張軍軍，丁雪瑞

(空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，陜西 西安 710038)

慢性鼻竇炎(Chronic rhinosinusitis,CRS)是一類發(fā)生在鼻腔、鼻竇黏膜的慢性炎癥性疾病，是耳鼻咽喉頭頸外科的常見病。中國人群CRS的總體發(fā)病率約為8%，略低于歐美(歐洲10.9%，美國12%～14%)[1]，但其發(fā)病率以每年0.3%的速度增長，已然位列慢性疾病第8位[2]。而功能性鼻內(nèi)鏡鼻竇手術(Functional endoscopic sinus surgery,FESS)作為該病首選的外科治療手段，卻因術后竇口狹窄、瘢痕增生、鼻腔粘連、息肉復發(fā)和持續(xù)的炎性反應等并發(fā)癥的存在，大約1/5的CRS患者不得不再次手術治療[3-5]。經(jīng)報道，口服和鼻用激素可以減輕這些術后并發(fā)癥[6-7]。事實上，相比于口服，包括鼻噴霧劑、滴劑及鼻腔沖洗和鼻腔霧化等鼻用激素的使用并沒有增加全身性疾病的風險[8-10]。但是，鼻噴糖皮質(zhì)激素作為鼻用主要藥物，其在鼻腔內(nèi)的分布，以及藥物是否能夠準確到達病變深部組織仍未可知[11]?？山到獗歉]藥物支架(Cross-coupling effect,BCES)可以精準地放置于FESS術腔，并通過不斷的、定量的向術腔釋放激素類藥物，彌補了這一不足[12]。本文就BCES的發(fā)展歷史、作用和種類、安全性及有效性等進行綜述。

1 BCES發(fā)展歷史

早在20世紀70年代，Neel等[13]通過動物實驗證實軟的硅膠材料和硬硅膠材料相比，能夠減少組織纖維化和成骨細胞活性，比較適合黏膜生長。因此，軟硅膠制作支架被逐漸報道。在1994年，Shikani[14]介紹了一種硅膠制作的中鼻道支架，通過放置于鼻內(nèi)鏡手術患者的術區(qū)來預防鼻腔粘連。至2000年，F(xiàn)reeman額竇支架和Rains額竇支架被相繼報道[15-16]。Rains額竇支架類似于治療分泌性中耳炎的“T”型通風管，其直徑為4 mm或6 mm，可將其置入并固定于額竇口，用來維持額竇通暢[16]。但是，治療慢性鼻竇炎不僅是解決竇腔通暢的問題，炎性反應也應該被重視。于是，一種表面涂有60 μg地塞米松的藥物支架問世。它不僅具有硅膠支架通暢引流的特點，還具有地塞米松的抗炎特點[17]。Beule等[6]利用動物實驗表明，它可以減少肉芽形成，同時，并不影響組織的上皮化過程。然而，這些硅膠支架因為管內(nèi)堵塞、局部肉芽增生以及不能長時間固定于理想位置等原因并沒有被臨床廣泛應用[18]。隨著臨床醫(yī)生對慢性鼻竇炎發(fā)病機制的逐步探究，美國FDA在2011年正式批準了一類BCES投入臨床，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局于2017年也批準了該類產(chǎn)品[19]。

2 BCES作用及種類

BCES具有兩個作用：一是利用其支架作用來維持鼻內(nèi)鏡術后竇口或鼻腔的通暢；二是通過糖皮質(zhì)激素的抗炎能力來減少FESS術后的并發(fā)癥，包括鼻腔粘連、瘢痕和息肉等[20-21]。目前國內(nèi)外被臨床廣泛使用的可降解類固醇支架主要有兩種：①由Intersect ENT公司研發(fā)，于2011年8月獲FDA批準的Propel支架。該產(chǎn)品結(jié)合類固醇釋放技術，能將藥物輸送至特定鼻竇組織并被人體完全降解[22]。它是由一種可降解的生物共聚物，聚乳酸(Lactic acid，PLG)構(gòu)成支架主體，在主體表面涂覆370 μg糠酸莫米松組成，其在防止鼻腔粘連和維持竇口開放的同時，可降低術后瘢痕、炎性反應、息肉以及中鼻甲偏移的發(fā)生率[23]。該公司為了滿足臨床的不同需求，還研發(fā)了PROPEL Mini、PROPEL Contour以及Sinuva產(chǎn)品[12]。②除了Intersect ENT公司研發(fā)的Propel系列產(chǎn)品外，我國由浦易生物研發(fā)的“全降解鼻竇藥物支架系統(tǒng)”(商品名：祥通)已被我國國家藥監(jiān)局批準投入臨床使用[19]。該產(chǎn)品支架材料為丙交酯-乙交酯共聚物，涂層中主要藥物為625 μg的糠酸莫米松，還包括輸送系統(tǒng)和輔助工具[19]。

3 BCES臨床應用有效性及安全性

大量文獻報道，BCES對于維持鼻內(nèi)鏡患者術后竇腔的開放和減少炎性反應是安全、有效的。2011年Murr 等[24]對43例施行FESS手術的雙側(cè)慢性鼻竇炎患者進行多中心研究：其中38例一側(cè)鼻腔放置Propel支架作為試驗組，另一側(cè)鼻腔放不含藥物的支架作為對照組，經(jīng)鼻內(nèi)鏡隨訪2個月后，試驗組鼻腔粘連的概率僅為5.3%，而對照組為21.1%。同時，試驗組的術后炎癥程度及鼻息肉的發(fā)生率要低于對照組；排除了30 d內(nèi)曾使用過糠酸莫米松治療的患者后，對5例接受了雙側(cè)鼻腔植入Propel支架的患者，分別于術后第7、14、21和 30天晨起抽血，檢測血漿中糠酸莫米松的濃度均低于30 pg/ml；檢測晨起血中皮質(zhì)醇濃度，也均在正常范圍內(nèi)，該支架并未引起腎上腺皮質(zhì)功能減退。

Forwith 等[20]通過對50例(共90例鼻竇，因10例患者接受單側(cè)植入Propel支架，40例患者雙側(cè)植入)慢性鼻竇炎FESS術后的患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)在術后30 d時，該類支架降解后平均殘余量為完整支架的14.9%，術后60 d時，僅剩0.2%；術后30 d，息肉組織、Frank息肉病、明顯黏附及中鼻甲偏移的發(fā)生率分別為10%、2.2%、1.1%和4.4%。在術后21 d時，有1例患者出現(xiàn)頭痛，可能原因是術腔結(jié)痂附著于Propel支架后鼻竇壓力變化和異物刺激而造成的，將支架取出后，患者頭痛癥狀消失；在隨訪60 d的過程中，僅有1例患者需要修正手術。另外，眼科醫(yī)生評估了所有患者(89眼，90側(cè)眼中有一只人工假眼)的術前眼壓：支架側(cè)平均眼壓15 mmHg，非支架側(cè)平均眼壓14.7 mmHg，當術后30 d再次測量眼壓時發(fā)現(xiàn)，支架側(cè)和非支架側(cè)平均眼壓均為14.3 mmHg。相比較，術后眼壓值略低于術前，且兩者沒有統(tǒng)計學差異；通過比較晶狀體混濁程度，研究者認為該支架并未引發(fā)白內(nèi)障。

Marple 等[21]在2012年也分析了Propel支架的有效性和安全性，該研究通過對105例接受了該支架的慢性鼻竇炎術后患者隨訪90 d，認為Propel支架可以降低鼻腔粘連、息肉形成和再次手術的發(fā)生率；同時，隨訪3個月內(nèi)的所有患者均未出現(xiàn)明顯的眼壓變化，也未引發(fā)白內(nèi)障。

王奎吉等[25]在嗜酸性粒細胞型鼻息肉患者的鼻內(nèi)鏡術中隨機選擇鼻腔植入全降解鼻竇藥物支架(祥通)，通過評估鼻部癥狀視覺模擬量表評分、Lund-Kennedy鼻內(nèi)鏡評分、黏膜病理嗜酸性粒細胞計數(shù)等指標認為，全降解鼻竇藥物支架可以抑制黏膜炎癥，改善鼻內(nèi)鏡評分,促進術腔良性轉(zhuǎn)歸；并且，該文中提到，對于禁忌口服激素的患者，可以使用該類鼻竇藥物支架。

BCES除了應用于FESS術后的成人患者外，Bangiyev 等[26]利用Propel支架來預防后鼻孔閉鎖的患兒術后術腔狹窄，通過1年隨訪，3例患兒后鼻孔均通暢，也未出現(xiàn)并發(fā)癥,故認為該支架對于兒童患者也是安全有效的。另有研究者[27-28]利用鼻竇球囊擴張結(jié)合全降解藥物支架治療兒童慢性鼻竇炎，認為療效確切。但目前對于兒童患者的使用，仍缺乏大樣本臨床研究[26]。

該類產(chǎn)品在應用于FESS術后患者，具有諸多優(yōu)勢：①支架最終降解為二氧化碳和水，對人體無害；②支架能起到局部壓迫支撐作用，減輕鼻竇、鼻腔填塞所帶來的不適感；③藥物緩慢定量釋放，抑制炎性反應；④2個月左右，部分支架被組織吸收，剩余部分隨吞咽進入消化系統(tǒng)，排出體外，患者無取出填充物的痛苦[29]；⑤降低術后患者鼻腔內(nèi)彎曲菌屬、腸球菌屬陽性率[30]；⑥慢性鼻竇炎患者術中植入該支架是安全、有效和可行的[19]。該類支架引起的嚴重并發(fā)癥少見[25]，但也曾發(fā)生。比如：Tang 等[31]在2019年介紹了1例BCES引起嚴重并發(fā)癥的患者。該患者鼻內(nèi)鏡術后出現(xiàn)頭痛、意識模糊和惡心癥狀，行CT檢查發(fā)現(xiàn)大量顱內(nèi)積氣，經(jīng)2次手術共取出8個支架，其中1個藥物支架已經(jīng)穿透硬腦膜凸入顱內(nèi)。因此，多個支架植入單側(cè)鼻腔是否安全，仍未可知。BCES被臨床廣泛使用的同時，可降解的抗生素支架也被人們逐漸重視。Cho等[32]利用可降解環(huán)丙沙星支架治療動物模型中上頜竇內(nèi)綠膿桿菌的感染，發(fā)現(xiàn)該支架植入2周后，明顯減少了綠膿桿菌的菌量及生物膜的形成。

目前，臨床上除了BCES外，還有一些鼻用不能被人體吸收的合金支架也在使用。童紅霞等[33]將氯雷他定、色甘酸鈉、地塞米松、鹽酸麻黃素和左氧氟沙星混勻后敷設在鎳鈦合金絲支架上，治療98例中-重度、常年性的變應性鼻炎患者，28 d后，通過分析患者的主觀和客觀體征評分，認為其療效優(yōu)于丙酸氟替卡松鼻噴霧劑。事實上，為了解決鼻腔、鼻竇如何高效給藥的問題，Acclarent公司研發(fā)了一款能夠靶向輸送藥物的微型植入裝置(Relieva StratusTMMicro Flow Spacer)，該產(chǎn)品通過向患者的竇口鼻道復合體輸送曲安奈德而發(fā)揮作用，但其在治療結(jié)束后需要被取出[34]。早在2013年，Sjogren等[35]就曾報道1例45歲的慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者因FESS術后該類裝置未被及時取出，2個月后再次就診時發(fā)現(xiàn)鼻息肉復發(fā)，醫(yī)生必須得再次手術切除息肉并取出該異物。有文獻[36]報道，這種不可吸收的植入裝置若在鼻腔時間較長，可能會產(chǎn)生并發(fā)癥，如：持續(xù)過敏、息肉形成和黏膜炎癥等，原因可能與這些材料本身引起的強抗原反應有關。該類產(chǎn)品的并發(fā)癥還包括：鼻腔疼痛、支架移位、出血、支架作為異物引起的竇口阻塞等。

4 結(jié) 語

糖皮質(zhì)激素具有顯著的抗炎、抗水腫和免疫抑制作用，是CRS治療中最重要的藥物[37]?？匪崮姿?Mometasone furoate,MF)作為一類高效、非特異性的糖皮質(zhì)激素。在炎癥早期，能減少白細胞浸潤、抑制胃血管擴張，從而減輕炎性滲出和水腫。在炎癥后期，可以阻止成纖維細胞和微血管的異常生長，使肉芽組織的增長速度減慢，從而減輕粘連和瘢痕。另外，它還具有促進抗炎因子的生長，阻止炎性因子的生成，加速炎性細胞的凋零和死亡等作用[38]。MF被選擇用來作為BCES的藥物涂層是合適的，因為它不僅局部抗炎作用強大、全身生物利用度低，而且容易被人工合成[39]。在EPOS-2020中，推薦慢性鼻竇炎的成人患者術后植入BCES[40]。但該類鼻竇藥物支架的費用昂貴，造成患者的住院費用增加，這也是我們必須考慮的問題之一[3]。不過，Rizzo等[41]認為通過該支架的植入，可以減少因術后息肉復發(fā)、鼻腔粘連等問題而不得不采用的術后干預頻次，進而抵消因支架植入造成的額外費用。但對于BCES的使用，臨床醫(yī)生仍有一些疑慮。比如：①該支架所攜帶的藥物量是否足夠？②藥物釋放的效率如何？③該支架在FESS手術結(jié)束時被放置于鼻竇口，此時創(chuàng)面的滲血黏附于支架是否會影響藥物的定量釋放？④術后鼻腔填塞導致的支架移位是否影響其療效？⑤它的臨床適應證有哪些，即是否所有FESS術后的患者都需要BCES來降低竇口堵塞、粘連和息肉的發(fā)生？這些問題我們無法回答，仍缺乏足夠的臨床研究來闡明。鼻竇解剖復雜，F(xiàn)ESS術后的給藥問題一直困擾著臨床醫(yī)生。趙玉祥等[42]發(fā)明了一款鼻竇沖洗給藥器，該產(chǎn)品通過鼻竇薄層CT掃描，利用電腦重建鼻腔、鼻竇空間，結(jié)合3D打印技術，個性化地設計出適合不同患者的鼻前庭塞和鼻竇沖洗給藥管，實現(xiàn)局部沖洗和給藥。它能精準無創(chuàng)地到達給藥部位，其結(jié)構(gòu)簡單、操作便利，成本較低?；蛟S，這款無創(chuàng)的鼻竇沖洗給藥器在一些方面可以補充BCES的缺點。不過，據(jù)筆者了解，這款發(fā)明目前未大規(guī)模應用于臨床。