史文松 胡玉綴 王 慧 鄭慧禹 常國濤 楊玉倫 李向楠 趙曉剛

隨著人們對健康體檢的重視及胸部薄層CT應(yīng)用到肺部體檢中以來,肺結(jié)節(jié)(pulmonary nodule,PN)的檢出率明顯提高。PN是指影像學(xué)表現(xiàn)為直徑≤3cm的局灶性、類圓形、密度增高的實性或亞實性肺部陰影,可為孤立性或多發(fā)性,不伴肺不張、肺門淋巴結(jié)腫大和胸腔積液。PN這個概念在1984年由O'Brien首先提出。PN分為純磨玻璃肺結(jié)節(jié)(pure ground glass pulmonary nodules,pGGN)、混合密度磨玻璃結(jié)節(jié)(mixed density ground glass pulmonary nodules,mGGN)和實性結(jié)節(jié)(solid pulmonary nodule,SN)三種類型,其良惡性鑒別及處理策略選擇是臨床難點,“見磨就切”和“視而不見”是兩個極端,人們對PN認知的不足導(dǎo)致過度診治和延誤治療共存。筆者團隊已研究過PN隨訪中患者面臨的諸多困惑[1],面對肺多發(fā)結(jié)節(jié)(multiple pulmonary nodules,MPN)如何去處理和mGGN是否需要盡早手術(shù)等困惑依舊困擾患者。本文旨在對MPN和mGGN的應(yīng)對策略進行解析,希望對臨床一線醫(yī)師及此類患者有所幫助。

1 MPN臨床決策思路：持久戰(zhàn)

MPN與孤立性肺結(jié)節(jié)(solitary pulmonary nodules,SPN)對應(yīng),臨床診斷MPN越來越頻繁,有同側(cè)肺同肺葉內(nèi)多發(fā)、同側(cè)肺不同肺葉內(nèi)多發(fā)、雙側(cè)肺不同肺葉內(nèi)單發(fā)或多發(fā)等多種類型,多為原發(fā)肺癌,涵蓋癌前病變到浸潤性癌等多個發(fā)展階段,亦可有良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)共存的狀態(tài)。Heuvelmans等[2]研究的3 392例患者中1 746例(51.5%)有1個結(jié)節(jié),800例(23.6%)有2個結(jié)節(jié),354例(10.4%)有3個結(jié)節(jié),191例(5.6%)有4個結(jié)節(jié),301例(8.9%)有4個以上結(jié)節(jié)。也就是說篩查出的PN患者中將近一半的患者有不止1個結(jié)節(jié),可見MPN發(fā)生率有多高,同時提示肺癌的概率不會隨著結(jié)節(jié)的數(shù)量而顯著變化,所以不要武斷地認為多發(fā)結(jié)節(jié)一定惡性概率更高。

MPN的特點：MPN考慮惡性通常為同期多原發(fā)肺癌而非轉(zhuǎn)移瘤[3-4],患者的預(yù)后取決于主病灶而非所有的結(jié)節(jié)[5],次要病灶通常具有相對穩(wěn)定性[6],MPN基因突變不一致率較高[3],對于主要病癥切除后次要病灶進展分子靶向治療[7]和免疫治療PD-L1或許有效[8],化療對磨玻璃結(jié)節(jié)樣肺癌無效[9]。

面對MPN,我們面臨的選擇和困惑有很多[10],隨訪觀察、手術(shù)切除、消融、立體定位放療等諸多方案如何進行臨床抉擇是難題,不同科室醫(yī)師意見亦不完全一致。國際肺癌研究學(xué)會221位跨學(xué)科成員進行了關(guān)于肺多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)(ground glass pulmonary nodules,GGN)處理的問卷調(diào)查[11-12]：63%建議術(shù)前獲得多個病灶病理,66%建議做基因檢測,以評估其組織學(xué)和基因一致性。63%推薦手術(shù)切除(其他18%不建議手術(shù),19%不確定),81%的外科醫(yī)生傾向手術(shù)切除,明顯高于腫瘤內(nèi)科醫(yī)生的54%、肺科醫(yī)生的66%和放射腫瘤科醫(yī)生的45%;術(shù)式以肺葉切除(針對主要病灶)和各種聯(lián)合肺段切除(針對次要病灶)為主。手術(shù)仍作為MPN的最佳手段,以主病灶切除為基礎(chǔ),兼顧次要病灶,盡可能做到根治性切除[13],可同期或分期處理,策略選擇主要取決于患者心肺儲備功能,并且與術(shù)者及醫(yī)院經(jīng)驗相關(guān)。

對于無法全部切除的患者,應(yīng)對其進行長期隨訪,若隨訪中次要病灶出現(xiàn)進展,可根據(jù)患者身體情況采取再次手術(shù)或其他手段。近些年,熱消融治療(射頻、微波、激光)等技術(shù)的興起,作為局部治療的有效方法之一,對于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的PN階段的肺癌來講,是一種有可能達到治愈效果的方法。對于拒絕活檢又拒絕手術(shù)或拒絕行手術(shù)切除、心肺功能差、高齡不能耐受手術(shù)切除、外科切除后又新出現(xiàn)的病灶或遺留病灶而患者無法耐受再次手術(shù)或拒絕再次手術(shù)、各種原因?qū)е碌闹囟刃啬ふ尺B或胸膜腔閉鎖、單肺(各種原因?qū)е乱粋?cè)肺缺如)、重度焦慮經(jīng)心理或藥物治療無法緩解、MPN(先消融主病灶,其他病灶根據(jù)發(fā)展情況考慮再次消融)等特殊情況的患者,消融治療有其優(yōu)勢[14]。立體定位放療作為更“無創(chuàng)”的方法,近些年在PN領(lǐng)域也有一定探索[15],可作為醫(yī)患共同決策前提下的一種可行方案。

臨床遇見MPN患者時,醫(yī)師為了了解其特性所需隨訪時間較長,通常較孤立性PN患者更為焦慮。臨床處理策略也應(yīng)從長期效果考慮制定,首先建議評估主病灶的性質(zhì),如經(jīng)一段時間隨訪觀察,考慮惡性可能性大,臨床考慮至少為微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)或隨訪期間有所進展,則建議限期手術(shù)切除其主病灶,兼顧次要病灶的策略,切除結(jié)節(jié)行肺癌基因檢測方便后續(xù)治療方案制定。如遇見上述特殊情況,則可在醫(yī)患共同決策的前提下制定個體化處理方案及隨訪策略。

案例1:65歲女性,體檢發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)3年余,主病灶位于右肺上葉,大小約0.8cm,呈pGGN,CT值約為-450HU,考慮原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)可能性大,其余病灶均考慮腺體前驅(qū)病變,每年復(fù)查胸部薄層CT對比變化不明顯,目前一直在隨訪中。

案例2:32歲女性,體檢發(fā)現(xiàn)雙肺結(jié)節(jié)10個月,隨訪未見明顯變化,但其中右肺中葉2cm左右mGGN,實性成分占比約40%;左肺上葉1.6cm左右GGN,均考慮至少為MIA。經(jīng)檢查評估及醫(yī)患共同決策的前提下,給予雙側(cè)同期手術(shù),給予單孔胸腔鏡右肺中葉切除術(shù)和單孔胸腔鏡左肺上葉楔形切除術(shù),快速冰凍提示右肺中葉早期浸潤性腺癌(invasive adenocariconnoma,IAC)、左肺上葉MIA。順利康復(fù)出院,兩處病灶行肺癌多基因檢測，其中右肺上葉表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)19外顯子突變,左肺下葉無突變,可作為后期隨訪中其余結(jié)節(jié)進展后靶向治療參考。

案例3:75歲男性,體檢發(fā)現(xiàn)雙肺結(jié)節(jié)3個月,其中右肺上葉1.8cm的mGGN,實性成分占比約25%,左肺上葉可見1.3cm的pGGN,兩者均考慮至少MIA,患者長期吸煙，慢性阻塞性肺疾病病史,經(jīng)檢查評估后和醫(yī)患共同決策的前提下,行單孔胸腔鏡右肺上葉尖段切除術(shù),快速冰凍提示IAC;3個月后患者仍有輕度偶感胸悶癥狀,檢查再評估后行左肺上葉微波消融術(shù),后患者恢復(fù)良好出院。

綜上,筆者建議對于MPN的處理需謹慎評估,應(yīng)注意其長期隨訪中的變化特征,治療策略需從長期效果考慮。給予一定時間的隨訪復(fù)查判斷其主病灶或者高度懷疑惡性的病灶是必要的,如考慮隨訪風(fēng)險較低(主病灶考慮腺體前驅(qū)病變或向MIA緩慢進展階段可能性大),可待其出現(xiàn)增大、實性成分增多等時再采取應(yīng)對措施;如考慮隨訪風(fēng)險較大(主病灶已考慮至少為MIA),則建議盡早干預(yù)為宜。具體干預(yù)策略需經(jīng)多學(xué)科會診,結(jié)合結(jié)節(jié)大小、位置及患者肺功能和體力評分,在醫(yī)患共同決策[16]的前提下采取措施。優(yōu)先建議以手術(shù)切除主病灶兼顧次要病灶的方案,切除病理建議行肺癌多基因檢測，指導(dǎo)后續(xù)隨訪中其余病灶治療方案,如遇見上訴特殊情況時,消融治療、立體定位放療、分子靶向治療和免疫治療可作為選擇。

2 mGGN臨床處理策略：勿激進

GGN為肺窗(窗寬1 450HU～1 500HU,窗位-500HU～-450HU)圖像表現(xiàn)為局限性密度增高而不掩蓋經(jīng)過其支氣管血管束的肺部異常密度影,又稱為局灶性磨玻璃影。依據(jù)病灶的密度是否均勻以及病灶是否伴軟組織成分,分為pGGN和mGGN。一般認為mGGN惡性概率(63%)較pGGN(18%)要高[17],所以mGGN的患者通常更為焦慮,臨床處理也更激進。通常認為mGGN至少是MIA,其實性部分被認為是腫瘤浸潤性生長成分,實性成分多時患者預(yù)后偏差,相比較磨玻璃成分更能預(yù)測患者預(yù)后[18-19],也建議積極手術(shù)處理。

然而,越來越多的研究證實,并不是所有的mGGN均為MIA,有一部分的mGGN為腺體前驅(qū)病變,可以考慮暫時密切隨訪。在mGGN成分中,實性成分未必都是腫瘤浸潤灶,還有可能是非腫瘤性成分、包括肺泡塌陷成分、肺泡間質(zhì)纖維增生成分,淋巴細胞浸潤成分以及黏液成分等[20]。通過影像學(xué)一些細節(jié)征象可以鑒別AIS伴肺泡塌陷與MIA,其中結(jié)節(jié)病灶較小、實性成分分界清楚、實性成分集中分布、實性成分密度均勻是AIS伴肺泡塌陷的預(yù)測因子[21],需要影像科及臨床醫(yī)生仔細甄別。

臨床遇到mGGN患者時,首先需要評估其良惡性傾向,一般肺炎伴滲出也可表現(xiàn)為混合磨玻璃狀,但多邊界模糊,為炎癥滲出充血水腫引起,此種GGN通常經(jīng)一段時間隨訪觀察或經(jīng)抗炎治療后可吸收。如考慮惡性結(jié)節(jié)可能,需關(guān)注其實性成分占比及實性成分是否為浸潤成分,如實性成分考慮非浸潤癌成分,可隨訪復(fù)查觀察其動態(tài)變化；如考慮浸潤癌成分,尤其是實性成分占比較多時,則需盡早干預(yù),其預(yù)后與浸潤的實性成分多少有關(guān)。

案例4:62歲男性,因體檢發(fā)現(xiàn)左肺下葉結(jié)節(jié)1周入院,左肺下葉外側(cè)段可見一大小9mm左右mGGN,似可見空泡影,因隨訪時間較短且不典型,建議留存此次DICOM格式(一種醫(yī)學(xué)圖像格式,digital imaging and communications in medicine)原始圖像資料,3個月后復(fù)查再次評估對比。3個月后復(fù)查后見此結(jié)節(jié)消失,仍遺留空泡影,仔細對比前片,綜合考慮局限性支氣管擴張伴感染。如無再次隨訪復(fù)查即手術(shù)干預(yù),切除后為良性結(jié)節(jié),未免有些讓人惋惜。

案例5:50歲女性,體檢發(fā)現(xiàn)左肺下葉結(jié)節(jié)3年余入院,左肺下葉后基底段可見一大小1.5cm的mGGN,實性成分占比約20%,邊界清晰,可見小血管穿行,實性成分局部可見短毛刺,增強CT呈現(xiàn)不均勻強化,考慮實性成分為浸潤灶,建議限期手術(shù)切除,患者行單孔胸腔鏡左肺下葉楔形切除術(shù),術(shù)后病理為MIA,與術(shù)前判斷一致。

案例6:45歲男性,因咳嗽就診于呼吸內(nèi)科，檢查胸部CT偶然發(fā)現(xiàn)左肺上葉mGGN,大小2.5cm×2.0cm,實性成分占比約40%,考慮IAC可能性大,詳細與患者及家屬溝通后,在醫(yī)患共同決策的前提下行單孔胸腔鏡左肺上葉切除術(shù),術(shù)后病理考慮AIS,其中實性成分考慮肺泡塌陷/纖維增生,回顧分析其影像資料實性成分邊界清楚、密度均勻且集中,最終考慮瘢痕癌可能性大,也就是在陳舊性病灶的基礎(chǔ)上發(fā)生了癌變。如術(shù)前即考慮AIS,行局限性肺切除即可達到較好治療效果,而避免了肺葉切除。

綜上,單純認為mGGN惡性概率就一定高,過度焦慮而盡早手術(shù)有一定局限性,需要根據(jù)其病史及影像學(xué)特征評估其良惡性概率。如考慮惡性結(jié)節(jié),如整體病灶較小,尤其是既往有陳舊性肺病變病史,其實性成分分界清楚,分布集中及密度均勻時,需考慮到其為非腫瘤成分可能,必要時一定時間的隨訪或抗炎治療后復(fù)查再評估而避免激進治療。筆者建議經(jīng)?？漆t(yī)師仔細甄別其屬于AIS伴非腫瘤成分或MIA中的浸潤成分、綜合評估后再決定手術(shù)時機和切除范圍。

3 結(jié)語

PN檢出率增高的同時亦增加了很多患者焦慮的心態(tài),當面臨MPN和mGGN這兩種特殊類型PN時,臨床決策更容易出現(xiàn)偏差。我們建議患者初次發(fā)現(xiàn)PN時一定給肺留個“底片”,保留好DICOM格式原始圖像,方便后期隨訪對比。對于MPN,臨床決策需經(jīng)一定時間隨訪后決斷,綜合評估患者情況,考慮患者的長期預(yù)后;對于mGGN,醫(yī)師需仔細甄別其中實性成分為浸潤成分或非腫瘤成分,避免對于mGGN的過激治療。希望以上經(jīng)驗?zāi)艿玫酵收J可,可對此類患者答疑解惑。