.11 姜黃(Curcuma)

姜黃，有破血行氣的功效。姜黃的主要活性成分是姜黃素，具有改善糖脂代謝、抑制氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)、抗纖維化等藥理作用來改善DKD腎功能[52]。姜黃素具有改善胰島β 細(xì)胞和胰島素抵抗從而降低血糖，通過抑制腎組織NF-κB 和TGF-β 的作用起到抗炎和抑制纖維化的作用，并抑制足細(xì)胞的mirna-124 的表達(dá)，來起到腎臟保護(hù)作用，通過降低SOD 活性和8-羥基-20 -脫氧鳥苷、TGF-β1、纖連蛋白活性，從而改善DKD 腎損傷和纖維化[53]。有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過抑制SphK1-S1P 通路，減弱DKD 腎纖維化，顯著改善DKD 腎損傷模型的腎功能和腎實(shí)質(zhì)改變，可成為預(yù)防CKD 纖維化的新靶點(diǎn)[54]。Vanaie A 等[55]將46 例DKD 患者隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，對(duì)兩組患者進(jìn)行常規(guī)西醫(yī)治療，在此基礎(chǔ)上，研究組加用姜黃素膠囊，研究發(fā)現(xiàn)研究組尿蛋白排泄顯著降低，而兩組血清Cr 和GFR 水平無顯著變化，表明姜黃素能夠安全的輔助治療并改善DKD 患者肉眼蛋白尿。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，姜黃可降低DKD 患者蛋白尿，通過降低患者的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激來產(chǎn)生積極的影響[56]。

3 總結(jié)

糖尿病腎病發(fā)病及發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，本文綜述了黃芪、丹參、山藥、茯苓、山茱萸、地黃、大黃、白術(shù)、澤瀉、黃連、姜黃常見中藥單體從不同機(jī)制對(duì)DKD的保護(hù)作用，中藥在治療DKD 過程中可以從多靶點(diǎn)，多機(jī)制改善臨床癥狀及減輕腎功能損害，且毒副作用低，值得推廣，但中藥成分研究以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，缺少多中心大樣本的臨床研究，仍需要進(jìn)一步開展大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲的臨床研究，以進(jìn)一步證實(shí)其療效。