張芮毫綜述，張 明審校

0 引 言

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)2020年胃癌新發(fā)病例居全球腫瘤發(fā)病率第5位、死亡率居第4位[1]，中國胃癌的發(fā)病率和死亡率較世界平均水平高，位居腫瘤排行第2位。早期胃癌預(yù)后較好，5年生存率可達(dá)95%，但近40%的患者在診斷時(shí)已經(jīng)無法切除或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。胃癌幾個(gè)重要的分子致病通路包括：PI3K/AKT/mTOR,MAPK信號傳導(dǎo)通路ERK、JNK、p38、Hippo通路等，與胃癌細(xì)胞的凋亡、自噬、腫瘤的大小、浸潤深度和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[2]。多種調(diào)節(jié)基因抑制該通路導(dǎo)致胃癌的發(fā)生發(fā)展，如最新研究的YARS、ANTXR1、MIR-340、LINC02465 UFM1、m6A等[3-8]。然而縱使胃癌的靶向治療在基礎(chǔ)研究中效果可觀，但似乎難以將其轉(zhuǎn)換至臨床，目前僅人類表皮生長因子受體2(human epithelial growth factor receptor 2，HER2)在胃癌臨床靶向治療獲批，且取得了顯著的治療效果[9]。本文主要就近年來胃癌重要靶向HER2藥物曲妥珠單抗以及其他相關(guān)藥物研究進(jìn)展和相關(guān)臨床試驗(yàn)作一綜述。

1 HER2功能與分類

HER2又稱C-erbB-2基因，通過調(diào)節(jié)Ras/Raf/MAPK通路以及PI3K/Akt/mTOR通路促進(jìn)細(xì)胞的快速增殖、分化、黏附、存活和遷徙[10]。作為目前研究較為透徹的蛋白，HER2/ERBB2是表皮生長因子受體家族(epidermal growth factor receptors, EGFRs)之一，家族受體成員還包括HER1/ERBB1、HER3/ERBB3、HER4/ERBB4，通過相互形成異源二聚體，結(jié)合不同配體激活酪氨酸激酶的活性，激活胞內(nèi)下游信號通路。原癌基因HER2位于17號染色體上，編碼一種185ku的跨膜酪氨酸激酶受體，可從多個(gè)途徑影響腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[11]，HER2蛋白包括細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)、錨定跨膜區(qū)和酪氨酸激酶活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。HER2過表達(dá)異常激活各通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的無限生長[11]。約13%～22%的胃癌中觀察到HER2蛋白過表達(dá)和(或)基因擴(kuò)增[12]。鑒于HER2藥物在乳腺癌中應(yīng)用廣泛，TOGA臨床試驗(yàn)研究拉開了胃癌靶向治療的序幕，曲妥珠單抗已獲批運(yùn)用到HER2陽性胃癌的一線治療中[13]。

抗HER2藥物可分為三類：①大分子人源化單克隆抗體：通過與HER2細(xì)胞外區(qū)域結(jié)合，抑制HER2信號傳導(dǎo)，還可通過宿主免疫系統(tǒng)參與產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞毒性，具有直接的抗腫瘤作用，在胃癌中主要有曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、馬吉妥昔單抗等。②抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate，ADC)：是重組的單克隆抗體通過合成的連接子與細(xì)胞毒藥物共價(jià)結(jié)合而成的分子藥物，可靶向識別腫瘤細(xì)胞后釋放化療藥物精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞[14]。目前ADC藥物主要有TDM-1、RC48、DS8201等。③小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors TKI)：與HER2和其他HER家族成員的胞內(nèi)酪氨酸激酶域結(jié)合后阻斷異常信號的傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，包括吡咯替尼、來那替尼，阿法替尼等。

2 人源化單克隆抗體

2.1 曲妥珠單抗(Trastuzumab)曲妥珠單抗是一種抗HER2的人源化IgG型單克隆抗體，能選擇性結(jié)合HER2基因調(diào)控細(xì)胞表達(dá)的P185糖蛋白，是目前進(jìn)展期HER2陽性胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線靶向治療藥物[15]，最近中國的一項(xiàng)隊(duì)列研究EVIDENCE評估了不同HER2表達(dá)狀態(tài)運(yùn)用化療聯(lián)合/不聯(lián)合曲妥珠的療效及不良反應(yīng)評估，結(jié)果顯示陽性組無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)及總生存期 (overall Survival,OS)更長，與TOGA研究結(jié)果一致[16]。一項(xiàng)納入不同化療方案聯(lián)合曲妥珠的594名胃癌患者數(shù)據(jù)分析顯示，曲妥珠聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱及聯(lián)合奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶，OS優(yōu)于TOGA方案[17]，SOLAR研究認(rèn)為與S-1聯(lián)合順鉑相比，S-1聯(lián)合亞葉酸和奧沙利鉑顯著改善臨床療效，被認(rèn)為是亞洲晚期胃癌患者新一線治療選擇[18]。同樣將138例HER2陽性晚期胃癌患者分為S-1 +奧沙利鉑組和伊立替康+順鉑組，分別聯(lián)合曲妥珠單抗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者疾病控制率優(yōu)于后者，PFS明顯更長[19]。

多數(shù)患者在一線使用曲妥珠后腫瘤進(jìn)展后尚沒有有效的治療方案。T-ACT 研究評估了曲妥珠治療后進(jìn)展的胃癌繼續(xù)使用曲妥珠聯(lián)合化療，但結(jié)果顯示并未改善PFS[20]。一名體力活動(dòng)狀態(tài)(performance status，PS)為3且攜帶HER2和C-MET擴(kuò)增的骨/肺淋巴管轉(zhuǎn)移胃癌患者，聯(lián)合曲妥珠和克唑替尼后癥狀和體征明顯減輕，所以即使PS較差，靶向藥物聯(lián)合作為挽救性治療也能使患者獲益[21]。

雖然指南僅推薦在晚期HER2陽性胃癌患者一線用藥，個(gè)別病例研究發(fā)現(xiàn)在圍手術(shù)期化療中加入曲妥珠能夠使局部晚期HER2陽性胃癌患者獲得臨床及病理緩解[22]。NEOHXⅡ期臨床試驗(yàn)納入36名HER2陽性局部晚期胃癌或胃食管交界處癌(GEJ)患者[23]，評估卡培他濱、奧沙利鉑和曲妥珠(XELOX-T)圍手術(shù)期治療療效及毒性，結(jié)果32名患者術(shù)前3周治療病情部分緩解(38%)或穩(wěn)定(50%)；由于手術(shù)并發(fā)癥或不良反應(yīng)等因素，僅24名患者接受術(shù)后3周治療，中位隨訪24.1個(gè)月，中位PFS和OS分別為7.1和13.8個(gè)月，耐受性良好且心臟毒性發(fā)生率低。

新型HER2靶向ADC目前僅限于曲妥珠聯(lián)合小分子藥物，在胃癌靶向治療中獲得了可觀的療效，下面簡述當(dāng)前重要的ADC藥物。

2.1.1 曲妥珠埃姆坦辛(trastuzumab emtansine，TDM-1)TDM-1是由曲妥珠與微管蛋白抑制劑(emtansine)連接而成的ADC，在乳腺癌患者中療效甚佳。GATSBY是一項(xiàng)隨機(jī)開放多中心型Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，評估在HER2陽性胃癌治療進(jìn)展后使用TDM1的療效及耐受性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)以每周2.4 mg /kg治療，TDM-1組中位總生存期為7.9個(gè)月(95% CI6.7～ 9.5)，紫杉烷治療的中位總生存期為8.6個(gè)月(7.1～11.2)(風(fēng)險(xiǎn)比1.15，95% CI 0.87～1.51，單側(cè)P=0.86)，兩者之間并沒有生存優(yōu)勢的差異[24]，即使在臨床前研究觀察到胃癌模型中TDM-1的活性，但是GATSBY研究的失敗提示我們，胃癌是一個(gè)高度異質(zhì)的腫瘤，接受過抗HER2治療后的腫瘤進(jìn)展后，HER2狀態(tài)可能會(huì)因?yàn)槟[瘤分子結(jié)構(gòu)的改變而改變或丟失，同樣在原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤之間HER2表達(dá)也會(huì)不一致[25]。

2.1.2 Disitamabvedotin(RC48)Disitamabvedotin是一種我國自主研發(fā) ADC，由HER2單克隆抗體通過與細(xì)胞毒性藥物單甲基耳他汀E(MMAE)的可剪切連接物偶聯(lián)。該藥物在多項(xiàng)實(shí)體腫瘤中都表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性[26]。2018年Gong等[27]發(fā)現(xiàn)RC48-ADC在HER2+ (IHC狀態(tài)3+/2+)的胃癌患者Ⅰ期研究中表現(xiàn)出良好反應(yīng)性，RC48在125例患者(IHC 2+/3+)中進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，ORR為24.8%(95% CI: 17.5%～33.3%)，中位PFS和OS分別為4.1個(gè)月(95% CI: 3.7～4.9個(gè)月)和7.9個(gè)月(95% CI: 6.7～9.9個(gè)月)，此研究中HER2低表達(dá)的患者使用RC48同樣看到抗腫瘤活性，未來將進(jìn)一步開展研究[28]?；谄淞己玫目刮赴┬Ч?，2021年6月中國藥監(jiān)局正式批準(zhǔn)用于局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌(包括胃食管腺癌)[29]。

2.1.3 DS8201(trastuzumab deruxtecan，T-DXd)DS8201是一種新型HER2靶向ADC，偶聯(lián)新型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，可通過旁觀者效應(yīng)(內(nèi)吞ADC毒素后，癌細(xì)胞被殺滅，剩余毒素釋放進(jìn)一步殺傷臨近的癌細(xì)胞)增強(qiáng)殺傷腫瘤的作用，具有與T-DM1不同的抗腫瘤作用[30]，一項(xiàng)多中心、Ⅱ期研究評估DS-8201治療184 名HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者療效，客觀緩解率(objective response rate，ORR)為60.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為14.8個(gè)月[31]，因此在2019年12月20日，食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)加速批準(zhǔn)DS8201用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。Shitara等[32]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，在HER2陽性進(jìn)展期胃癌患者中使用T-DXd，安全性可控并且顯示出一定的抗腫瘤活性，隨后進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示相較于標(biāo)準(zhǔn)化療方案，T-DXd組的總生存期更長[33]。目前在日本及美國已經(jīng)批準(zhǔn)T-DXd用于HER2陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ患者，Ogitani等[30]還發(fā)現(xiàn)DS8201同樣的在HER2低表達(dá)的乳腺癌PDX模型的抗腫瘤活性，隨即一項(xiàng)Ⅰ期胃癌/乳腺癌劑量毒性研究納入的HER2低表達(dá)胃癌患者中也觀察到明顯抗腫瘤活性[34]，這提示我們在低表達(dá)的胃癌患者中也會(huì)帶來同樣的效應(yīng)。

2.1.4 MEDI4276MEDI4276是一種可結(jié)合HER2胞外結(jié)構(gòu)域兩個(gè)不同表位的新型ADC，近期首次在HER2陽性的晚期乳腺癌或胃癌患者中進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ期劑量遞增研究[35]：以安全性和耐受性其主要終點(diǎn)，次要終點(diǎn)包含抗腫瘤活性等，結(jié)果證明MEDI4276耐受劑量為0.3 mg/kg，并觀察到具有抗腫瘤活性。MEDI4276的胃癌中的療效將在后續(xù)臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。此外MRG002、RC48-ADC、TR1801-ADC在實(shí)體腫瘤尤其是胃癌的臨床前研究中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性[36-38]，目前正在或預(yù)備進(jìn)行Ⅰ期臨床研究，有望成為胃癌中新的HER2靶向藥物。

2.2 曲妥珠聯(lián)合免疫治療抗PD1治療在各個(gè)腫瘤中取得了可觀的療效[39]，Yamashita等[40]的臨床前研究認(rèn)為曲妥珠可以通過與NK細(xì)胞相互作用上調(diào)胃癌細(xì)胞中PD-L1 的表達(dá)。因此研究者們積極開發(fā)兩藥聯(lián)合治療方案。Pembrolizumab在之前的Ⅱ期臨床研究中單藥、聯(lián)合化療和與曲妥珠聯(lián)合顯示出良好的抗腫瘤活性。隨后Ⅲ期KEYNOTE-811研究正在評估Pembrolizumab聯(lián)合曲妥珠和氟嘧啶和含鉑化療治療進(jìn)展期HER2陽性胃癌患者[41]，首批264例患者中期分析結(jié)果顯示Pembrolizumab聯(lián)合組的ORR為74% (95% CI 66-82%)，對照組 ORR為52% (95% CI 43%～61%)，中位緩解持續(xù)時(shí)間為10.6vs9.5個(gè)月。這是自TOGA研究以來在HER2陽性胃癌治療上的一個(gè)重大突破，促使FDA加速批準(zhǔn)了Pembrolizumab聯(lián)合曲妥珠單抗、化療一線用于HER2陽性胃癌治療。

2.3 帕妥珠單抗(Pertuzumab)帕妥珠單抗是另一種阻斷配體誘導(dǎo)HER2異源二聚的人源化單克隆抗體。基于CLEOPATRAⅢ期臨床研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕妥珠單抗用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，有研究認(rèn)為帕妥珠單抗與曲妥珠具有同時(shí)結(jié)合HER2的不同表位上的協(xié)同作用，雙HER2靶向聯(lián)合顯著改善了乳腺癌患者總生存期及無病進(jìn)展期[42]，這種方式也嘗試在胃癌中使用：JACOB是第一個(gè)研究轉(zhuǎn)移性胃癌中雙HER2阻斷劑的試驗(yàn)，在780名患者中使用雙靶聯(lián)合化療及安慰劑聯(lián)合化療或曲妥珠，使用雙靶向組合治療組中沒有觀察到OS顯著改善，前者VS后者OS：8.5月vs7.0月；ORR：56.7%vs39%[43]，很遺憾研究沒有達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)，分析認(rèn)為可能與胃癌和乳腺癌中HER2信號通路生物學(xué)差異有關(guān)。有趣的是INNOVATION試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)在胃癌患者圍手術(shù)期使用雙靶向藥聯(lián)合化療可顯著提高病理緩解率[42]，這也提示我們圍手術(shù)期雙靶聯(lián)合可能改善可切除性胃癌患者的治療結(jié)果。

2.4 馬吉妥昔單抗(margetuximab，MGAH22)馬吉妥昔單抗是一種基因工程修飾Fc端的新型單克隆抗體，抗體 Fab段與HER2特異性結(jié)合，修飾的Fc段與免疫細(xì)胞表面的CD16A親和力增加，通過增強(qiáng)抗體介導(dǎo)ADCC效應(yīng)來增加對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[44]。在胃癌和乳腺癌中已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明馬吉妥昔單抗聯(lián)合化療比曲妥珠效果更優(yōu)越[45]，與Pembrolizumab聯(lián)用治療晚期一線治療失敗HER2陽性胃癌患者的Ⅰ期臨床研究正在進(jìn)行中[44]。

3 TKIs

3.1 拉帕替尼(lapatinib)lapatinib是一種靶向HER2和EGFR的TKI，TyTAN Ⅲ期臨床研究評估了lapatinib聯(lián)合紫杉醇或單用紫杉醇二線治療亞洲HER2陽性進(jìn)展期胃癌患者的作用[46]，結(jié)果顯示聯(lián)合組中位OS為11.0個(gè)月，紫杉醇組為8.9個(gè)月，mPFS (5.4vs4.4個(gè)月)無顯著差異，提示lapatinib聯(lián)合紫杉醇治療HER2陽性患者具有一定的活性。但隨后一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)TRIO-013/LOGiC發(fā)現(xiàn)lapatinib聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑治療HER2陽性進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管腺癌，結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且lapatinib組的腹瀉毒性更強(qiáng)[47]。盡管lapatinib在多項(xiàng)胃癌臨床試驗(yàn)中失敗，但最新研究顯示MAPK和PI3K通路中CSK和PTEN功能的缺失使通路持續(xù)激活可能是lapatinib療效局限及耐藥的重要原因[48]，聯(lián)合PI3K和MEK抑制劑或許能夠改善lapatinib耐藥。

3.2 吡咯替尼(pyrotinib)pyrotinib是我國開發(fā)的一種泛TKI型抗HER2小分子藥物，與化療藥物聯(lián)合一線/二線治療HER2陽性進(jìn)展期乳腺癌患者，在其他實(shí)體腫瘤中應(yīng)用并表現(xiàn)出抗腫瘤療效[49]，有學(xué)者認(rèn)為pyrotinib聯(lián)合小分子CDK4/6抑制劑SHR6390可以治療HER2陽性胃癌[50]。個(gè)別進(jìn)展期胃癌案例報(bào)道在曲妥珠耐藥后使用pyrotinib延長了患者的生存期[51]。pyrotinib耐藥后聯(lián)合阿帕替尼(抗血管生成藥物)也可以提高療效[52]。

3.3 來那替尼(Neratinib)Neratinib是一種不可逆的氯苯胺-喹唑啉ERBB2/HER2抑制劑，2017年獲批在早期基于曲妥珠失效乳腺癌中參與輔助治療[53]。已開展的臨床前研究發(fā)現(xiàn)在胃癌細(xì)胞模型中，Neratinib抑制胃癌細(xì)胞增殖，同時(shí)上調(diào)促凋亡基因和下調(diào)抗凋亡基因，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，結(jié)果表明在治療胃癌方面具有治療潛力[54]。

3.4 阿法替尼(Afatinib)Afatinib是一種常用于非小細(xì)胞肺癌中的泛ERBB抑制劑，在胃癌細(xì)胞株中使用Afatinib也觀察到抗腫瘤活性，在曲妥珠耐藥后使用也表現(xiàn)出可觀的抑制腫瘤的作用[55]，也有研究表明其可能與HER2表達(dá)無明顯相關(guān)性[56]，提示Afatinib在HER2陰性胃癌患者中可能也是一個(gè)很有前景的治療策略，后續(xù)將積極開展相關(guān)臨床研究。

3.5 圖卡替尼(Tucatinib)Tucatinib作為一種新型抗HER2-TKI，2016年獲批用于治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，HER2CLIMB納入612名患者，聯(lián)合使用Tucatinib與曲妥珠+卡培他濱，實(shí)驗(yàn)組中位OS為20.7個(gè)月，對照組為11.6個(gè)月，在伴有腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性乳腺癌體現(xiàn)出更加明顯的生存益處[57]，在最近一項(xiàng)HER2陽實(shí)體腫瘤的臨床前療效評估中的體外和體內(nèi)研究的藥理學(xué)數(shù)據(jù)表明，Tucatinib對HER2的選擇性更高，單獨(dú)或與曲妥珠聯(lián)合均表現(xiàn)出抗腫瘤活性，支持后續(xù)在胃癌上的進(jìn)一步研究[58]。

3.6 波奇替尼(Poziotinib)Poziotinib在HER2陽性乳腺癌中表現(xiàn)出了臨床活性，是一種不可逆的泛HER型酪氨酸激酶抑制劑，一項(xiàng)Ⅰ期研究納入了12例HER2陽性晚期胃癌患者，使用不同劑量Poziotinib聯(lián)合紫杉醇和曲妥珠治療，抗腫瘤療效較好且毒性可控，MTD為8 mg/d[59]。

4 結(jié)語與展望

TOGA臨床研究是胃癌治療的一個(gè)里程碑事件，曲妥珠耐藥是目前臨床所面臨的重大問題，多項(xiàng)研究在二線及三線使用曲妥珠聯(lián)合其他靶向藥物來克服曲妥珠耐藥；過去認(rèn)為可以聯(lián)合帕妥珠單抗，但JACOB研究否定了這種方式。馬吉妥昔單抗、DS8201、RC48在胃癌的Ⅱ期研究成果顯著，即使在胃癌中未進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但基于之前的臨床試驗(yàn)，仍是有前景的治療手段。幾種在乳腺癌中常用的小分子TKI在胃癌中效果不佳，可能與腫瘤異質(zhì)性以及HER2狀態(tài)改變有關(guān)，所以臨床上重新病理活檢評估HER2的真實(shí)狀態(tài)是一線治療失敗后指導(dǎo)后續(xù)治療的重要舉措。新興藥物PRS-343靶向HER2和CD137(T細(xì)胞表面位點(diǎn))的雙特異性分子顯著增強(qiáng)T細(xì)胞免疫的抗腫瘤活性，Claudin18.2一直被認(rèn)為是晚期胃癌的高度選擇性標(biāo)記基因，在約60.0%的胃癌患者中能觀察到其表達(dá)，未來Claudin18.2能作為胃癌領(lǐng)域有效的治療靶點(diǎn)，具體機(jī)制也在研究中。當(dāng)前另一里程碑事件是曲妥珠聯(lián)合免疫治療有望納入進(jìn)展期HER2擴(kuò)增胃癌的一線治療中，為HER2陽性患者帶來了希望，但HER2陰性或低表達(dá)患者仍占據(jù)進(jìn)展期胃癌患者大多數(shù)，其他可用的分子靶點(diǎn)近年來并沒有更大的突破，我們迫切需要開發(fā)新的治療靶點(diǎn)和抗腫瘤藥物，以期望能使大部分胃癌患者獲益。