白佳圓 沈沛成

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200021

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）由多種原因引起，可持續(xù)進(jìn)展為終末期腎臟病，發(fā)病率超過10%[1]，已經(jīng)成為全世界的公共衛(wèi)生問題。經(jīng)大量研究證實(shí)，中醫(yī)藥在治療CKD 中顯示出明顯優(yōu)勢，如：金銀花、淡竹葉等祛風(fēng)藥有抗炎及免疫抑制的作用[2]；山藥等滋養(yǎng)脾陰的藥物有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、多途徑抑制自身免疫反應(yīng)等多種藥理作用[3]，通過中醫(yī)綜合對癥治療可有效延緩CKD 患者腎功能進(jìn)展[4]。

近年來計(jì)算機(jī)技術(shù)在中醫(yī)藥領(lǐng)域飛速發(fā)展，真實(shí)世界研究（real-world study，RWS）因獲取的高質(zhì)量臨床證據(jù)現(xiàn)已逐漸成為當(dāng)前的熱點(diǎn)[5]，它是指在真實(shí)世界的環(huán)境下收集與研究對象相關(guān)的數(shù)據(jù)或衍生數(shù)據(jù)，再通過分析獲得證據(jù)的研究過程，現(xiàn)基于真實(shí)世界的大數(shù)據(jù)研究已應(yīng)用于多個臨床實(shí)踐。本文對中醫(yī)藥治療CKD 的RWS 作用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 RWS 的定義與發(fā)展

RWS 的概念是相對于隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）被提出[6]，它整合來自真實(shí)世界中的多種數(shù)據(jù)，如：家庭、社區(qū)和真實(shí)臨床[5,7]。RWS 是綜合運(yùn)用臨床流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)等多學(xué)科方法開展研究的科研方法，它為優(yōu)化中醫(yī)治療，評價中醫(yī)藥療效，提升科研效率提供方向。它可驗(yàn)證綜合性的干預(yù)措施在試驗(yàn)人群中的實(shí)際效果[8]。

在政策方面：2019—2020 年，我國國家藥品監(jiān)督管理局相繼發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》[9]及《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》[10]。2020 年3 月，我國首個使用境內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)產(chǎn)品青光眼引流管成功獲批上市[11]。真實(shí)世界的概念被提出至今，新理念不斷被提出，但其核心還是在強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)來源為真實(shí)的臨床環(huán)境?，F(xiàn)如今RWS 已被廣泛應(yīng)用。

2 RWS 的研究現(xiàn)狀

RWS 在中醫(yī)藥領(lǐng)域已成為研究熱點(diǎn)[12-13]。它促進(jìn)了國內(nèi)臨床試驗(yàn)的發(fā)展，彌補(bǔ)了RCT 的不足，可與RCT 一樣成為藥物監(jiān)管、醫(yī)療決策制定等方面的重要參考依據(jù)，其為中醫(yī)藥應(yīng)用的臨床療效、安全性評估、疾病預(yù)后和臨床實(shí)踐方式提供了新的證據(jù)與思路。RWS 的研究方式契合了中醫(yī)辨證論治的診療特點(diǎn)，能夠覆蓋更全面的人群。中醫(yī)藥治療CKD 主要體現(xiàn)在如下方面：

2.1 評價中醫(yī)藥治療CKD 的效果

在循證醫(yī)學(xué)中，RCT 為當(dāng)前臨床證據(jù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[14]。RCT 有嚴(yán)格的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，從循證醫(yī)學(xué)角度而言，它脫離真實(shí)臨床實(shí)踐場景，例如：年老患者，合并癥較多患者等會成為臨床試驗(yàn)的盲區(qū)等[15]。而中醫(yī)藥治療的核心為辨證施治，這使得RCT 得出的結(jié)論缺乏實(shí)際應(yīng)用價值[16]。而RWS 可驗(yàn)證綜合性的干預(yù)措施在試驗(yàn)人群中的實(shí)際效果，現(xiàn)已有多項(xiàng)RWS 針對中醫(yī)藥治療CKD 實(shí)際效果進(jìn)行調(diào)查[17-18]。

近年基于RWS 中醫(yī)藥治療CKD 的文章逐年增多[19-20]，多項(xiàng)研究表明，中醫(yī)藥治療CKD 能發(fā)揮巨大作用，其療效數(shù)據(jù)與RCT 相似：可有效改善CKD 2～4 期患者的腎功能，但對于CKD 5 期患者尿蛋白水平無改善作用，可保護(hù)殘腎功能，改善患者并發(fā)癥[17,19-21]。有研究證實(shí)，以黃蜀葵為主要成分的黃葵膠囊治療CKD 患者的蛋白尿效果顯著優(yōu)于氯沙坦50 mg/d，與氯沙坦100 mg/d 療效相當(dāng)，可有效延緩腎病患者腎功能惡化[22]，其臨床價值較好[23]。且對于常難以入組RCT 的高齡患者，RWS 證實(shí)使用中醫(yī)藥辨證治療各種證型的CKD 患者均可獲得一定療效[24]。

《為什么中醫(yī)藥能夠走向世界》入選Nature 雜志2018 年十大科學(xué)長篇專題報道[25]，《國際疾病分類第11 次修訂本（ICD-11）》[26]首次納入起源于中醫(yī)藥的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)等，這些都標(biāo)志著中醫(yī)藥的使用價值受到當(dāng)代主流醫(yī)學(xué)的認(rèn)可。RWS 評價療效的證據(jù)也受到認(rèn)可，如：蛋白尿?yàn)镃KD 患者腎功能持續(xù)惡化進(jìn)展的重要獨(dú)立危險因素，足細(xì)胞功能障礙是多種慢性腎臟病患者蛋白尿發(fā)生的重要病理學(xué)改變[27]，現(xiàn)有臨床及實(shí)驗(yàn)基于RWS 證實(shí)益腎止衰顆粒可有效保護(hù)足細(xì)胞，減少腎小球足細(xì)胞的丟失[28-29]，從而延緩CKD 患者腎功能的進(jìn)一步惡化。

2.2 關(guān)注中醫(yī)藥治療CKD 的安全性

何立群教授認(rèn)為CKD 病機(jī)繁復(fù)，存在“虛、實(shí)、瘀、毒”并存的特點(diǎn)，不可從單一證型辨證論治，故在臨床診療中常用大方，多證兼顧，數(shù)法同用，從而提高療效[30]。RWS 所有干預(yù)可在受試者知情選擇下進(jìn)行，不存在接受無效治療的情況，更易滿足倫理學(xué)要求。RWS 在監(jiān)控藥物的安全性上有獨(dú)特優(yōu)勢：CKD 患者基礎(chǔ)情況復(fù)雜多樣，常常合并糖尿病、高血壓、高脂血癥等疾病，在疾病治療過程中需要經(jīng)過長期的辨證論治及多種綜合方法治療，保證患者在臨床試驗(yàn)中的安全性。

中成藥是根據(jù)某些確定的處方和現(xiàn)代成熟的加工技術(shù)制備而成的不同劑型的中藥制品[31]。在中成藥面向患者前多使用RCT 驗(yàn)證其安全性，但RCT 有嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)，會出現(xiàn)受試者樣本量小且有著嚴(yán)格的年齡范圍限制、用藥條件限制、較短的用藥時間等問題，使中成藥安全性評價存在一定的局限。RWS 是一種效果試驗(yàn)，樣本量大，面向人群廣，數(shù)據(jù)來源豐富，用來評價藥物對廣泛的用藥人群，長期產(chǎn)生的治療效果，這些符合中成藥上市后安全性再評價的要求，為中成藥安全性評價的最優(yōu)選研究方案。

基于現(xiàn)有RWS 報道的中藥或中成藥免疫相關(guān)不良反應(yīng)多為活血化瘀類，發(fā)現(xiàn)其兼證中血瘀證的發(fā)生頻率較高，而對癥使用活血化瘀藥后腎功能可明顯改善[32]，表明在CKD病程中，可使用此類藥物辨證施治，但在使用時必須嚴(yán)格遵循辨證施治的原則，預(yù)防超劑量和長期應(yīng)用的情況等，如大黃是治療慢性腎衰的常用藥、專用藥，其機(jī)制考慮為改善腎臟血流動力學(xué)等，但是大黃性苦寒，存在一定毒性，故以間斷使用為佳，必要時可用柏子仁等藥物替代[33]。

2.3 評價預(yù)后及靶點(diǎn)預(yù)測

CKD 缺乏特效治療，預(yù)后個體差異大，故評價中醫(yī)藥治療的預(yù)后情況需要臨床數(shù)據(jù)隨訪的長期性?；赗CT 研究中醫(yī)藥治療CKD 的評價指標(biāo)多采用血肌酐、尿素氮、血白蛋白等數(shù)值[34-35]，多為臨床中間指標(biāo)終點(diǎn)，但CKD 病程長，這些效應(yīng)指標(biāo)只能反映患者當(dāng)時的情況，不具有代表性，故其評價價值遠(yuǎn)不如使用RWS 的終點(diǎn)（遠(yuǎn)期）結(jié)局指標(biāo)（進(jìn)入腎臟替代療法或死亡），包括終點(diǎn)事件是否出現(xiàn)以及觀察對象達(dá)到終點(diǎn)所經(jīng)歷的時間長短等。

我國原發(fā)性腎小球疾病——免疫球蛋白A 腎病（immunoglobulin A nephropathy，IgAN）發(fā)病率居首位，伴有腎功能損傷的IgAN 患者是全球醫(yī)務(wù)工作者的難點(diǎn)。血肌酐和大量蛋白尿是IgAN 預(yù)后不良最可靠的臨床指標(biāo)[36]，有研究以2010 年1 月至2020 年6 月就診的患者為研究對象，證實(shí)CKD 4 期以上IgAN 患者血肌酐每增加1 μmol/L，IgAN 發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險將增加1.011%。CKD 4 期患者有44.4%進(jìn)入終點(diǎn)事件，CKD 5 期患者有66.67%進(jìn)入終點(diǎn)事件，CKD 4～5 期患者1、2、4 年生存率分別為75.0%、53.4%、36.1%[18]。

現(xiàn)精準(zhǔn)治療為研究的熱點(diǎn)，藥物靶點(diǎn)是藥物治療某一疾病的關(guān)鍵所在，它包含于很多代謝或信號通路，尋找治療CKD 中醫(yī)藥的靶點(diǎn)是當(dāng)前臨床的發(fā)展趨勢。一項(xiàng)研究基于RWS 以300 例CKD 患者為試驗(yàn)對象，首先提取出核心處方，利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析 平臺（http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）發(fā)現(xiàn)ESR1、ESR2、PTGS1、PTGS2、NOS2、CC-NA2、AR、CDK2、GSK3B、DPP4、NCOA2、PIM1 是重要靶點(diǎn)[37]。

2.4 探究更佳的臨床實(shí)踐方式

現(xiàn)有許多文獻(xiàn)探究中醫(yī)藥治療CKD 的方法，但是不能覆蓋所有臨床出現(xiàn)的問題，中醫(yī)在治療過程中會出現(xiàn)復(fù)雜性的信息及信息非數(shù)據(jù)化等問題，如何有效地利用此類數(shù)據(jù)是當(dāng)前難題。RWS 對此可強(qiáng)調(diào)以人、數(shù)據(jù)、問題三位一體，并收集這些真實(shí)的臨床診療信息，為中醫(yī)藥治療CKD 確立更佳的臨床實(shí)踐方式。

在辨證方面，例如：根據(jù)國家人口健康科學(xué)數(shù)據(jù)中心數(shù)據(jù)倉儲PHDA（http：//www.ncmi.cn）中記錄的201 例腎病患者的臨床數(shù)據(jù)，證實(shí)CKD 患者大多證屬氣陰兩虛證、肝腎陰虛證，兼證為濕熱證、濕濁證和血瘀證，此數(shù)據(jù)可為臨床辨證提供參考[27]。郭向東等[38]在臨床治療中常使用香砂六君子湯加減治療CKD，病程中患者表現(xiàn)為氣陰兩虛證等，收效尚可。劉光珍教授長期從事CKD 的臨床工作，他認(rèn)為濕熱貫穿始終，以“分消走泄法”為基本方法，通過疏風(fēng)宣肺、辛開苦降、芳香化濁等方法通利三焦治療CKD 效果顯著[39]。

在治療方面，RWS 可為中醫(yī)藥治療CKD 提供參考依據(jù)與療效證據(jù)。例如：黃芪、白術(shù)、黨參、紫蘇梗、石韋、土茯苓、杜仲、郁金、當(dāng)歸、川芎、蒼術(shù)、虎杖、菟絲子、續(xù)斷在CKD 治療中為高頻使用藥物，且這些中藥不僅單獨(dú)對CKD 的治療有影響，相互配伍同樣有治療效果。聶莉芳教授在CKD 的治療過程中重視扶正祛邪，擅用黃芪，她認(rèn)為黃芪既可益氣升陽、固表止汗，又可利水消腫、益氣生血，臨床尤以生黃芪為主，炙黃芪為輔[40]。

3 結(jié)語

綜上，CKD 發(fā)病率高，一旦進(jìn)入終末期嚴(yán)重危害人類健康，為患者與患者家屬增添負(fù)擔(dān)。CKD 病因復(fù)雜，病程長，中藥起效可從多個途徑改善疾病預(yù)后，相比于副作用較多的西藥而成為治療CKD 的希望。結(jié)合疾病特點(diǎn)及現(xiàn)代診療體系，傳統(tǒng)的RCT 可能已無法解決現(xiàn)有繁雜棘手的問題；RWS 以其應(yīng)用廣泛、類型多樣、可操作性強(qiáng)等特點(diǎn)，不僅可作為RCT 的補(bǔ)充，而且大規(guī)模地RWS 其評價性能甚至超越RCT。

在CKD 的診療過程中存在許多臨床問題需要依靠RWS 獲取答案，從而能夠全面認(rèn)識中醫(yī)藥治療的情況，而且RWS 會在實(shí)際臨床問題的需求推動下，快速發(fā)展。臨床實(shí)際與RWS 相輔相成，相互促進(jìn)，期待未來能有更多大規(guī)模的、前瞻性的RWS 開展，為臨床治療及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供更多的證據(jù)和有益思路，可更科學(xué)地評價中醫(yī)藥的作用。