于海洋，秦 忠，李 文，劉懷全，陳云志

貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550025

新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）（簡稱新冠肺炎）具有起病急、發(fā)病快、傳變迅速、傳播方式多樣等特點［1］。COVID-19患者以發(fā)熱、咳嗽、易呼吸困難、血氧飽和度下降為主要癥狀，重癥患者常伴有休克、凝血功能障礙及多器官損傷［2-4］?；谖墨I(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者出院后可能會有部分重癥患者存在與呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)等方面密切相關(guān)的后遺癥［5-11］。

新冠肺炎患者出院后，重病初愈，正氣不足，臟腑功能失調(diào)，易產(chǎn)生多種后遺癥。新冠肺炎患者出院后雖病證繁多，但病機(jī)相同，因此在治療時應(yīng)充分考慮異病同治的內(nèi)涵，以扶正補(bǔ)虛的治療原則為主。金水寶膠囊由冬蟲夏草加工而來，主要成分為發(fā)酵蟲草菌粉，有補(bǔ)益肺腎，秘精益氣之功［5］。臨床研究表明，金水寶膠囊在抗炎、抗氧化、抑制破骨細(xì)胞活性、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平、改善腸道菌群等方面有很好的作用［6］，故金水寶膠囊有望在改善新冠肺炎患者出院后的生活質(zhì)量及后遺癥等方面發(fā)揮作用。

1 金水寶膠囊治療新冠肺炎后遺癥的理論基礎(chǔ)

新冠肺炎歸屬于“瘟疫”的范疇［7］。中醫(yī)學(xué)對疫病的認(rèn)識當(dāng)以《黃帝內(nèi)經(jīng)》為最早，如《素問·刺法論篇》和《素問·六元正紀(jì)大論篇》中強(qiáng)調(diào)疫病具有傳染性和致死性兩大特點，指出疫病有“癘”“疫”之分，“癘”“疫”有寒、溫之別，且以溫癘、溫疫多見，將熱病稱為“傷寒”［8］；《丹溪心法·瘟疫五》云：“瘟疫，眾人一般病者是，又謂之天行時疫?！币叨局畾庾钥诒嵌?，壅塞于氣道，內(nèi)閉于肺，外不得散，內(nèi)不得消，天地之清氣不得入，人體之濁氣不得出，肺為嬌臟，久留于肺則入肺絡(luò)生痰熱淤毒，肺不嫩反枯，疫毒入血，內(nèi)攻五臟，耗竭腎精。故此病其標(biāo)在肺，其本在腎。

新冠肺炎初期，部分患者不發(fā)熱，或身熱不揚(yáng)，伴有惡寒，頭身痛，肢體酸楚，納差，咳嗽少痰，舌苔白膩，脈濡等證。此為濕邪郁于肌表，影響肺胃氣機(jī)，故輕咳少痰；脾主運(yùn)化水液的功能受損，濕邪流于四肢，故見身倦、體重；濕邪傷陽，氣化不利則苔膩脈濡?！蹲C治匯補(bǔ)·痰證》曰：“脾肺二家，往往病則俱病者，因脾為生痰之源，肺為貯痰之器，臟氣恒相通也?！保?］在疾病發(fā)展過程中，患者出現(xiàn)胸悶、脘痞、便溏、腹瀉、頭重如裹、困重乏力，因濕性重著，濕邪困遏，阻止氣機(jī)升降出入，清陽不升，則頭重如裹，在中則胸脘痞悶，胃納不香、便溏、腹瀉。在恢復(fù)階段，濕邪黏滯固著，不易速去，纏綿難愈。五臟之中唯脾臟喜燥惡濕，濕邪留戀，往往留于脾胃，患者長期存在脾濕便溏等病理表現(xiàn)，需要長時間飲食或藥物調(diào)理，方能痊愈。

雖然新冠肺炎確診患者出院后相關(guān)后遺癥狀復(fù)雜，但“正氣虛衰”的病機(jī)一致，故皆應(yīng)歸屬“虛勞”范疇。正如《景岳全書·虛損》所言：“病之虛損，變態(tài)不同，因有五勞七傷，證有營衛(wèi)臟腑。然總之則人賴以生者，惟此精氣?！保?0］其證候分為肺脾氣虛，肺胃陰虛，余邪未盡，氣陰兩傷三個階段［11］。由此可見，氣、陰是患者恢復(fù)期的關(guān)鍵，肺、腎是治療的重點。《素問·六節(jié)藏象論篇》云：“肺者，氣之本，魄之處也；其華在毛，其充在皮，為陽中之太陰，通于秋氣。腎者，主蟄，封藏之本，精之處也；其華在發(fā)，其充在骨，為陰中之少陰，通于冬氣。”［12］肺屬金，主一身之氣，腎屬水，主一身之陰陽，金水相生。葉天士在《溫?zé)嵴摗分兄赋觯骸盎蚱淙四I水素虧，雖未及下焦，先自彷徨矣，必驗之于舌，如甘寒之中加入咸寒，務(wù)在先安未受邪之地，恐其陷入易易耳”［13］。肺腎兩臟在生理病理上往往相互影響，故肺部虛損也會累及到腎，若腎陰虧損，腎精受損，則無力生髓養(yǎng)骨，引發(fā)骨萎。故在其恢復(fù)期應(yīng)重視氣陰兩虛，腎精虧耗的病機(jī)。故治療上多采用“扶正補(bǔ)虛”的治則，使用補(bǔ)益藥時應(yīng)用平補(bǔ)之品，維持陰陽平衡，不宜使用峻補(bǔ)之品，以防峻補(bǔ)之品助長火勢，使灰中之火復(fù)燃［14］。金水寶膠囊具有充養(yǎng)肺腎精氣，調(diào)補(bǔ)人體陰陽之功效?！侗静萦梅ㄑ芯俊吩赋觯骸岸x夏草，一蟲一草，一熱一寒。夏草性寒，冬蟲性熱，兩者同用則甘，無毒，補(bǔ)腎，養(yǎng)肺益陰，化痰，益氣，止血，治勞嗽膈癥，諸虛百損。”［15］冬蟲夏草是補(bǔ)益肺腎兩虛的圣藥，兼顧了人“金水相生”的生理特點與新冠肺炎后期“耗氣傷精”的病理特點。

2 金水寶膠囊治療新冠肺炎后遺癥的作用機(jī)制

2.1 減輕炎癥反應(yīng)部分新冠肺炎患者出院后仍伴有持續(xù)性的炎癥反應(yīng)［16-17］。臨床證據(jù)顯示，金水寶膠囊可以通過升高人體血漿內(nèi)誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞（induced T cells，Th，CD4+）、輔助T淋巴細(xì)胞（helper T cells，Th，CD3+）、CD4+/細(xì)胞毒T 細(xì)胞（cytotoxic T cell，CD8+）的含量，降低CD8+、腫瘤壞死因子α 水平以調(diào)控機(jī)體的炎癥反應(yīng)，縮短肺功能恢復(fù)時間［18］。研究表明，金水寶膠囊可抑制白細(xì)胞介素17 因子在肺部的富集，改善肺部炎癥反應(yīng)，減輕患者的咳嗽癥狀［19］。不僅如此，肺纖維化是新冠肺炎患者的主要臨床病變［20］，金水寶膠囊可通過抑制炎癥反應(yīng)干預(yù)肺纖維化的進(jìn)展［21］。動物實驗［22-23］表明，金水寶膠囊通過抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、核因子κB 進(jìn)而改善腎臟的纖維化，還可以通過調(diào)控大鼠Notch2 信號通道及DNA 結(jié)合蛋白表達(dá)，減輕大鼠模型的全身及肺組織炎癥反應(yīng)、肺組織纖維化、腎缺血-再灌注造成的組織損傷程度。

2.2 抗氧化抗氧化是緩解新冠肺炎患者出院后多臟器損傷的機(jī)制之一［24］。一方面，金水寶膠囊可以提高人體內(nèi)超氧化物歧化酶的含量及活性，減輕由于氧化應(yīng)激造成的DNA 損傷并加速其修復(fù)；另一方面，金水寶膠囊還可降低脂質(zhì)過氧化物、調(diào)節(jié)能量代謝，減少自由基對線粒體的損傷［25］，從而減緩新冠肺炎患者因氧化應(yīng)激導(dǎo)致各臟器損傷的后遺癥的發(fā)展進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)，金水寶膠囊可以改善糖尿病腎病的氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低患者血漿內(nèi)丙二醛的水平［26］，通過清除和降低腎損傷時形成的過量氧自由基，促進(jìn)正氮平衡及腎小管上皮細(xì)胞的再生和修復(fù)［27］。此外，金水寶膠囊還可有效抑制脂質(zhì)過氧化［28］，增加對腎臟組織的血液和氧氣供應(yīng)，改善腎臟血流動力學(xué)，增強(qiáng)對腎組織的保護(hù)作用，緩解新冠肺炎患者因低氧血癥引起的腎損傷［29-31］。動物實驗表明，金水寶膠囊能提高小鼠下丘腦處總抗氧化能力水平和抗氧化酶活性、肺部NO 含量，糾正下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙，改善肺部血管及支氣管平滑肌痙攣的狀態(tài)［32-33］。

2.3 維持骨代謝平衡新冠肺炎患者出院后相較一般人群更易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。金水寶膠囊能夠通過抑制破骨細(xì)胞合成的相關(guān)基因，如抗酒石酸酸性磷酸酶、Cathepsin K基因、基質(zhì)金屬蛋白酶9和T 細(xì)胞核因子的mRNA 水平，減少破骨細(xì)胞的數(shù)量［34］，從而一定程度上抑制骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生［35］。研究［36-39］證實，金水寶膠囊及其主要成分可以通過減少骨吸收及恢復(fù)骨小梁桿板混合結(jié)構(gòu)、加速骨鈣沉、增加骨髓細(xì)胞和骨密度水平、增強(qiáng)人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的增值及成骨分化的能力，促進(jìn)腸鈣吸收，提高血鈣水平，進(jìn)而保護(hù)骨質(zhì)，提高骨骼強(qiáng)度，降低骨折風(fēng)險。

2.4 調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌水平由于治療藥物的毒副作用及患者自身過度的心理應(yīng)激反應(yīng)，新冠肺炎患者出院后較大概率存在內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂的現(xiàn)象［40-41］。金水寶膠囊可通過如下途徑改善上述現(xiàn)象：首先，金水寶膠囊可促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞CYP19 mRNA 的表達(dá)，進(jìn)而保護(hù)卵巢功能，對不良心理應(yīng)激導(dǎo)致的卵巢及下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能低下有一定改善作用［41-42］。其次，金水寶膠囊可通過提高血清中5-羥色氨酸和多巴胺水平進(jìn)而增強(qiáng)抗焦慮作用，增強(qiáng)新冠肺炎患者的康復(fù)信心［43-44］。第三，金水寶膠囊還可升高血清促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平，調(diào)節(jié)激素引起的腎臟組織病理損害，糾正人體異常的內(nèi)分泌紊亂，這對新冠肺炎患者的預(yù)后有積極作用［45］。第四，金水寶膠囊還能降低抗甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體滴度，降低糖皮質(zhì)激素使用后甲狀腺功能減退發(fā)生的可能［46］。

2.5 改善腸道菌群腸道菌群是位于腸道的微生物群，其通過多種途徑參與宿主的各種生理活動，與呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)疾病密切相關(guān)［47-48］，特別是腸道內(nèi)益生菌在抗病毒方面發(fā)揮重要作用［49］。有學(xué)者指出，腸道菌群的平衡有助于改善新冠肺炎患者的預(yù)后，反之腸道菌群失調(diào)會增加患者出院后炎癥風(fēng)暴的發(fā)生概率［50-51］。金水寶膠囊可以通過促進(jìn)血管活性腸肽的釋放，進(jìn)而改善腸道微循環(huán)及內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)黏膜上皮的增值和修復(fù)，保護(hù)腸道黏膜屏障使其發(fā)揮正常生理功能［52］。金水寶膠囊還可以通過升高腸道內(nèi)乙酸、丙酸的含量、降低P 物質(zhì)水平，促進(jìn)益生菌的增殖，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂［53-54］。

3 小結(jié)

新冠肺炎患者出院后伴隨的后遺癥應(yīng)當(dāng)引起人們的重視。中醫(yī)采用以扶正補(bǔ)虛的方式治療重病初愈，正氣不足，臟腑功能失調(diào)引起的諸多新冠肺炎后遺癥，進(jìn)而提高新冠肺炎后遺癥患者的生活質(zhì)量。金水寶膠囊作為新冠肺炎患者恢復(fù)期的輔助用藥有較大合理性。金水寶膠囊的周期性服用可以減輕患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)、降低氧化應(yīng)激、維持骨代謝平衡、改善體內(nèi)內(nèi)分泌水平、調(diào)節(jié)腸道菌群進(jìn)而縮短病人的康復(fù)時間，減輕呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)的功能異?；蚬δ芩ネ说认嚓P(guān)后遺癥。金水寶膠囊藥簡力專，可補(bǔ)助人體正氣，改善患者出院后各種虛損的癥狀。值得一提的是，金水寶膠囊不僅可以充分發(fā)揮中醫(yī)藥治病的特色和優(yōu)勢，而且治療費用不高，有助于減少醫(yī)保的負(fù)擔(dān)，緩解醫(yī)療資源的短缺，減輕國家經(jīng)濟(jì)壓力。今后，本課題組將開展臨床實驗，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)、免疫學(xué)及分子生物學(xué)，進(jìn)一步明確此藥在新冠肺炎后遺癥患者體內(nèi)的藥理作用機(jī)制及使用劑量，為臨床用藥提供進(jìn)一步的證據(jù)。