曹 艷，運乃茹

（天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300250）

雷公藤多苷是從雷公藤的去皮根中提取得到的活性成分，有抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等多方面作用，由于其對類風濕性關節(jié)炎、腎炎、紅斑狼瘡等難治性或頑固性疾病有獨特的療效，故有“中草藥激素”之稱［1］。糖尿病腎病是由慢性高血糖引起的腎臟損害，病變可累及全腎，包括腎小球、腎小管、腎間質、腎血管等?！吨袊I臟疾病科學報告》［2］指出：慢性腎臟?。–KD）最主要的病因依次是糖尿病腎病（占比27.0%）、高血壓腎?。ㄕ急?0.8%）、梗阻性腎?。ㄕ急?5.6%）和腎小球腎炎（占比15.1%），而糖尿病腎病又是慢性腎臟病住院患者的最常見病因，糖尿病腎病也是發(fā)達國家和地區(qū)終末期腎?。‥SRD）的首要原因。近年來，大量研究結果表明：在任何水平的預估腎小球濾過率（eGFR）條件下，尿白蛋白水平都與心血管疾病的風險、腎臟疾病進展的快慢以及死亡率有密切關系［3］。因此，本文選擇伴中重度白蛋白尿即白蛋白尿分期［4］為A2 期［尿白蛋白與肌酐比值（UACR）30～300 mg/g 或 3～30 mg/mmol］和 A3 期（UACR＞300 mg/g 或＞30 mg/mmol）的糖尿病腎病患者相關的文獻進行匯總，綜述雷公藤多苷在這類糖尿病腎病人群的臨床應用進展。

1 減少白蛋白尿和延緩腎損傷的進展

1.1 有關雷公藤多苷有效性和安全性的臨床研究 近年來，有大量雷公藤多苷治療早中期糖尿病腎病患者的臨床研究，各項研究的評價指標有一定差異，但絕大多數(shù)研究選擇以尿蛋白變化情況、腎功能變化情況、血清白蛋白（ALB）為評價指標，其中涉及尿蛋白變化情況的指標有24 h 尿蛋白定量（24 hUTP）、尿白蛋白排泄率（UAER）、尿 β2微球蛋白（β2-MG），涉及腎功能變化情況的指標有血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）。金哲等［5］以 24 hUTP、Scr、ALB 為評價指標，探討了雷公藤多苷對糖尿病腎?、羝诨颊叩呐R床療效，對照組予以纈沙坦片，試驗組予以纈沙坦片聯(lián)合雷公藤多苷片1 mg（/kg·d），療程2 個月，結果顯示，治療后試驗組的24 hUTP 和Scr 較對照組降低，ALB 較對照組升高，且均有統(tǒng)計學意義。楊紅［6］也探討了雷公藤多苷對糖尿病腎?、羝诨颊叩呐R床療效，評價指標除24 hUTP、Scr、ALB 外還選擇了BUN，對照組在常規(guī)治療基礎上予以黃葵膠囊，試驗組在對照組基礎上予以雷公藤多苷片20 mg/次，3 次/d，療程12 周。結果顯示，雷公藤多苷片對24 hUTP、Scr 和ALB 的影響與金哲的研究結果是一致的，另外，治療后試驗組的BNU較對照組也顯著降低。然而，郝書華等［7］關于雷公藤多苷治療糖尿病腎病的臨床研究中，同樣選擇24 hUTP、ALB、Scr 和BUN 為評價指標，試驗組在對照組基礎上加用雷公藤多苷片120 mg/d、3 次/d 口服，療程3 個月。結果顯示，雷公藤多苷片對24 hUTP 和ALB 的影響與金哲的研究結果也是一致的，但試驗組的Scr 和BUN 水平與對照組相比變化無統(tǒng)計學差異。結合其他伴中重度蛋白尿糖尿病腎病患者的臨床研究，整體來說，雷公藤多苷對24 hUTP 和ALB 水平的影響是一致的，提示雷公藤多苷在降低尿白蛋白水平的作用是確鑿的，但雷公藤多苷對Scr 和BUN 的影響在不同的研究中結果不盡相同。

1.2 不同劑量雷公藤多苷的有效性和安全性的臨床研究 雷公藤多苷片說明書的用法用量為1～1.5 mg（/kg·d），3 次/d 飯后服用。應用雷公藤多苷治療合并蛋白尿的糖尿病腎病的臨床試驗［8-12］中，雷公藤多苷的劑量有給予固定劑量，也有按體重給予的劑量范圍，最低劑量為10 mg/d 或0.5 mg（/kg·d），最高劑量為2 mg（/kg·d）。王琳樊［10］比較了不同劑量雷公藤多苷治療糖尿病腎病大量白蛋白尿的臨床療效，對照組給予低劑量雷公藤多苷片1 mg/（kg·d），試驗組給予高劑量雷公藤多苷片2 mg/（kg·d），分別評價療程6 個月和12 個月的臨床效果。結果顯示，無論療程6 個月還是12 個月，高劑量試驗組較低劑量對照組24 h UTP 和Scr 均顯著降低；治療12 個月后高劑量試驗組較低劑量對照組ALB 顯著升高，而治療6 個月后高劑量試驗組較低劑量對照組ALB 升高但無統(tǒng)計學意義。另外，兩組在治療期間均出現(xiàn)1 例肝功能損害，對癥治療后明顯好轉。

Wang［13］也比較了不同劑量雷公藤多苷對糖尿病腎病合并蛋白尿患者24 hUTP、Scr 和ALB 的影響，對照組給予常規(guī)治療方案，低劑量試驗組在常規(guī)治療方案基礎上加用雷公藤多苷片30 mg/d，3 次/d 口服，高劑量試驗組在常規(guī)治療方案基礎上加用雷公藤多苷片 60 mg/d、3 次/d 口服，療程 6 個月。結果顯示，兩個試驗組相比，高劑量試驗組較低劑量試驗組可更顯著降低24 hUTP、升高ALB；治療前后，兩個試驗組的Scr 變化無顯著性差異。低劑量試驗組未觀察到不良反的發(fā)生，高劑量試驗組出現(xiàn)1 例轉氨酶升高，對癥治療后恢復正常。綜合這兩項研究，提示糖尿病腎病患者蛋白尿的改善程度與雷公藤多苷的劑量在正常劑量范圍內(nèi)可能呈正相關，因此在密切監(jiān)測不良反應的前提下建議有大量白蛋白尿的糖尿病腎病患者可考慮嘗試稍大劑量雷公多苷治療方案，以期獲得更優(yōu)的結局改善。

1.3 不同療程雷公藤多苷的有效性和安全性的臨床研究 雷公藤多苷治療合并白蛋白尿的糖尿病腎病的臨床試驗［9-10，12］中，雷公藤多苷的使用療程 1～12 月不等，通常為 3～6 個月。Li 等［9］系統(tǒng)評價了雷公藤多苷分別治療DKD 3 個月和6 個月的有效性和安全性，共納入31 項研究，對照組予常規(guī)治療，試驗組予常規(guī)治療聯(lián)合口服雷公藤多苷片，雷公藤多苷片的劑量最小10 mg/d、最大2 mg/（kg·d），治療療程為3個月或6 個月。結果顯示：無論治療3 個月還是6 個月，試驗組較對照組的24 hUTP 和Scr 均顯著降低；同時發(fā)現(xiàn)，治療3 個月和治療6 個月的不良反應發(fā)生率接近，但治療6 個月嚴重不良反應如白細胞減少、肝功能損傷的發(fā)生率較治療3 個月更高，且治療3～6 個月期間嚴重不良反應的發(fā)生率高達5.4%，因此，合并白蛋白尿的糖尿病腎病患者應用雷公藤多苷時應結合患者個體情況選擇合適療程，對于長療程用藥患者要全程監(jiān)測不良反應發(fā)生情況，用藥時間較長時尤其要密切關注嚴重不良反應發(fā)生的可能。值得一提的是，這項系統(tǒng)評價有關不良反應的研究結果與其納入研究的觀察結果不一致，考慮主要是因為納入研究的臨床試驗均為單一臨床研究，樣本量小、出現(xiàn)不良反應的例數(shù)較少。

1.4 各臨床試驗或系統(tǒng)評價中雷公藤多苷對Scr 影響結果不一致的探討 多項臨床試驗在探討雷公藤多苷對伴中重度白蛋白尿糖尿病腎病患者的療效時，選擇了Scr 作為其中一項評價指標，但影響結果卻不一致。有不少臨床試驗［5-6，14］提示，雷公藤多苷治療后較治療前可降低Scr 水平，加用雷公藤多苷的試驗組在降低Scr 水平方面較對照組更優(yōu)，且有統(tǒng)計學差異。也有臨床試驗［7］的結果為加用雷公藤多苷的試驗組較對照組降低Scr水平，但無統(tǒng)計學意義。

另有戴建興等［15］采用自身對照研究觀察了雷公藤多苷治療糖尿病腎病的長期療效，治療前所有患者的 UACR＞300 mg/g 且 eGFR＞30 ml/min，其中有 3 例患者SCr 均大于352 μmol/L，所有患者給予雷公藤多苷片1～2 mg/（kg·d），療程12 個月。結果表明，所有患者平均Scr 水平均較治療前高，但無顯著性差異；另外，Scr 水平較高的3 例患者腎功能進展至尿毒癥期需行透析治療。與其他文獻中雷公藤多苷降低Scr 水平的研究結果比較，戴建興等的研究中患者經(jīng)治療后平均Scr 升高，分析原因，考慮一方面是該試驗采用的是自身對照研究法，患者自身疾病不斷進展，腎功能逐步衰退；另一方面是該試驗研究對象治療前的平均Scr較高，但給予的雷公藤多苷片采用了常規(guī)治療劑量，未考慮減量使用；第三方面可能是雷公藤多苷中有的成分存在一定的腎毒性。因此，提示糖尿病腎病患者腎功能惡化到一定程度時，雷公藤多苷在改善Scr 方面的作用可能是有限的。

1.5 雷公藤多苷對UACR 或β2-MG 的影響 由于尿白蛋白預測糖尿病腎病進展存在一定的局限，且糖尿病腎病患者的尿白蛋白排泄率與eGFR 不呈正相關，因此不少臨床試驗使用UACR 或β2-MG 作為評價雷公藤多苷改善合并白蛋白尿的糖尿病腎病患者腎功能的指標。

UACR 是糖尿病患者早期出現(xiàn)腎損傷的敏感指標，去除了尿量對尿白蛋白排泄量的影響，因此能準確反應腎功能的真實狀態(tài)。董元正等［16］和劉建林等［17］均觀察了雷公藤多苷對早中期蛋白尿的糖尿病腎病患者UACR 的影響，董元正的研究中對照組采用常規(guī)治療方案，試驗組在對照組基礎上加用雷公藤多苷片20 mg/次，3 次/d，治療 6 個月；劉建林的研究中對照組采用常規(guī)治療方案，試驗組在對照組基礎上加用雷公藤多苷片1 mg（/kg·d），3 次/d，治療12 周。兩項研究的結果均顯示：試驗組較對照組能夠顯著降低糖尿病腎病患者的UACR 水平。

β2-MG 作為早期糖尿病腎病的主要表現(xiàn)之一，會加速糖尿病腎病患者的腎小球硬化和腎功能的惡化。徐娥等［8］以β2-MG 為其中一項評價指標，觀察了小劑量雷公藤多苷治療糖尿病腎病的臨床療效，試驗組在對照組基礎上加用雷公藤多苷片0.5 mg（/kg·d），療程6個月。結果顯示，治療前后，對照組無明顯變化，而試驗組糖尿病腎病患者的β2-MG 水平治療后顯著低于治療前。

1.6 各臨床試驗中有關雷公藤多苷的不良反應報道 有關雷公藤多苷的不良反應情況，上述部分臨床試驗［10，16，18-19］均有涉及，總體來看，肝功能損害最為常見，表現(xiàn)為轉氨酶輕度升高，糖尿病腎病患者隨著疾病進展出現(xiàn)Scr 的下降，臨床選藥時可能會優(yōu)先選擇經(jīng)肝代謝或肝腎雙通道代謝的藥物，同時合用雷公藤多苷增加了肝臟負擔，尤其是長療程、大劑量使用時，要密切關注肝功能相關不良反應發(fā)生的可能。另有文獻報道了白細胞減少、胃腸道反應等不良反應，以上提及的不良反應均在停用雷公藤多苷或加用對癥治療藥物如保肝藥物、升白細胞藥物后消失。還有臨床試驗［20］出現(xiàn)了性腺抑制或月經(jīng)延長等不良反應，但報道較少，考慮一方面與該類不良反應的發(fā)生概率相對較低，另一方面與納入臨床試驗的研究對象有關，絕大多數(shù)臨床試驗納入人群為中老年人、絕經(jīng)期女性。

2 抑制炎癥狀態(tài)和調(diào)節(jié)機體免疫

2.1 雷公藤多苷對炎癥細胞因子的影響 目前，早中期糖尿病腎病的常規(guī)治療［21］是在優(yōu)化降糖方案的基礎上，應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，以控制血壓、減少蛋白尿、減少或延緩ESRD 的發(fā)生，但仍有一部分的糖尿病腎病患者進展為 ESRD［22-23］。越來越多的研究［24-26］發(fā)現(xiàn)，在糖尿病

腎病的發(fā)生發(fā)展過程中，有慢性炎癥的形成和免疫功能的紊亂。在持續(xù)高血糖、血流動力學改變和糖基化終末期產(chǎn)物等共同作用下，大量與炎癥相關的細胞因子、炎癥介質如白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、生長因子、趨化因子、C 反應蛋白（CRP）或超敏C 反應蛋白（hs-CRP）等分泌增加，并在腎臟組織中聚集，引起腎小球結構和功能的異常［27］。

IL 和TNF-α 作為最早發(fā)現(xiàn)的影響糖尿病腎病的細胞因子，常作為評估糖尿病腎病治療效果的指標。董元正等［16］觀察了雷公藤多苷對早期糖尿病腎病患者炎癥因子的影響，將糖尿病患者根據(jù)UACR 水平分為無白蛋白尿組和白蛋白尿組，白蛋白尿組又根據(jù)治療方案中是否給予雷公藤多苷片分為雷公藤多苷治療組和一般治療組，雷公藤多苷治療組在一般治療組的基礎上口服雷公藤多苷片20 mg/次，3 次/d，療程6個月。結果顯示，白蛋白尿組IL-6、TNF-α 和hs-CRP 水平較無白蛋白尿組明顯增高，雷公藤多苷治療組IL-6、TNF-α 和hs-CRP 水平治療后較治療前顯著降低，且治療后雷公藤多苷治療組IL-6、TNF-α 和hs-CRP 水平較一般治療組顯著降低，提示雷公藤多苷可改善早期糖尿病腎病患者的微炎癥狀態(tài)。

Wang［13］的研究中除了 24 hUTP、Scr 和 ALB，還選擇TNF-α 作為評價指標，經(jīng)過6 個月的治療，結果兩個試驗組較空白對照組TNF-α 的降低均有顯著性差異，與雷公藤多苷的劑量無關；另外，兩個試驗組比較，高劑量雷公藤多苷組（60 mg/d）較低劑量雷公藤多苷組（30 mg/d）降低 TNF-α 也更顯著，提示雷公藤多苷抑制炎癥因子的能力與其劑量在正常劑量范圍內(nèi)可能呈正相關。

尿轉化生長因子-β1（TGF-β1）是公認的促組織纖維化因子，是糖尿病腎病復雜細胞因子的核心；血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是調(diào)節(jié)微血管內(nèi)皮功能的因子之一，內(nèi)皮功能障礙可逐步出現(xiàn)蛋白尿，并最終進展為腎小球硬化和腎間質纖維化。劉曉龍等［28］以TGF-β1和VEGF 為評價指標，試驗組在對照組基礎上加用雷公藤多苷片1～1.5 mg/（kg·d），3 次/d 口服，療程3 個月。結果顯示，治療后，兩組的TGF-β1和VEGF 水平均降低，且試驗組的改善程度較對照組更顯著。

單核細胞趨化蛋白（MCP-1）可趨化激活單核/巨噬細胞，促進炎癥發(fā)生，加快糖尿病腎病病程，劉建林等［17］以血及尿中MCP-1 為評價指標，治療前研究對象的血肌酐水平均在正常范圍，觀察組在對照組基礎上加用雷公藤多苷片1 mg（/kg·d），3 次/d 口服，療程12 周。結果顯示，與對照組相比，觀察組可顯著降低糖尿病腎病患者血及尿中MCP-1 水平。幾項臨床研究均提示雷公藤多苷可抑制炎癥的發(fā)生，延緩糖尿病腎病患者腎臟纖維化的過程。

2.2 雷公藤多苷對免疫學指標的影響 越來越多的研究證實了免疫反應在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用［29］，現(xiàn)代藥理也認為雷公藤多苷有一定的免疫抑制作用，因此有個別臨床試驗以免疫指標為評價指標，觀察雷公藤多苷治療伴中重度蛋白尿的糖尿病腎病療效。王軍濤［30］觀察了雷公藤多苷對大量蛋白尿糖尿病腎病患者的臨床療效，治療前研究對象的Scr 水平均在正常范圍，試驗組在對照組基礎上加用雷公藤多苷片40 mg/次，3 次/d，療程3 個月，以血清中 β1C-球蛋白（C3）、β1E-球蛋白（C4）、免疫球蛋白A（IgA）和免疫球蛋白G（IgG）變化情況為觀察指標，結果顯示，與對照組相比，試驗組患者的免疫學指標血清 C3、C4、IgA 和 IgG 水平得到顯著改善。徐光標等［31］以CD4陽性 T 細胞（CD4+）、CD8陽性 T3細胞（CD8+）和CD4+/CD8+為評價指標，觀察了雷公藤多苷對糖尿病腎病患者炎癥因子的影響，試驗組在對照組基礎上加用雷公藤多苷片20 mg/次，3 次/d，治療 4 周后逐漸減量，維持劑量在10～20 mg/次，總療程6 個月，結果顯示，治療后，兩組的CD4+和CD4+/CD8+表達顯著降低，CD8+的表達顯著升高，且試驗組的CD4+和CD4+/CD8+均顯著低于對照組。這兩項研究均提示雷公藤多苷可增強糖尿病腎病患者機體的免疫力，改善臨床治療效果。

3 結語與展望

雷公藤多苷對一些難治性或頑固性疾病的療效確切，幾乎沒有可以完全替代的類似中藥［32］。本文探討了在評價雷公藤多苷改善白蛋白尿的療效上，不同臨床指標的結局?？傮w來說，無論選擇哪種尿蛋白指標，均表明雷公藤多苷可以極大程度地減少糖尿病腎病患者的白蛋白尿水平，但對Scr 的改善程度不同的臨床試驗結果不一致，不一致的原因可能與患者治療前自身的Scr 基線水平、雷公藤多苷的用藥劑量和使用療程等有關。另外，以不同的免疫學指標為評價指標的臨床研究也證實了雷公藤多苷在降低糖尿病腎病患者細胞因子水平、抑制炎癥方面的作用。

雖然越來越多的臨床研究證實，雷公藤多苷在治療伴中重度白蛋白尿的糖尿病腎病患者的療效確切，但目前已有的臨床試驗多為單中心臨床研究，且樣本量偏少、隨訪時間長短不一，不良反應的統(tǒng)計情況也有差異；另外，還有更多有關雷公藤多苷治療糖尿病腎病的臨床試驗中，未對納入試驗的糖尿病腎病患者進行分期，雷公藤多苷對不同分期糖尿病腎病患者的短期療效或長期影響是否有差異尚不明確；此外，雖然近些年以細胞因子、免疫學指標為評價指標的臨床試驗或機制研究更加直觀地體現(xiàn)出雷公藤多苷在治療糖尿病腎病的獨特優(yōu)勢，但以免疫學指標為評價指標的臨床試驗均未提及不良反應的發(fā)生情況。因此期待能有大樣本、多中心的臨床試驗通過長期隨訪發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷對不同分期糖尿病腎病患者的影響，同時有更多的臨床試驗在關注雷公藤多苷抑制炎癥、調(diào)節(jié)免疫有效性的同時，關注到安全性的情況，為臨床醫(yī)師權衡利弊針對不同的糖尿病腎病患者使用雷公藤多苷提供依據(jù)，真正實現(xiàn)改善糖尿病腎病患者的短期癥狀和遠期預后，提高患者的生命質量。