薛 娟，張媛媛，劉 娜

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心,陜西 延安 716000)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指連續(xù)發(fā)生3次或以上的自然流產(chǎn)，其病因復(fù)雜，包括免疫功能紊亂、遺傳異常、代謝失衡等[1]。在臨床中，高達一半的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)未查出確切的病因，導(dǎo)致不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療缺乏針對性。雖然關(guān)于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究較多，但確切發(fā)病機制尚未完全闡明，能否對宮內(nèi)妊娠不良結(jié)局進行有效預(yù)測，及時予以適當(dāng)干預(yù)，是改善宮內(nèi)妊娠結(jié)局的關(guān)鍵所在，然而當(dāng)前臨床缺乏有效、可靠和經(jīng)濟的預(yù)警指標(biāo)。近年來，越來越多研究顯示，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生、發(fā)展可能與患者的甲狀腺功能減退有關(guān)，認(rèn)為妊娠期間甲狀腺功能減退可導(dǎo)致一系列嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，最終導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)[2-3]。也有研究指出，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者在妊娠早期接受左旋甲狀腺素鈉治療，維持甲狀腺功能，可有效降低自發(fā)性流產(chǎn)率[4]。由于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠孕早期甲狀腺功能與宮內(nèi)妊娠結(jié)局的關(guān)系，尚未形成統(tǒng)一定論，相關(guān)研究鮮有報道。對此，本研究目的在于探討不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠孕早期甲狀腺功能與宮內(nèi)妊娠結(jié)局的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年12月至2021年12月于我院接受規(guī)律產(chǎn)檢的85例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者作為觀察組，年齡22～43歲，平均(28.42±4.63)歲；孕次3～5次，平均(3.12±0.58)次；孕前體重指數(shù)21～27 kg/m2，平均(22.88±1.42)kg/m2。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～45歲；單胎妊娠；初次產(chǎn)檢孕周<12周；夫婦雙方染色體核型分析正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：異位妊娠者；存在生殖系統(tǒng)解剖畸形者；合并免疫功能障礙、重要臟器或系統(tǒng)功能異常者；正有服用可影響甲狀腺功能的藥物者。另選同期產(chǎn)檢的85例正常早期孕婦作為對照組，年齡21～44歲，平均(27.89±4.51)歲；孕次2～5次，平均(2.73±0.63)次；孕前體重指數(shù)20～28 kg/m2，平均(22.66±1.34)kg/m2。兩組上述一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 所有孕婦均于孕9～12周，被抽取清晨空腹靜脈血5 ml，放置于抗凝試管中，進行離心處理，轉(zhuǎn)速為3500 r/min，持續(xù)離心10 min，分離并提取血清，使用電化學(xué)發(fā)光法檢測甲狀腺功能指標(biāo)，包括游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(Anti-thyroglobulin antibody,TgAb)，檢測儀器為Rochee cobas 600全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較觀察組與對照組血清FT3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb水平，記錄宮內(nèi)妊娠結(jié)局，其中宮內(nèi)妊娠結(jié)局良好：妊娠12周后超聲下宮內(nèi)可見孕囊、心管搏動、胎盤形成及胎動；宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良：妊娠12周前流產(chǎn)、停止發(fā)育或妊娠12周后超聲下宮內(nèi)可見孕囊直徑超過2 cm而未見胚胎，或胚胎的頭臂徑大于5 cm而未見原始心管搏動[5]。②使用多因素Logistic回歸分析孕早期甲狀腺功能指標(biāo)與宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良的關(guān)系，通過受試者工作特征曲線(ROC)下面積(AUC)評價孕早期甲狀腺功能指標(biāo)對宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良的預(yù)測效能。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者血清甲狀腺功能指標(biāo)比較 觀察組血清FT3、FT4水平均低于對照組，TSH、TPOAb、TgAb水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者血清甲狀腺功能指標(biāo)比較

2.2 不同宮內(nèi)妊娠結(jié)局患者甲狀腺功能指標(biāo)比較 在85例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，宮內(nèi)妊娠結(jié)局良好53例、不良32例；宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良組血清FT3、FT4水平均低于宮內(nèi)妊娠結(jié)局良好組，TSH、TPOAb、TgAb水平均高于宮內(nèi)妊娠結(jié)局良好組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2 不同宮內(nèi)妊娠結(jié)局患者甲狀腺功能指標(biāo)比較

2.3 宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良的獨立預(yù)測因素分析 經(jīng)多因素Logistic回歸分析，F(xiàn)T3和TSH均是不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良的獨立預(yù)測因素(P<0.05)，見表3。

表3 宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良的獨立預(yù)測因素分析

2.4 血清FT3聯(lián)合TSH預(yù)測宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良的ROC曲線分析 經(jīng)ROC曲線分析，血清FT3聯(lián)合TSH預(yù)測不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良的AUC為0.923(OR：0.281,95% CI：0.056～0.952)，明顯大于單一指標(biāo)FT3的0.687(OR：0.446,95% CI：0.231～0.906)和TSH的0.713(OR：0.124,95% CI：0.327～0.952)，經(jīng)De Long檢驗，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.452、2.316,均P<0.001)，單一指標(biāo)FT3、TSH和聯(lián)合檢測的敏感度分別為42.51%、57.51%、87.69%；單一指標(biāo)FT3、TSH和聯(lián)合檢測的特異度分別為93.28%、87.63%、88.15%。見圖1。

圖1 血清FT3聯(lián)合TSH預(yù)測宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良ROC曲線

3 討 論

近年來，越來越多學(xué)者認(rèn)為，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生、發(fā)展可能與甲狀腺免疫功能異常、甲狀腺激素相對缺乏有關(guān)[6-7]。Huang等[8]研究顯示，血清TSH水平持續(xù)升高的不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險顯著增大。也有研究顯示，在非復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕婦中，妊娠期間甲狀腺功能減退的存在有增加流產(chǎn)的風(fēng)險[9]。本研究中，觀察組血清FT3、FT4水平均低于對照組，TSH、TPOAb、TgAb水平均高于對照組，與Bekman等[10]的研究結(jié)果相似，提示不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者甲狀腺損傷，導(dǎo)致甲狀腺激素水平降低使得流產(chǎn)的風(fēng)險增加，是否影響宮內(nèi)妊娠結(jié)局，有待商榷。出現(xiàn)上述結(jié)果的原因，考慮在于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者機體存在自身免疫紊亂，造成甲狀腺組織損傷，減少的FT3、FT4正反饋上調(diào)TSH水平，加上妊娠期間對甲狀腺激素的需求較大，導(dǎo)致甲狀腺激素的相對缺乏而不能夠滿足正常妊娠的需要。

在本研究的85例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良32例，占37.65%，與既往文獻報道相近似[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠宮內(nèi)妊娠結(jié)局與孕前甲狀腺激素儲備水平有關(guān)，通過檢測孕早期甲狀腺功能，有助于評估宮內(nèi)妊娠結(jié)局[12]。從本研究表2結(jié)果可知，宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良組血清FT3、FT4水平均低于宮內(nèi)妊娠結(jié)局良好組，TSH、TPOAb、TgAb水平均高于宮內(nèi)妊娠結(jié)局良好組，提示孕早期甲狀腺功能減退可能是導(dǎo)致不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良的主要原因。與此同時，本研究使用多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示FT3和TSH均是不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良的獨立預(yù)測因素，出現(xiàn)上述結(jié)果的原因，推測如下：FT3和TSH均可調(diào)控胎盤滋養(yǎng)層螺旋動脈侵入子宮內(nèi)膜過程，在孕早期甲狀腺功能減退時FT3水平降低和TSH水平升高，導(dǎo)致螺旋動脈侵入不足，減少子宮胎盤血液循環(huán)量，影響胎盤形成，進而增大自發(fā)性流產(chǎn)風(fēng)險[13-14]。值得注意的是，孕婦TPOAb、TgAb水平會誘導(dǎo)免疫失衡，引起排斥反應(yīng)，增大自然流產(chǎn)的可能性[15-16]。

Oba等[17]研究表明，TSH水平升高，造成甲狀腺激素供給不足，是不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠期間發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)的重要危險因素之一，在孕早期檢測血清FT3、TSH水平，能在一定程度上預(yù)測宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良。由于孕早期胎兒的甲狀腺激素完全來自母體，此時母體血清FT3、TSH水平的變化對胎兒生長發(fā)育的影響較大，在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者更是如此[18-19]。本研究通過ROC曲線分析，結(jié)果顯示血清FT3聯(lián)合TSH預(yù)測不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良的AUC為0.923，提示這對因子聯(lián)合預(yù)測再次妊娠宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良的效能較好，為控制自發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生帶來新啟示，如應(yīng)用左旋甲狀腺素治療，改善甲狀腺功能，以獲得良好的宮內(nèi)妊娠結(jié)局。Feng等[20]研究認(rèn)為，胎兒神經(jīng)骨骼等的生長發(fā)育對甲狀腺激素十分依賴且敏感。筆者認(rèn)同上述觀點，且基于本研究結(jié)果，認(rèn)為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕早期甲狀腺功能減退很可能是導(dǎo)致流產(chǎn)或胎兒生長發(fā)育異常的重要原因，通過監(jiān)測血清FT3、TSH水平，能在一定程度上預(yù)測宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良。

綜上所述，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠孕早期甲狀腺功能減退可能是引起妊娠期自發(fā)性流產(chǎn)的重要原因，血清FT3聯(lián)合TSH預(yù)測宮內(nèi)妊娠結(jié)局不良的效能較好，值得臨床予以重視。本研究的不足之處在于樣本量有限，存在結(jié)果偏倚的可能性，在后續(xù)的研究中，應(yīng)該進行嚴(yán)密設(shè)計大樣本隨機對照研究，分析FT3和TSH在自發(fā)性流產(chǎn)中的作用機制，確定孕早期血清FT3和TSH對自發(fā)性流產(chǎn)的預(yù)測界值，為臨床確定兩項指標(biāo)的正常值范圍提供更可靠的依據(jù)。