劉家莉 綜述，陳維永，李小波，柯 華 審校，周陳姣

(成都市第七人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610044)

多發(fā)性肌炎/皮肌炎(PM/DM)發(fā)病機制尚不明確，其主要與免疫失調(diào)及遺傳因素有關(guān)，也有報道PM/DM的發(fā)病與細(xì)胞毒性介導(dǎo)免疫反應(yīng)相關(guān)[1]，該病可表現(xiàn)為對稱性四肢近端肌肉無力，可累及肌肉、皮膚、肺、腎、心臟等多個臟器。間質(zhì)性肺疾病(ILD)主要累及肺泡及周圍組織、肺間質(zhì)，為PM/DM常見并發(fā)癥，常表現(xiàn)為活動后呼吸困難。ILD是導(dǎo)致PM/DM死亡的主要原因。

1 PM/DM相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(PM/DM-ILD)的流行病學(xué)

PM/DM可發(fā)生在任何年齡，10～15 歲與 45～60歲2個階段發(fā)病率最高，女性多于男性[2]，PM/DM 的5年死亡率為23%～73%，死亡原因主要有繼發(fā)腫瘤(11.0%～47.1%)、繼發(fā)肺部病變(5.0%～41.5%)、繼發(fā)心臟病變(2.9%～55.0%)及感染(2.5%～33.3%)等[3]。ILD是PM/DM常見并發(fā)癥，好發(fā)于50～70歲患者，是重要的死亡原因，其中因肺間質(zhì)纖維化導(dǎo)致呼吸衰竭的死亡率最高，達(dá)6.4%～9.0%[4]。JOHNSON 等[5]報道PM/DM-ILD患者10年生存率為81%，對比無肺部受累患者的10年生存率(90%)明顯下降，說明并發(fā)ILD的PM/DM患者預(yù)后變差。

2 PM/DM-ILD的臨床表現(xiàn)

PM/DM是一類結(jié)締組織疾病，可侵犯皮膚肌肉，出現(xiàn)肌痛及肌無力，還可表現(xiàn)為心律失常、關(guān)節(jié)腫痛、呼吸困難等[6]，同時出現(xiàn)肌肉受累及皮疹者稱為DM，僅出現(xiàn)肌肉受累而無皮疹者稱為PM。ILD常見肺部癥狀及體征包括進(jìn)行性活動后氣短、咳嗽和肺部Velcro啰音，如PM/DM患者出現(xiàn)上述癥狀及體征，則提示可能并發(fā)ILD，但部分患者以肺部表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，而無PM/DM的典型表現(xiàn)，易導(dǎo)致PM/DM-ILD的漏診。

3 PM/DM-ILD的診斷措施

目前，PM/DM的診斷依然普遍采用BOHAN等[7-8]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)對稱性近端肌無力；(2)肌肉活檢異常；(3)血清肌酶水平升高；(4)肌電圖為肌源性損害；(5)典型皮膚損害。符合(1)～(4)中的3項可確診PM，符合(5)及前4項中的3項可確診DM，該標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)皮膚和肌肉表現(xiàn)，結(jié)合肌電圖、肌肉活檢、肌酶譜進(jìn)行診斷，但對無典型皮膚和肌肉癥狀者或未行肌肉活檢者易造成漏診。由于ILD的臨床表現(xiàn)無特異性，大部分PM/DM患者僅僅表現(xiàn)為肺功能下降，對該類患者通常需依靠病史、肺功能、影像學(xué)或組織病理等協(xié)助診斷[9]。

3.1PM/DM-ILD的血清學(xué)檢查

3.1.1肌炎抗體 肌炎抗體分為肌炎相關(guān)性抗體(MAA)及肌炎特異性抗體(MSA)。MAA有抗SSA/SSB、抗RNP、抗Ku和抗PM/Scl。MSA有抗氨基酰tRNA合成酶(ARS)抗體如：抗Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、OJ、KS、ZO、Ha等，非抗ARS抗體如MDA5、SRP、TIF1-γ、Mi-2、SAE、HMGCR、NXP2、cN-1A等?？笿o-1抗體陽性的大部分患者易出現(xiàn)ILD，絕大部分患者病情呈逐漸進(jìn)展過程，部分患者也可表現(xiàn)為急性進(jìn)展性ILD?？购谒亓龇只嚓P(guān)基因5(MDA5)抗體，又稱抗CADM-140抗體，在DM或無肌病型皮肌炎(CADM)患者中表達(dá)，CADM患者抗MDA5抗體的陽性率約為40%，DM患者抗MDA5抗體的陽性率約為9%[10]?？筂DA-5抗體陽性的患者易發(fā)生急性/急進(jìn)性ILD，其中MDA-5>500 U/mL時更容易出現(xiàn)呼吸衰竭，死亡率高，預(yù)后差[10]。抗ARS抗體陽性主要表現(xiàn)為慢性ILD，該抗體陽性也是PM/DM-ILD患者治療后復(fù)發(fā)的危險因素[11]?？筂i-2抗體在DM患者中的特異性為99.4%，該抗體與惡性腫瘤和ILD的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，該抗體陽性的患者對治療反應(yīng)和預(yù)后均較好[12]。抗SRP抗體陽性主要發(fā)生在PM患者中，肌炎合并腫瘤、快速進(jìn)展性ILD患者也可表現(xiàn)為陽性，該抗體與PM嚴(yán)重程度相關(guān)，與血清肌酸激酶水平和肌無力癥狀呈正相關(guān)，用于肌炎早期診斷[12]?？筀u抗體與PM/SSc重疊綜合征患者顯著相關(guān)，陽性率可達(dá)30%，特異度為99%，可作為PM/SSc重疊綜合征的特異性抗體，該抗體也可出現(xiàn)在其他結(jié)締組織疾病中，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡中陽性率為1%～19%[12]。綜上所述，肌炎抗體在臨床中可指導(dǎo)病因診斷、預(yù)后判斷及臨床治療，值得注意的是不同實驗室可能因采用的檢測方法不同，故結(jié)果可能不完全一致，臨床上應(yīng)綜合分析。

3.1.2中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)與血漿白蛋白比值(CAR) NLR、CAR可反映自身免疫疾病的活動度或炎癥程度。研究發(fā)現(xiàn)，合并ILD的PM/DM患者NLR、CAR值較未合并ILD者明顯升高，急性進(jìn)展的PM/DM患者NLR、CAR值較慢性ILD患者明顯升高，說明NLR、CAR可協(xié)助反映PM/DM是否合并ILD及ILD的病情進(jìn)展程度[13]。NICOLETIS等[14]的一項研究提到高NLR與PM/DM患者癌癥風(fēng)險相關(guān)，尤其對于60歲以上高 NLR的PM/DM患者建議長期進(jìn)行癌癥篩查。

3.1.3其他血清學(xué)指標(biāo) PM/DM是一種炎癥性疾病。研究報道紅細(xì)胞沉降率(ESR)和CRP與PM/DM-ILD的發(fā)生相關(guān)，鐵蛋白(FER)是體內(nèi)一種貯存鐵的急性期蛋白，患者病情越重，血清ESR、CRP、FER值越高[15]。GONO等[16]一項研究提到CRP和KL-6水平被確定為抗MDA-5陽性和抗MDA-5陰性患者死亡的獨立危險因素。SHIMIZU等[17]的研究表明IL-15是預(yù)測急進(jìn)性ILD和反映ILD嚴(yán)重程度的重要細(xì)胞因子。

3.2高分辨率CT(HRCT) HRCT為診斷ILD的重要檢查，特異度和敏感度均高達(dá)80%以上，可提示ILD的病理類型[9]。ILD的HRCT常見表現(xiàn)有磨玻璃、網(wǎng)格、蜂窩影、小結(jié)節(jié)。PM/DM-ILD病理表現(xiàn)有普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、彌漫性肺泡損傷(DAD)等，其中UIP常表現(xiàn)為蜂窩、牽拉性支氣管擴張，NSIP表現(xiàn)為磨玻璃影，DAD多表現(xiàn)為磨玻璃改變[18]。ILD的影像學(xué)表現(xiàn)隨病情進(jìn)展而不同，急性期表現(xiàn)為磨玻璃改變、小葉間隔增厚、結(jié)節(jié)狀影，進(jìn)展期表現(xiàn)為網(wǎng)狀和線狀影，提示疾病向纖維化進(jìn)展，晚期表現(xiàn)為蜂窩及網(wǎng)格狀影。大部分PM/DM-ILD患者表現(xiàn)為NSIP[19]，NSIP對激素和免疫抑制劑的反應(yīng)較好，DAD病情發(fā)展快，預(yù)后差[20]，故通過HRCT大致判斷ILD的病理類型對判斷預(yù)后、指導(dǎo)臨床工作具有重大意義。

3.3肺功能 ILD的肺功能主要表現(xiàn)為：總肺活量下降、限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙。肺活量和彌散功能越低提示預(yù)后更差，而用力肺活量及彌散功能增加提示病情改善，因此在臨床中肺功能可作為PM/DM-ILD患者的一項重要療效評價方法[3]。

3.418氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像(18F-FDG PET/CT) PM/DM主要侵及肢帶肌群，PM/DM 患者的全身肢帶肌群彌漫性氟代脫氧(FDG)攝取增高，其SUV值明顯高于正常，同時PM/DM與惡性腫瘤高度相關(guān)，而18F-FDG PET/CT可協(xié)助了解PM/DM患者是否合并惡性腫瘤[21]。研究發(fā)現(xiàn)PM/DM患者肌肉SUV值與CK、LDH、疾病活動度呈正相關(guān)[22]，說明該檢查可用于評估患者的疾病活動度。對于不愿意肌肉活檢的患者，該檢查也可作為臨床選擇。

3.5肌電圖 PM/DM患者肌電圖大多表現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為肌源性損害，也可出現(xiàn)神經(jīng)源性損害。肌電圖可以確定受累肌肉的分布，幫助確定肌肉活檢的最佳部位[23]。如果存在病理性肌電圖表現(xiàn)，該處的肌肉活檢就可表現(xiàn)為炎癥浸潤。

3.6其他 支氣管鏡肺泡灌洗又稱液性肺活檢，超過一半的PM/DM-ILD患者的支氣管鏡肺泡灌洗液表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞升高[24]。經(jīng)支氣管鏡或是外科手術(shù)肺活檢雖為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但為有創(chuàng)操作，風(fēng)險較高，在臨床中運用受到限制。

4 PM/DM-ILD的治療

4.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素仍是治療PM/DM-ILD的一線用藥，其中潑尼松最為常用，起始劑量為1～2 mg/(kg·d)，至患者肌力恢復(fù)后持續(xù)4～8周，后逐漸減少劑量，一般每4周減少20%～25%，直到病情得到控制，以該劑量維持[2]。但研究表明，60%～75%的患者采用激素治療有效，25%～50%的患者還會出現(xiàn)激素不良反應(yīng)[1]。

4.2免疫抑制劑 常用免疫抑制劑有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A(CsA)、他克莫司(TAC)等。研究表明，甲氨蝶呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的治療組患者，其肌力改善均明顯優(yōu)于僅用激素治療的對照組患者，且治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低[25]。硫唑嘌呤(AZA)的聯(lián)合使用可降低激素劑量，并可減少長期使用激素帶來的不良反應(yīng)，指南提出，當(dāng)DM患者因四肢肌肉受累出現(xiàn)全身無力，呼吸肌受累出現(xiàn)呼吸衰竭等，可以激素聯(lián)合AZA，劑量可達(dá)到3 mg/(kg·d)，但AZA起效慢，療程需3～6個月[26]。環(huán)磷酰胺(CYC)主要用于急性PM/DM-ILD患者，可改善患者的用力肺活量(FVC)和一氧化碳彌散量(DLCO)，但其具有性腺毒性，可損害生育能力，且長期使用存在患膀胱癌的風(fēng)險，所以通常使用6個月后調(diào)整為其他免疫抑制劑[1]。CsA對慢性PM/DM-ILD患者療效較好，BARBA 等[27]比較了多種免疫抑制劑，其中CsA對慢性PM/DM-ILD的總體改善率(80.7%)高于CYC(56.4%)和AZA(64.1%)。但CsA使用時需監(jiān)測血藥濃度(保持在100～200 ng/mL)，以保證藥物的最大療效和最小不良反應(yīng)。TAC與CsA類似，F(xiàn)UJISAWA等[28]的一項關(guān)于對比TAC及CsA的研究顯示，與激素聯(lián)合CsA相比，激素聯(lián)合TAC治療可獲得更好的短期PFS率。雖然免疫抑制劑療效得到很多研究數(shù)據(jù)的證明，但其有效性及安全性仍需要更高質(zhì)量的研究去探索。

4.3靜脈注射免疫球蛋白(IVIG) IVIG可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能、中和自身抗體及下調(diào)趨化性細(xì)胞因子，可用于常規(guī)治療無效、嚴(yán)重或快速進(jìn)展的PM/DM-ILD患者。一項關(guān)于IVIG作為輔助治療的研究表明:IVIG可改善皮肌炎患者的近期預(yù)后，可使病情緩解維持較長時間，減少復(fù)發(fā)次數(shù)[29]。KOGUCHI等[30]一項研究報道顯示，3例抗黑素瘤分化相關(guān)蛋白5(MDA5)陽性合并快速進(jìn)展的ILD患者，在使用IVIG治療后疾病活動性得到了有效控制。標(biāo)準(zhǔn)的IVIG沖擊療法劑量是2 g/(kg·d)，連續(xù)靜脈滴注2～5 d，每月1次，療程3～6個月。但I(xiàn)VIG費用高，臨床推廣較難，且IVIG能否明顯改善患者轉(zhuǎn)歸還需更多的證據(jù)支持。

4.4生物制劑 常見生物制劑有：利妥昔單抗、巴利昔單抗、托法替尼等。利妥昔單抗是一種B細(xì)胞靶向藥，可降低外周B淋巴細(xì)胞和活化因子，抑制B細(xì)胞增殖、分化引起的免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在使用利妥昔單抗治療后，DM患者的難治性皮疹的發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度均有改善[31]。一項研究顯示4例抗MDA-5抗體陽性的PM/DM-ILD患者予以巴利昔單抗治療，其中3例患者的FVC和DLCO，以及HRCT表現(xiàn)有明顯改善[32]。托法替尼可阻斷抗MDA-5抗體陽性患者體內(nèi)多種細(xì)胞因子分泌，且有研究報道托法替尼能夠顯著提高抗MDA-5陽性患者的生存率及肺功能，但存在感染風(fēng)險[33]。綜上所述，生物制劑作為新的治療方法，對于嚴(yán)重及難治性DM患者有一定療效，但其價格昂貴，缺乏大量臨床試驗證據(jù)，限制了其在臨床中的運用。

4.5其他 自體造血干細(xì)胞移植通過促進(jìn)組織修復(fù)，以免受免疫攻擊引起相關(guān)損傷，從而達(dá)到治療目的。BELLUTTI等[34]報道了3例難治性青少年DM患者在接受自體造血干細(xì)胞移植后病情好轉(zhuǎn)，可作為難治性青少年DM患者獲得長期的無藥物緩解和癥狀緩解的一種治療方法。血漿置換也有研究報道可用于激素及免疫抑制劑治療無效的患者。NING等[35]的一項回顧性研究分析了18例急性PM/DM-ILD患者對常規(guī)治療耐藥后選擇血漿置換治療，其中11例(61.1%)經(jīng)4次及以上血漿置換治療后好轉(zhuǎn)，但目前關(guān)于自體造血干細(xì)胞移植及血漿置換的臨床研究報道仍較少，故還需要大樣本隨機對照試驗豐富循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。綜上所述，關(guān)于PM/DM-ILD的治療，激素聯(lián)合免疫抑制劑是基礎(chǔ)，對于緩慢進(jìn)展型、無癥狀型的患者，可予以糖皮質(zhì)激素[潑尼松1～2 mg/(kg·d)]聯(lián)合硫唑嘌呤、CsA、TAC等免疫抑制劑；對于急性/亞急性患者，可采用激素沖擊治療[甲潑尼龍，1 g/d，靜脈滴注，3～5 d后續(xù)以潑尼松，1 mg/(kg·d)]，并聯(lián)合CTX、TAC或CsA，根據(jù)情況予以丙種球蛋白治療[36-37]。抗MDA-5抗體陽性的患者，病情進(jìn)展迅速，應(yīng)盡快予以激素聯(lián)合多種免疫抑制劑治療，大劑量激素、CsA、TAC和CYC等藥物治療無效時，還可加用利妥昔單抗、巴利昔單抗或托法替尼等。終末期的ILD，若藥物均無效，可考慮肺移植[33]。同時需注意，對于大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑治療的患者，尤其是選用CYC、CsA或TAC的患者，應(yīng)預(yù)防卡氏肺囊蟲等機會性感染[33]。PM/DM-ILD患者應(yīng)每3～6個月進(jìn)行癥狀評估及肺功能檢查，根據(jù)評估結(jié)果及時調(diào)整用藥方案，以防止ILD的復(fù)發(fā)及藥物的不良反應(yīng)。

5 小 結(jié)

PM/DM患者臨床表現(xiàn)多樣，其中大部分患者因呼吸困難就診而發(fā)現(xiàn)患有PM/DM。治療上激素目前仍是首選，免疫抑制劑、生物制劑、IVIG、血漿置換等對于病情嚴(yán)重或?qū)に刂委煙o效的患者具有重要意義，但這些治療方法的臨床療效還有待于更大樣本的臨床試驗進(jìn)一步驗證。總之，對于PM/DM初診患者，應(yīng)積極完善肌炎抗體、肺功能、HRCT等評估病情。對于PM/DM隨訪患者，不僅需隨訪患者的臨床表現(xiàn)，還需隨訪HRCT及肺功能判斷疾病是否緩解或加重。ILD為PM/DM患者的主要死亡原因，對PM/DM患者應(yīng)積極預(yù)防ILD的發(fā)生。