【作 者】 劉妤，陸明瑩，劉霞，張彩霞

西安交通大學第一附屬醫(yī)院 藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室，西安市，710061

0 引言

醫(yī)療器械的安全性和有效性直接關(guān)系到人民群眾的生命健康，國家高度重視醫(yī)療器械的質(zhì)量安全和創(chuàng)新發(fā)展。醫(yī)療器械臨床試驗，是指在符合條件的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認的過程[1]。醫(yī)療器械臨床試驗是產(chǎn)品研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，通過臨床試驗獲得有效數(shù)據(jù)是評估醫(yī)療器械是否安全有效的重要方式之一。因此，試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量也關(guān)系到醫(yī)療器械是否能最終獲批上市。2021年（截至9月），國家藥品監(jiān)督管理局相繼出臺了一系列醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)的規(guī)章制度及修訂文件，包括《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》等，由此可見國家對于醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)范化管理的力度[2-6]。下面主要對我院醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)層面質(zhì)控發(fā)現(xiàn)的問題進行總結(jié)，從臨床試驗參與各方的角度分析原因，結(jié)合我院的現(xiàn)狀提出改進措施。

1 資料與方法

我院2016—2021年承接的49項醫(yī)療器械臨床試驗涉及的項目包括：Ⅲ類器械44項、Ⅱ類器械2項、體外診斷試劑3項，涉及醫(yī)療器械種類包括：脊柱融合系統(tǒng)、負壓引流系統(tǒng)、冠狀動脈支架、顱腦引流套裝、注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠、鼻腔黏膜修復凝膠、人工牙種植體系統(tǒng)、外科補片、激光手術(shù)系統(tǒng)、沖擊波治療儀、球囊擴張導管、超聲刀系統(tǒng)、取栓裝置、人造血管、微波治療機、修復生物膜、左心耳封堵器系統(tǒng)、電子腹腔鏡、腔靜脈濾器、髂靜脈支架、血栓抽吸導管系統(tǒng)、空心纖維透析器等多種類型醫(yī)療器械，入組病例數(shù)1 435例。按照《醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查要點》（2016年第98號）[7]以及《醫(yī)療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》（藥監(jiān)綜械注〔2018〕45號）[8]進行自查，機構(gòu)質(zhì)控員通過核對源文件與病例報告表（case report form,CRF）中的數(shù)據(jù)信息一致性、原始資料的完整性、知情同意書的簽署、醫(yī)療器械管理和使用的文件記錄、合并用藥記錄、不良事件的記錄和判定，以及通過查閱醫(yī)院信息系統(tǒng)溯源受試者在我院的門診及住院就診信息等檢查內(nèi)容，共計發(fā)現(xiàn)問題321個。涉及問題包括：原始數(shù)據(jù)不完整、原始記錄與病例報告表數(shù)據(jù)或原始記錄之間數(shù)據(jù)不一致、不良事件判斷依據(jù)不充分、醫(yī)療器械管理記錄不完整、方案偏離未進行上報、數(shù)據(jù)溯源問題、研究人員資質(zhì)授權(quán)問題、知情同意書簽署不規(guī)范、試驗期間開具違禁藥品、合并用藥漏記、嚴重不良事件（serious adverse events,SAE）漏報、隨機問題等?，F(xiàn)通過回顧性分析的方法，回顧性總結(jié)分析醫(yī)療器械質(zhì)控過程發(fā)現(xiàn)的問題，并通過案例分析的方法舉例說明。

2 存在的問題

按照問題種類進行分類，如圖1 所示，我機構(gòu)在試驗過程發(fā)生問題比例最高的依次為不良事件的判定（32.71%）、臨床試驗數(shù)據(jù)不一致（25.23%）、原始數(shù)據(jù)記錄不完整（10.59%）、合并用藥漏記（9.03%）、醫(yī)療器械管理（8.41%）等。

2.1 不良事件的判定和記錄問題

《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中規(guī)定，不良事件（adverse event,AE）是指在臨床試驗過程中出現(xiàn)的不利的醫(yī)學事件，無論是否與試驗用醫(yī)療器械相關(guān)[6]。在質(zhì)控中我們發(fā)現(xiàn)，研究者在臨床試驗過程中對不良事件的判斷概念不清晰，部分研究者認為只有與醫(yī)療器械相關(guān)的受試者損害才判斷為不良事件，很多術(shù)后的并發(fā)癥研究者均未進行判定；同時，仍有少數(shù)研究者對試驗期間異常的實驗室檢查結(jié)果未進行判定或判定的依據(jù)不充分，例如：異常試驗檢查結(jié)果判斷為“異常有臨床意義”，未判斷為不良事件，也未記錄是否為并發(fā)癥或病史，異常試驗檢查結(jié)果研究判定標準前后不一致等問題。

2.2 試驗數(shù)據(jù)不一致問題

質(zhì)控過程中發(fā)生數(shù)據(jù)不一致問題主要為病例報告表（CRF）與原始病歷數(shù)據(jù)不一致；原始記錄之間不一致，包括醫(yī)療記錄與其他試驗過程源文件不一致等，例如病程記錄中知情同意書（informed consent form,ICF）簽署時間與實際ICF簽署時間不一致；醫(yī)療器械管理記錄與其他原始記錄不一致等，例如器械使用登記表中型號記錄與住院病程記錄中器械型號不一致；分中心小結(jié)表中數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)不一致，例如不良事件信息、研究小組成員分工等與原始記錄不一致。

2.3 原始數(shù)據(jù)記錄不完整問題

臨床試驗過程原始數(shù)據(jù)記錄不完整的問題主要包括方案中要求記錄的入選排除條件在病歷記錄中未完整記錄且未提供原始文件，部分標準無法核實；AE及合并用藥等信息的開始及結(jié)束時間，AE的處理情況，AE與研究用藥關(guān)系判斷，合并用藥的用法用量等信息原始病歷中記錄不全，CRF中的記錄無法核對；檢查報告單收集不全，研究者未及時打印簽字；臨床試驗方案要求收集的醫(yī)療器械指標和部分其他數(shù)據(jù)未記錄等問題。

2.4 合并用藥漏記

臨床試驗過程中除了方案中有特殊規(guī)定以外，一般要求收集試驗過程受試者使用的所有藥物，用于試驗結(jié)束后統(tǒng)計分析是否影響醫(yī)療器械安全性和有效性以及是否構(gòu)成統(tǒng)計分析的混雜因素。質(zhì)控員通過核對臨床試驗源文件以及溯源醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system,HIS）包括門診病歷、住院醫(yī)囑、受試者日記卡、開藥信息等記錄，發(fā)現(xiàn)存在部分受試者在試驗過程有合并用藥記錄，但是訪視記錄、CRF或電子數(shù)據(jù)采集（electric data capture,EDC）中未記錄的現(xiàn)象。

2.5 醫(yī)療器械管理問題

在臨床試驗過程中，主要研究者對申辦者提供的試驗醫(yī)療器械和對照醫(yī)療器械有管理責任[1]。試驗過程中出現(xiàn)醫(yī)療器械交接單或檢測報告收集不完整，未將試驗過程所使用的所有型號收集完整；醫(yī)療器械運輸、接收、儲存、分發(fā)、回收與處理等過程記錄數(shù)量不一致；醫(yī)療器械使用、廢棄或返還的數(shù)量與申辦者提供的數(shù)量不一致；醫(yī)療器械保存條件不滿足方案要求等問題。

2.6 其他問題

除了上述出現(xiàn)比例較大的問題外，質(zhì)控中還發(fā)現(xiàn)臨床試驗實施過程存在以下問題，例如知情同意書由法定代理人簽署且未記錄原因；試驗過程發(fā)生方案偏離未進行書面報告；CRF或EDC中臨床試驗數(shù)據(jù)無法在源文件中溯源；醫(yī)院信息系統(tǒng)中溯源發(fā)現(xiàn)試驗過程中受試者在其他科室住院研究者未記錄嚴重不良事件（SAE）；研究執(zhí)行人員未經(jīng)過主要研究者授權(quán)；試驗過程中受試者使用方案中有違禁的藥品，研究者卻未記錄原因；研究人員給受試者進行隨機試驗時誤使用其他中心的隨機號等問題。

3 原因分析

對于發(fā)現(xiàn)的質(zhì)控問題，機構(gòu)在第一時間反饋給研究團隊并進行督促整改，同時也對問題產(chǎn)生的原因進行分析。臨床試驗是一項需要多方配合完成的工作，因此造成試驗過程出現(xiàn)問題的原因也是多方面的。一方面原因來自研究機構(gòu)及研究者。臨床試驗研究者是試驗的實施者，直接關(guān)系到臨床試驗的質(zhì)量，在試驗過程中，研究者往往因為忙于臨床和科研工作而投入試驗的精力較少。器械臨床試驗與藥物臨床試驗不同之處還在于對研究者的要求更高，術(shù)者的經(jīng)驗、手術(shù)操作和專業(yè)能力直接影響器械的有效性和安全性評價。研究者對于臨床試驗法規(guī)學習欠缺，想當然地用臨床工作的標準來開展臨床試驗，不重視試驗方案的要求。臨床試驗機構(gòu)的管理制度也相對不完善，醫(yī)療器械臨床試驗管理使用藥物臨床試驗管理體系，未針對器械的特殊性進行區(qū)別管理。同時，臨床試驗協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator,CRC）作為臨床試驗研究團隊中重要的成員，在器械臨床試驗中參與較晚，早期醫(yī)療器械臨床試驗無專職CRC或配備的CRC專業(yè)性也明顯不足。例如我院醫(yī)療器械臨床試驗從2018年起才全面配備CRC，行業(yè)內(nèi)也少有專業(yè)的醫(yī)療器械臨床試驗CRC。此外，在2016年之前醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)的政策法規(guī)相對于藥物比較欠缺，醫(yī)療器械種類繁多、結(jié)構(gòu)復雜，行業(yè)發(fā)展快，國家出臺的相關(guān)的政策指南未能滿足行業(yè)需求。

另一方面原因來自申辦者或合作研究組織（contract research organization,CRO）公司。申辦者是醫(yī)療器械臨床試驗的發(fā)起、管理的機構(gòu)，是臨床試驗質(zhì)量的第一責任人。法規(guī)中明確規(guī)定，申辦者應(yīng)當對醫(yī)療器械臨床試驗的真實性、合規(guī)性負責，同時要求建立完善的臨床試驗質(zhì)量管理體系，以保證臨床試驗質(zhì)量[1]。隨著創(chuàng)新醫(yī)療器械的不斷出現(xiàn)，臨床試驗的組織管理難度增加，對于申辦者有較大的挑戰(zhàn)。早期醫(yī)療器械研發(fā)行業(yè)發(fā)展較藥品研發(fā)投入小，經(jīng)驗少，方案設(shè)計有缺陷或可操作性不強；申辦者在建立規(guī)范的質(zhì)量管理體系方面有所欠缺，未建立體系或體系形同虛設(shè)；另外，申辦者法規(guī)意識不強，委派監(jiān)查員履職不到位，也是醫(yī)療器械臨床試驗領(lǐng)域比較普遍的現(xiàn)象。綜上所述，醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量問題的發(fā)生是由多方認識不到位，履職不充分等原因造成的。

4 改進措施

針對醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)控過程發(fā)現(xiàn)的問題，機構(gòu)展開深入的分析，提出了以下舉措。

（1）建立研究者持續(xù)培訓機制。根據(jù)國家近幾年出臺的法規(guī)建立專門的醫(yī)療器械臨床試驗管理體系文件并對研究者進行培訓，特別是醫(yī)療器械臨床試驗實際操作的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括知情同意書的簽署事宜；篩選入組以及隨訪期完整的數(shù)據(jù)記錄；原始記錄與CRF的一致性；安全事件以及合并用藥的完整記錄；醫(yī)療器械接收、保存、發(fā)放、回收的全過程管理和記錄等方面；同時建立針對醫(yī)療器械臨床試驗的質(zhì)量管理體系，梳理其質(zhì)量保證的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和質(zhì)控的要點。

（2）研究者是臨床試驗的實施者，其專業(yè)水平和責任心直接決定臨床試驗質(zhì)量。機構(gòu)選擇有能力、有精力、有意愿投入臨床研究工作的研究者參與到試驗中，保證研究者的參與度和方案的依從性，保障受試者的權(quán)益和安全。研究者還應(yīng)特別關(guān)注試驗期間的安全事件，采取及時的臨床判斷和妥善的處理，同時書面記錄和報告；如實及時地記錄試驗數(shù)據(jù)，保證真實、完整和準確。建立研究者的獎懲機制，對于項目出現(xiàn)重大質(zhì)量問題的研究者提出警告，嚴重者取消其承擔臨床試驗的資格。定期對臨床試驗項目質(zhì)控問題進行通報，讓全院參與者引以為戒。

（3）機構(gòu)在選擇臨床試驗項目時也應(yīng)重點關(guān)注申辦者的專業(yè)能力和經(jīng)驗，包括有相關(guān)醫(yī)療器械的研發(fā)和生產(chǎn)資質(zhì)；申辦方在制訂臨床試驗方案時要充分與涉及臨床相關(guān)領(lǐng)域的臨床專家以及統(tǒng)計學專家溝通交流，共同制訂出科學合理且操作性強的臨床試驗方案，開展臨床試驗應(yīng)具有科學的依據(jù)和充分的前期資料[8]；申辦者有健全的培訓體系，保證試驗操作者對新醫(yī)療器械的操作熟練性，保障受試者權(quán)益和試驗治療評價；申辦者在醫(yī)療器械領(lǐng)域具有一定的影響力；有健全的臨床試驗質(zhì)量管理體系涵蓋臨床試驗全過程；申辦者應(yīng)當承擔醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)查責任，建立基于風險的監(jiān)查模式，制訂監(jiān)查標準操作規(guī)程，并選擇符合要求的監(jiān)查員履行監(jiān)查職責；需要配備專職的CRC協(xié)助研究者開展臨床試驗工作等。

5 結(jié)語

醫(yī)療器械關(guān)系到人民群眾身體健康和生命安全，臨床試驗是檢驗器械有效性和安全性的重要關(guān)卡。國家臨床試驗監(jiān)管部門將臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場檢查結(jié)果分為“存在真實性問題”“存在合規(guī)性問題”“符合要求”三類，本研究涉及的我院臨床試驗質(zhì)控問題可能沒有涵蓋醫(yī)療器械臨床試驗所有問題，但是隨著臨床試驗機構(gòu)備案制的實施，希望以上內(nèi)容能為大量新增機構(gòu)提供借鑒[9]。此外，國家藥品監(jiān)督管理局也開展了包括臨床試驗數(shù)據(jù)核查等在內(nèi)的一系列監(jiān)督檢查工作，保證臨床試驗項目質(zhì)量[10-11]。國家定期的通報和分析也為臨床試驗機構(gòu)在質(zhì)量管理方面敲響警鐘。臨床試驗是多方參與的一項工作，臨床試驗的實施方和管理方應(yīng)明確各自職責，共同提高臨床試驗項目質(zhì)量。隨著國家日益嚴格的監(jiān)管和不斷完善的法規(guī)制度，研究者團隊和機構(gòu)專職人員的投入以及申辦者責任意識的不斷增強，醫(yī)療器械臨床試驗會越來越規(guī)范。我國作為國際醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)論壇（International Medical Device Regulatory Forum,IMDRF）的成員國，醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)將用于更多國際注冊，不斷提高臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量是長期的追求目標。醫(yī)療機構(gòu)和器械申辦者要抓住國家鼓勵醫(yī)療器械創(chuàng)新研發(fā)的大好契機，聚焦“卡脖子”問題，各方共同努力，提升我國醫(yī)療器械的研發(fā)水平。