朱 杰綜述，周光新，許 斌審校

0 引 言

侵襲性纖維瘤病(aggressive fibromatosis，AF)又稱硬纖維瘤病，是一種纖維母細(xì)胞克隆性增生性病變，病情發(fā)展無法預(yù)測。在世界衛(wèi)生組織(WHO)軟組織腫瘤分類中將其定義為軟組織中間型腫瘤，具有浸潤性生長，局部易復(fù)發(fā)，但不轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。該腫瘤來源于間充質(zhì)祖細(xì)胞，其腫瘤細(xì)胞表達(dá)間充質(zhì)干細(xì)胞特有的基因和細(xì)胞表面標(biāo)志物[1]。AF占所有軟組織腫瘤的3%，荷蘭的一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示發(fā)病率已從每年每百萬人中2人發(fā)病增加到了5人，且發(fā)病率逐年升高[2]，但仍缺乏國內(nèi)和全球?qū)用娴牧餍胁W(xué)數(shù)據(jù)。各年齡段均可發(fā)病，女性多發(fā)(男女比一般為1∶2)。侵襲性纖維瘤可發(fā)生于身體所有部位，腹壁、腹內(nèi)、胸壁、肩部、四肢等部位多見[3]。本文就AF的相關(guān)發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)與診斷以及治療進(jìn)展作一綜述。

1 AF發(fā)病機(jī)制

AF主要分為兩類：散發(fā)型和遺傳型。散發(fā)型較多見，發(fā)病與β-catenin基因突變相關(guān)[4]。而遺傳型侵襲性纖維瘤則在家族性腺瘤樣息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)和Gardner綜合征患者中多見，腫瘤主要位于腹內(nèi)，多伴有腺瘤性結(jié)腸息肉(adenomatous polyposis coli, APC)病基因突變，據(jù)報(bào)導(dǎo)FAP患者發(fā)生侵襲性纖維瘤的風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的800倍[5]。

Wnt (wingless)/β-catenin信號(hào)通路是AF發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制。細(xì)胞中β-catenin水平受APC基因和Wnt通路的影響。APC基因在β-catenin的磷酸化和蛋白酶體降解中起誘導(dǎo)作用，而Wnt通路抑制了與APC相關(guān)的β-catenin磷酸化[6]。Wnt信號(hào)通路的激活或APC基因的突變導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)β-catenin積聚，影響細(xì)胞周期蛋白D1和c-myc等基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。β-catenin由CTNNB1基因編碼，已報(bào)導(dǎo)了與散發(fā)型侵襲性纖維瘤相關(guān)的T41A、S45F、S45P這3種具體的CTNNB1突變，其主要影響β-catenin的穩(wěn)定性和與α-catenin的親和力[7]。

侵襲性纖維瘤在妊娠期和產(chǎn)后女性中發(fā)病率較高，且瘢痕是腫瘤高發(fā)部位，說明內(nèi)分泌因素和創(chuàng)傷因素可能也與侵襲性纖維瘤發(fā)病相關(guān)。目前還未有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)雌激素水平和AF的直接相關(guān)性[8]，但雌激素受體β已被證明與侵襲性纖維瘤增殖相關(guān)，且影響腫瘤預(yù)后[9]。

2 AF臨床表現(xiàn)與診斷

大多數(shù)侵襲性纖維瘤表現(xiàn)為無痛性的腫塊，部分較大病變累及了周圍血管、神經(jīng)后可引起疼痛或相應(yīng)功能障礙。對(duì)于腹內(nèi)病變，需關(guān)注患者是否合并有FAP和Gardner綜合征，必要時(shí)可行結(jié)腸鏡予以排除[10]。實(shí)驗(yàn)室檢查多無特殊。影像學(xué)檢查首選磁共振成像(MRI)，能評(píng)估腫瘤侵犯范圍和鄰近結(jié)構(gòu)的關(guān)系，有助于手術(shù)順利進(jìn)行。但不同患者顯像差異較大，同一患者多發(fā)的不同病變可能表現(xiàn)也不同，難以通過MRI來預(yù)測腫瘤進(jìn)展。有研究發(fā)現(xiàn)MRI T2信號(hào)與侵襲性纖維瘤進(jìn)展相關(guān)，可能有助于篩選需要早期治療干預(yù)的患者[11-12]。

侵襲性纖維瘤活體組織檢查是必要的，推薦粗針穿刺活檢[13]。腹外侵襲性纖維瘤常源于深筋膜或肌肉組織，而腹內(nèi)侵襲性纖維瘤多源于盆腔或腸系膜。AF病變質(zhì)韌，界限不清，以一致性的成纖維細(xì)胞為特征，周圍有膠原性間質(zhì)和數(shù)量不等的血管，可能存在黏液樣變。鑒別診斷包括：瘢痕組織，成纖維細(xì)胞瘤病變(如結(jié)節(jié)性筋膜炎、孤立性纖維瘤等)，梭形細(xì)胞形態(tài)的肉瘤(如低度惡性纖維黏液樣肉瘤)[10]。在一項(xiàng)歐洲共識(shí)中還強(qiáng)烈建議進(jìn)行β-catenin基因突變分析，S45F突變與腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和部分靶向治療的臨床效果相關(guān)[7,14-16]。

3 AF治療進(jìn)展

3.1 觀察與手術(shù)2000年之前，侵襲性纖維瘤和其他軟組織腫瘤一樣首選手術(shù)治療。但因其浸潤性生長特點(diǎn)，很難做到根治性切除。部分侵襲重要神經(jīng)血管和腹內(nèi)腸系膜的侵襲性纖維瘤，切除后還可能引起嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，且侵襲性纖維瘤術(shù)后總體復(fù)發(fā)率高達(dá)39.3%[17]。全球?qū)τ谑中g(shù)切緣和預(yù)后的關(guān)系爭論已久，仍未達(dá)成共識(shí)。最近，法國一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明陽性切緣和預(yù)后之間并無明確聯(lián)系，但腫瘤發(fā)病部位卻是重要的預(yù)后因素之一[18]。過去10多年間已有多項(xiàng)研究報(bào)道了未進(jìn)行手術(shù)治療患者的病情進(jìn)展，約50%的患者腫瘤穩(wěn)定，20%～28%的患者可觀察到腫瘤自發(fā)性消退[19-21]。因侵襲性纖維瘤較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率、難以預(yù)測的病情進(jìn)展、無轉(zhuǎn)移潛能、死亡率低等特點(diǎn)，手術(shù)治療已不再是首選方案。目前對(duì)于侵襲性纖維瘤患者建議先采取隨診觀察策略，通過多次MRI增強(qiáng)掃描進(jìn)行評(píng)估，針對(duì)進(jìn)展期腫瘤患者制定下一步治療方案，需綜合考慮患者意見、腫瘤初始大小、生長速度、解剖位置等多方面因素[15,22]。實(shí)質(zhì)上，隨診觀察策略區(qū)分出了具有惰性生物學(xué)行為腫瘤的患者，對(duì)這類患者可能并不需要額外的治療干預(yù)。而對(duì)于進(jìn)展期腫瘤，需針對(duì)不同患者進(jìn)行個(gè)體化治療，手術(shù)切除僅是手段之一。隨診觀察期間，主要檢查手段為MRI或CT。隨診檢查頻率：第1年間隔3月，第2-5年間隔6月，5年后每年隨診一次[23-24]。

3.2 藥物治療難以手術(shù)治療的侵襲性纖維瘤應(yīng)首選藥物治療。抗雌激素藥物(他莫昔芬和托瑞米芬)和NSAIDs(美洛昔康，吲哚美辛，舒林酸和塞來昔布)聯(lián)合應(yīng)用是常用方案之一，耐受性好且無嚴(yán)重不良反應(yīng)[25-26]，但具體作用機(jī)制尚不清楚。據(jù)報(bào)道塞來昔布和索拉非尼聯(lián)合治療對(duì)伴FAP的侵襲性纖維瘤患者也有明顯療效[27]。

化療已廣泛應(yīng)用于AF的治療，常用方案有兩種，一為蒽環(huán)類藥物(阿霉素)，二為甲氨蝶呤和長春堿聯(lián)合化療[28-29]。蒽環(huán)類藥物不良反應(yīng)較明顯，在患者無法耐受的情況下后者也是一種良好的替代選擇。且后者對(duì)FAP相關(guān)侵襲性纖維瘤也有較好的效果。

目前已研究了多種靶向藥物對(duì)侵襲性纖維瘤的治療效果，有酪氨酸激酶抑制劑(伊馬替尼，舒尼替尼，帕唑帕尼，索拉非尼)，γ-分泌酶抑制劑PF-03084014和西羅莫司等。在一項(xiàng)雙盲Ⅲ期實(shí)驗(yàn)中，索拉非尼有效減緩87%的腫瘤進(jìn)展，而45%的患者發(fā)生皮疹、乏力、高血壓、腹瀉等不良反應(yīng)[30]。已有多項(xiàng)Ⅱ期實(shí)驗(yàn)證實(shí)了伊馬替尼的治療效果[31-33]。法國一項(xiàng)有關(guān)帕唑帕尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，6個(gè)月后有83.7%的患者未發(fā)生腫瘤進(jìn)展，而甲氨蝶呤和長春堿聯(lián)合化療對(duì)照組僅為45.0%[34]。PF-03084014是Notch信號(hào)通路中的一種γ-分泌酶抑制劑，在侵襲性纖維瘤長期治療中也有較好療效[35,36]，目前正在進(jìn)行隨機(jī)雙盲Ⅲ期試驗(yàn)(NCT03785964)。西羅莫司是一種哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑，其對(duì)AF青少年患者治療效果的研究正在進(jìn)行中(NCT01265030)。

3.3 其他治療放療在AF中的作用暫不明確。Bates等[37]報(bào)道放療可提供良好的局部控制，并建議將其作為無法切除和術(shù)后復(fù)發(fā)腫瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。Choi推薦劑量≥45 Gy且CTV邊界≥5 cm的放療方案，但術(shù)后輔助放療的作用尚存在爭議，放射劑量的提高也增加了發(fā)生骨折、軟組織損傷等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[38-40]。并且，輻射本身便是一類致癌因素，特別是在兒童患者中，因此須謹(jǐn)慎考慮綜合治療方案[41]。

肢體隔離熱灌注化療可用于四肢侵襲性纖維瘤患者，冷凍消融術(shù)僅適合較小的腹外腫瘤[42]。據(jù)一項(xiàng)多中心回顧性研究報(bào)導(dǎo)通過多次MRI引導(dǎo)下聚焦超聲治療能有效控制腫瘤生長，與傳統(tǒng)手術(shù)、放療相比，不良反應(yīng)更小[43]。

4 結(jié) 語

在過去的幾十年中，AF的治療方式發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變，從積極干預(yù)的手術(shù)治療到以隨診觀察為先的保守治療，更有效的化療方案和多種靶向治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)也在不斷開展，AF的治療前景充滿了希望。在患者的生存預(yù)后已明顯改善的同時(shí)，是否應(yīng)該積極關(guān)注其生活質(zhì)量。目前仍需探索更優(yōu)更針對(duì)性的治療方案，但在臨床治療或進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)不應(yīng)忽視患者整體的生活質(zhì)量。