黃成

(柳州市人民醫(yī)院，廣西 柳州 545006)

0 引言

肺癌仍是世界上發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其主要病理類型為非小細胞肺癌(NSCLC)，約占85%[1]。小細胞肺癌(SCLC) 占所有肺癌的10%-15%，煙草是公認的誘發(fā)因素。在三分之一的病例中，SCLC 局限于一側(cè)胸腔；余下大約70%的病例被診斷為廣泛期，此時疾病已經(jīng)擴散到其他部位。在過去40 年SCLC 的治療策略一直以鉑類化合物和依托泊苷的聯(lián)合方案作為一線標(biāo)準(zhǔn)治療。盡管一線治療的高反應(yīng)率，但復(fù)發(fā)通常是不可避免的，隨后疾病進展迅速并最終致命。血管生成是許多腫瘤逃避生理控制和免疫監(jiān)視的重要途徑，血管生成的失調(diào)賦予腫瘤無限生長的能力。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是具有促血管生成功能的最重要的蛋白。VEGF 家族包括VEGF-A，它通過與受體VEGFR-1(Flt-1) 和VEGFR-2(KDR/Flk1)結(jié)合來刺激血管生成和血管通透性。VEGF-C 和VEGF-D 與另一種受體VEGFR-3(Flt-4)結(jié)合，調(diào)節(jié)淋巴管生成。抑制VEGF 或VEGFR 已被證明是治療多種腫瘤的有效策略，包括結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、腎癌、肝癌和非小細胞肺癌。已經(jīng)證實SCLC 的增殖嚴(yán)重依賴于微血管的形成。此外，VEGF 在SCLC 中過表達，與預(yù)后不良有關(guān)。因此，抑制血管生成可能是治療SCLC 的一個有前途的策略。本文綜述了抗VEGF 單克隆抗體和VEGFR 小分子酪氨酸激酶抑制劑靶向抗血管生成治療在小細胞肺癌治療中的研究進展。

1 抗VEGF 抗體

1.1 貝伐珠單抗(Bevacizumab)

貝伐珠單抗是一種針對VEGF 的人源化單克隆抗體，可與所有循環(huán)的可溶性VEGF-A 亞型結(jié)合，防止VEGF-A 與VEGFR 的相互作用，從而抑制促進新生血管形成的VEGF 信號通路的激活。貝伐珠單抗阻斷血管生長，誘導(dǎo)新生血管消退，使血管系統(tǒng)正?；?，促進細胞毒性化療藥物的傳遞，但它也直接影響腫瘤細胞[2]。它是第一個被FDA批準(zhǔn)的抗血管生成藥物，最初用于與化療聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，隨后被批準(zhǔn)用于其他腫瘤包括腎癌、卵巢癌、肺癌和多形性膠質(zhì)細胞瘤等。貝伐單抗在局限期和廣泛期SCLC 的療效也進行了相關(guān)研究。

2011 年，Spigel 等[3]發(fā) 表 了 首 個 安 慰 劑 對照、雙盲、隨機多中心Ⅱ期臨床試驗SALUTE 試驗的結(jié)果，該試驗評估了貝伐單抗加雙重化療治療ECOGPS 評分0- 分的廣泛期SCLC 的療效和安全性?；颊弑浑S機分配到貝伐珠單抗聯(lián)合化療或安慰劑聯(lián)合化療( 依托泊苷+ 順鉑/ 卡鉑)，4 個周期后，患者接受貝伐單抗或安慰劑的維持治療：52 名患者進入貝伐單抗組，50 名患者進入安慰劑組。安慰劑組的中位無生存期為4.4 個 月(95%CI,4.2-4.9)，貝 伐 單 抗 組 為5.5 個月(95%CI,4.5-6.7)，無進展生存期(PFS)受益。然而貝伐單抗聯(lián)合化療并沒有導(dǎo)致OS 改善，安慰劑組和貝伐單抗組分別為9.4 個月和10.9 個月。3至5 級不良事件(AEs) 在貝伐單抗組(75%) 發(fā)生頻率高于安慰劑組(60%)。一項法國的隨機臨床Ⅱ至Ⅲ期研究(IFCT-0802 試驗)，探索了貝伐珠單抗在接受2 個誘導(dǎo)周期化療的SCLC 患者中的作用[4]。有效的患者隨機接受4 個周期單獨化療或聯(lián)合貝伐珠單抗，然后使用單藥貝伐珠單抗維持治療直到進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。各中心選擇化療方案，包括順鉑+依托泊苷或順鉑+環(huán)磷酰胺+表柔比星+依托泊苷四藥方案。從2009年9 月到2011 年10 月，147 例患者接受了兩個周期的化療，其中103 例有效，74 例隨機接受單獨化療或化療加貝伐單抗。兩組無進展生存期(PFS)和無進展生存期(OS) 無差異。單藥化療組的中位PFS 為5.5 個月(95%CI,4.9%-6.0%)，而化療加貝伐單抗組為5.3 個月(95%CI,4.8%-5.8%)。隨機分組后計算的中位OS，單獨化療組和化療加貝伐單抗組分別為13.3 個月(95%CI,9.8%-16.6%)對 比11.1 個 月(95%CI,8.7%-14.0%)。 因 此，在誘導(dǎo)化療后，與單純化療相比，貝伐單抗聯(lián)合治療并不能改善患者的預(yù)后。GOIRC-AIFA 進行了一項隨機對照Ⅲ期試驗，以確定評估貝伐珠單抗聯(lián)合一線順鉑+依托泊苷治療廣泛期SCLC 的療效[5]。來自29 個意大利中心的204 名患者被隨機分配到聯(lián)合治療組(103 人)和單獨化療組(101人)。聯(lián)合治療組在6 周期化療后使用貝伐珠單抗維持治療至疾病進展或最多18 個周期。試驗允許預(yù)防性顱腔照射(PCI)。結(jié)果顯示貝伐單抗聯(lián)合化療導(dǎo)致PFS 的改善較小，但有統(tǒng)計學(xué)意義( 標(biāo)準(zhǔn)組和實驗組分別為5.7 個月和6.7 個月HR,0.72;95%CI,0.54-0.97；P=0.030)；然 而，OS 沒有觀察到差異:中位OS 標(biāo)準(zhǔn)組和實驗組分別為8.9個月與9.8 個月。此外，貝伐單抗維持治療對OS有顯著影響(HR,0.60;95%CI,0.40-0.91;P=0.011)，研究者認為貝伐單抗序貫治療可能是在SCLC 中提供抗血管生成藥物的更好、更安全的策略。

貝伐珠單抗聯(lián)合化療在小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者中也體現(xiàn)出了優(yōu)勢：Tian 等[6]研究將晚期肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移(無論有無癥狀)患者分為貝伐珠單抗+培美曲塞聯(lián)合卡鉑或順鉑一線治療組和培美曲塞聯(lián)合卡鉑或順鉑一線治療；結(jié)果顯示，兩組間中位OS、ORR 和疾病控制率(DCR)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；與對照組相比，貝伐珠單抗+化療組的中位PFS、顱內(nèi)PFS 明顯延長(9.2 個月vs.8.2 個月,P=0.029;24.3 個月vs.10.9 個月,P=0.008)，兩組間3 級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，加用貝伐珠單抗未出現(xiàn)血栓和出血,也無治療相關(guān)死亡患者。Gubens 等[7]的薈萃分析顯示貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞二線治療晚期肺癌伴腦轉(zhuǎn)移，中位PFS 和OS 分別為7.2 個月和14.8 個月，未發(fā)生腦出血事件。

2 VEGFR 小分子酪氨酸激酶抑制劑

2.1 凡德他尼(Vandetanib，ZD6474)

凡德他尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，作用于VEGFR-2、EGFR、VEGFR-3 和RET。一項雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期試驗[8]研究了凡德他尼聯(lián)合鉑和依托泊苷用于初治的廣泛期小細胞肺癌患者。74 例患者隨機接受鉑順鉑或卡鉑+依托泊苷聯(lián)合凡德他尼(每日100mg)或安慰劑，最多四個周期(不允許維持治療)。該試驗結(jié)果為陰性，凡德他尼組的中位進展時間(TTP)為5.62 個月，安慰劑組為5.68 個月(P=0.9518)。中位總生存期為13.24 個月，安慰劑組為9.23 個月(P=0.45)。此外，凡德他尼增加了非血液毒性。

2.2 尼達尼布(Nintedanib)

尼達尼布是一種強效口服血管激酶抑制劑，靶向作用于VEGFR1-3,PDGFRa-b 和FGFR1-3。鑒于其抑制血管生成的潛在活性和良好的毒性，在一項Ⅱ期研究中對復(fù)發(fā)或難治性SCLC 患者進行了評估[9]。在接受至少一次鉑類為基礎(chǔ)的化療之后進展的廣泛期SCLC 患者被納入該單組Ⅱ期試驗，并接受尼達尼布200mg 口服，每日兩次。共納入24 例患者，其中22 例進行了療效評估。ORR 為5%(95%CI,0.1-22.8)。中位PFS 為1.0 個月(95%CI,0.9-1.1)，OS 為9.8個月(95%CI,8.4-11.2)。尼達尼布的AE 可控，但在復(fù)發(fā)或難治性SCLC 中療效有限。

2.3 安羅替尼(Anlotinib)

安羅替尼是一種新型口服酪氨酸激酶抑制劑，靶向作用予血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、血小板源性生長因子受體(PDGFR)和c-kit。體外研究證實安羅替尼對小細胞肺癌細胞系有較好的抑制作用[10]。2018年CFDA 基于ALTER0303 研究批準(zhǔn)其為晚期NSCLC 的三線治療方案[11]。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期研究對120 例中國晚期SCLC 患者進行了三線或三線以上治療(ALTER1202 研究)[12]?；颊咭?:1 的比例隨機分為安洛替尼(12mg/日，口服2 周，休息1 周)或安慰劑組。該研究達到了主要終點(PFS)：安羅替尼組和安慰劑組的中位PFS分 別 為4.3 個 月 和0.7 個 月(HR,0.19;P＜0.0001)。此外，安羅替尼延長了OS(7.3 個月vs4.9 個月)，改善了DCR(71.6%vs13.2%)。3 至4 級不良事件在安羅替尼組略多于安慰劑組，其中咯血是最嚴(yán)重的并發(fā)癥。2019 年更新的數(shù)據(jù)中，OS 的成熟度達78.2%[13]，與安慰劑相比，安羅替尼能夠為三線及以上SCLC 患者帶來OS 獲益，降低47%的死亡風(fēng)險，而且6 個月和12 個月的OS 率具有同樣的優(yōu)勢。因此，安羅替尼于2019 年被CFDA 批準(zhǔn)為ES-SCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)三線治療。最近，一項在中國患者中進行的回顧性分析證實了安羅替尼用于既往至少兩種系統(tǒng)性治療失敗的廣泛期SCLC 患者的活性和安全性[14]?？偣?9 例老年患者可進行評估：ORR 為8.9%，DCR 為69.6%。中位PFS為3.0 個 月(95%CI,2.02-3.98)，中 位OS 為7.1 個月(95%CI,5.07-9.13)。較常見的不良事件有：高血壓(40.5%)、手足綜合征(31.6%)、腹瀉(27.8%)、厭食(20.3%)、疲勞(17.7%)和體重減輕(17.7%)。有趣的是，高血壓患者(分別為4.35 個月和2.95 個月;P=0.01)和手足綜合征患者(分別為4.20 個月和2.95 個月;P=0.03)的無進展生存期延長。

2.4 阿帕替尼(Apatinib)

阿帕替尼是一種新的VEGFR-2、c-kit 和c-src口服抑制劑，在中國肝細胞癌、胃癌和廣泛期SCLC患者中顯示出活性。一項Ⅱ期多中心研究評估了阿帕替尼在40 例經(jīng)受2-3 線治療后進展的廣泛期SCLC 患者中的活性[15]。17.5%的患者觀察到客觀反應(yīng)：中位PFS 和OS 分別為3.0 個月和5.8 個月。安全性是可接受的，沒有5 級AE 報告。另一項較小的、單中心的Ⅱ期研究也報道了類似的發(fā)現(xiàn)[16]，該研究對22 例重度預(yù)處理的廣泛期SCLC 患者進行了500mg 阿帕替尼治療。13.6%患者客觀緩解，95.5%患者疾病控制率；中位PFS 和OS 分別為5.4個月和10.0 個月。未見4 級和5 級AEs。高血壓和蛋白尿是最常見的AE。此外，多因素分析顯示繼發(fā)性高血壓是OS 的獨立預(yù)測因素(P=0.047)。隨后一項多中心、開放標(biāo)簽的Ⅱ期試驗(PASSION試驗)研究了阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療一線鉑類化療后進展中的廣泛期SCLC 患者的活性和安全性[17]。共有59 例患者入組，其中47 例患者參加QD 隊列( 卡瑞麗珠單抗200mg 每2 周一次加阿帕替尼375mg 每日1 次)。34%的患者觀察到客觀反應(yīng);中位PFS 和OS 分別為3.6 個月和8.4 個月。毒副反應(yīng)是可接受的：最常見的嚴(yán)重AE是高血壓、血小板計數(shù)減少和手足綜合征。

3 其他抗血管生成藥物

3.1 重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度,Endostar)

恩度是一種在大腸桿菌中純化的新型重組人(rh)內(nèi)皮抑素。在一項隨機Ⅱ期試驗中[18]，140例廣泛期SCLC 患者隨機接受單純化療(順鉑和依托泊苷)或rh-內(nèi)皮抑素加化療4 至6 個周期，然后使用單藥rh-內(nèi)皮抑素直到進展或不可接受的毒性。然而，該試驗未能證明rh-內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療的優(yōu)越性。兩組在非血液學(xué)或嚴(yán)重血液學(xué)毒性的發(fā)生率上沒有差異。

4 討論

一項對包括1322 例患者在內(nèi)的7 項隨機對照試驗的meta 分析得出結(jié)論，血管生成抑制劑治療與PFS、OS 和ORR 的改善無關(guān)，而是與SCLC 中便秘和栓塞發(fā)生率的增加相關(guān)[19]。亞組分析證實貝伐珠單抗僅改善PFS (HR, 0.7

3; 95% CI, 0.42-0.97; P=0.04)?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)不支持目前在SCLC 中使用血管生成抑制劑，除非安洛替尼作為中國廣泛期SCLC 患者的三線治療，改善OS 和PFS，并在中國批準(zhǔn)該適應(yīng)證。近年來，SCLC 的治療場景迅速改變，由于免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療在小細胞肺癌治療中取得陽性結(jié)果，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)盧比克替定(Lurbinectedin) 用于鉑為基礎(chǔ)的化療病人[20]。在這種新的SCLC 治療方案中，血管生成抑制劑是否還有一席之地？基礎(chǔ)研究強調(diào)了血管生成分子和免疫細胞之間一致而復(fù)雜的相關(guān)性。例如，VEGF 和HGF 直接抑制樹突狀細胞成熟和造血細胞分化為CD8+和CD4+T 細胞。此外，該分子還能增強腫瘤微環(huán)境中的PD-L1/PD-1 表達和免疫抑制細胞浸潤，特別是以Treg 細胞和髓系來源抑制細胞(MDSCs)為代表。VEGF 還在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞上一些粘附分子的表達中發(fā)揮關(guān)鍵作用，從而限制某些免疫細胞進入瘤床[21]。綜上所述，這些數(shù)據(jù)支持了血管生成分子對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生直接抑制作用的假說。另一方面，有證據(jù)表明，免疫相關(guān)的促炎細胞因子，如IL-1、IL-6 和IL-17，以及腫瘤來源的趨化因子可能決定了上述結(jié)果中VEGF 的增加?？傊?，這些數(shù)據(jù)強調(diào)了血管生成分子和免疫系統(tǒng)之間的雙向作用，最終轉(zhuǎn)化為腫瘤逃避免疫監(jiān)視[22]。由于抗血管生成藥物和免疫檢查點抑制劑導(dǎo)致較低的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，并考慮到上述關(guān)聯(lián)，采用這兩種策略進行聯(lián)合治療，能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤活性。在黑色素瘤患者中，將貝伐單抗加入伊普利單抗可測定腫瘤組織和外周血樣本中CD8+T 細胞和CD163+樹突狀巨噬細胞的增加率。有趣的是，接受伊匹單抗加貝伐單抗聯(lián)合治療的患者也獲得了明顯的臨床獲益[23]。在用抗VEGFR2( 阿帕替尼)和抗PD-L1 治療的小鼠肺腺癌模型中也獲得了類似的結(jié)果。與阿帕替尼單藥治療相比，聯(lián)合策略治療的腫瘤生長率較低，主要是通過CD8+T 細胞浸潤增加，Treg 和MDSC 浸潤減少，以及PD-1/PD-L1 表達降低[24]。抗血管生成藥物通過誘導(dǎo)血管正?；瘉碓黾用庖呒毎?，并使更多的效應(yīng)細胞，如CD8+T 細胞或自然殺傷細胞，在腫瘤細胞識別時被激活，而免疫療法可以激活效應(yīng)免疫細胞，這些效應(yīng)免疫細胞也可以分泌促血管生成因子，促進血管重建。這種強有力的生物學(xué)原理最終轉(zhuǎn)化為主要的臨床獲益，這種協(xié)同療法已在肺癌等瘤種獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)[25]。正在進行的檢查點抑制劑聯(lián)合化療和血管生成抑制劑的試驗應(yīng)該確定這些藥物在廣泛期SCLC 一線治療中的作用。識別對血管生成反應(yīng)的預(yù)測生物標(biāo)志物和免疫檢查點抑制劑是未來研究優(yōu)化這些藥物在SCLC 中的使用的一個重要目標(biāo)。

5 結(jié)論

迄今為止，血管生成抑制劑對SCLC 的療效有限：貝伐珠單抗與一線化療聯(lián)合可改善PFS，但不能改善OS，而安洛替尼作為三線治療可延長中國廣泛期-SCLC 患者的OS 和PFS。