劉紫薇，李 琪，劉麗芳

(中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇 南京 210009)

神經(jīng)系統(tǒng)是由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，負(fù)責(zé)對(duì)人體的控制及全身各系統(tǒng)之間的交流，在各項(xiàng)生理功能活動(dòng)的調(diào)節(jié)中起主導(dǎo)作用。神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)疾病，典型癥狀為頭痛、記憶力減退、癱瘓和癲癇發(fā)作。據(jù)統(tǒng)計(jì)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病死亡人數(shù)約占全球死亡總?cè)藬?shù)的12%，已成為全世界第二大死亡原因[1-2]。其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)以與衰老密切相關(guān)的進(jìn)行性神經(jīng)病變和損傷為主要特征，發(fā)病率最高且危害性較強(qiáng)[3]。然而，由于病因復(fù)雜，目前臨床上對(duì)各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法仍然是以保守治療為主[4]。因此，尋找和開(kāi)發(fā)新的神經(jīng)保護(hù)藥物仍是當(dāng)前治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病過(guò)程中亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。中藥具有藥理作用廣泛、生物活性顯著等特點(diǎn)，在新藥開(kāi)發(fā)中已被證明具有巨大的潛力。

皂苷是一類(lèi)常見(jiàn)的苷類(lèi)中藥活性成分，由皂苷配基與糖、糖醛酸等縮合而成，根據(jù)苷元結(jié)構(gòu)的不同，主要分為三萜皂苷和甾體皂苷兩種類(lèi)型。皂苷類(lèi)化合物廣泛存在于五加科、傘形科、豆科、薯蕷科、百合科等藥材中，具有抗炎、抗氧化等多種生物活性[5]?，F(xiàn)代藥理研究表明皂苷類(lèi)成分如人參皂苷、黃芪皂苷、柴胡皂苷、薯蕷皂苷等可通過(guò)多種途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，藥用價(jià)值高，療效確切。本文對(duì)具有神經(jīng)保護(hù)作用的中藥皂苷類(lèi)成分進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物的研究與開(kāi)發(fā)提供參考。本文所述的具有代表性的皂苷類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 代表性的具有神經(jīng)保護(hù)作用的皂苷類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)

1 三萜類(lèi)皂苷

三萜皂苷是一類(lèi)苷元為三萜類(lèi)化合物的糖苷，主要分布于五加科、豆科、遠(yuǎn)志科植物中，近年來(lái)對(duì)人參、黃芪、柴胡等藥材中的三萜皂苷類(lèi)成分治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究較多。

1.1 人參皂苷 人參(PanaxginsengC.A.Meyer)在我國(guó)已有上千年的應(yīng)用歷史，臨床上常用于治療中風(fēng)、口眼歪斜、半身不遂、手足麻木等疾病。人參皂苷是其主要活性成分，苷元多屬于達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜，其中，人參皂苷Rg1、Rb1、Rb2、Rc、Rd和Re含量較高，在總皂苷中占比達(dá)90%以上[5]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，多種人參皂苷單體成分對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病均有明顯的作用。

Chu等[6]將人參皂苷Rg1用于氧糖剝奪/再灌注(OGD/R)處理的PC12細(xì)胞模型和短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞(tMCAO)大鼠模型，發(fā)現(xiàn)其能劑量依賴(lài)性地減輕細(xì)胞損傷和大鼠缺血性損傷，這可能與抑制微小RNA-144(miR-144)活性，在翻譯水平上促進(jìn)核因子E2相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)元件(Nrf2/ARE)通路，從而減輕I/R的氧化應(yīng)激有關(guān)。人參皂苷Rb1據(jù)報(bào)道也能通過(guò)激活Nrf2/ARE信號(hào)通路等途徑減輕戊四氮(PTZ)誘導(dǎo)的癲癇大鼠模型腦損傷和游離Mg2+誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷[7]。Kim等[8]比較了人參皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rg1和Rg3對(duì)HT22小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞中谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)元毒性的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)Rb1和Rb2的保護(hù)作用最強(qiáng)。另有研究表明人參皂苷Rd和人參皂苷Re均能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，減少CCl4引起的原代多巴胺能神經(jīng)元損傷和退化，并顯著保護(hù)酪氨酸羥化酶免疫反應(yīng)(TH+)神經(jīng)元的神經(jīng)突長(zhǎng)度和數(shù)量，顯示出對(duì)PD的治療潛力[9]。人參皂苷Rg3也能通過(guò)降低活性氧(ROS)水平，減輕多巴胺能神經(jīng)損傷，對(duì)魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的PD小鼠具有保護(hù)作用[10]。人參皂苷Rg2可通過(guò)增強(qiáng)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號(hào)通路，改善β-淀粉樣蛋白(25-35)(Aβ25-35)誘導(dǎo)的AD大鼠認(rèn)知功能障礙[11]。此外，人參皂苷Rh2通過(guò)調(diào)節(jié)膽堿能傳遞、抑制氧化應(yīng)激等多種途徑，改善東莨菪堿誘導(dǎo)的小鼠記憶功能障礙，也有望成為治療AD的候選藥物[12]。

1.2 黃芪皂苷 黃芪為傳統(tǒng)的益氣類(lèi)中藥，其皂苷類(lèi)成分多為環(huán)阿屯烷型四環(huán)三萜皂苷，對(duì)于心腦血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等具有廣泛的藥理作用。其中黃芪甲苷(即黃芪皂苷IV)的活性最為顯著，對(duì)PD、I/R、精神分裂癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病均有顯著的治療效果。

黃芪甲苷能激活Janus激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(JAK2/STAT3)信號(hào)通路，抑制炎性因子釋放，減輕氧化應(yīng)激，促進(jìn)線(xiàn)粒體自噬，從而減輕PD小鼠模型多巴胺能神經(jīng)元丟失和行為缺陷[13]。在I/R相關(guān)模型中，黃芪甲苷可通過(guò)調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1/微管相關(guān)蛋白tau(SIRT1/MAPT)信號(hào)通路，改善大鼠神經(jīng)功能缺損，縮小腦梗死面積，并通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞自噬，提高OGD/R處理的HT22細(xì)胞的存活率[14]。在LPS誘導(dǎo)的腦內(nèi)皮細(xì)胞系bEnd.3細(xì)胞及小鼠模型中，黃芪甲苷可上調(diào)TJ蛋白(如ZO-1、Occludin和Claudin-5)的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)激活Nrf2抗氧化途徑，通過(guò)作用于血腦屏障以發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[15]。黃芪甲苷還能逆轉(zhuǎn)精神分裂癥大鼠的焦慮和抑郁樣行為，改善記憶障礙，并恢復(fù)多巴胺(DA)、血清素(5-HT)和單胺氧化酶(MAO-A)水平[16]。此外，黃芪皂苷I也能通過(guò)調(diào)控PI3K-Akt/NF-κB通路，抑制LPS誘導(dǎo)的BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞激活，具有治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛力[17]。劉建春等[18]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪總皂苷對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠也具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與降低炎性因子水平、上調(diào)BDNF和GAP-43等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子有關(guān)。

1.3 柴胡皂苷 柴胡因其疏肝解郁的傳統(tǒng)功效，已被廣泛應(yīng)用于抑郁癥的治療研究。其皂苷類(lèi)成分主要為齊墩果烷型五環(huán)三萜皂苷，以柴胡皂苷a和柴胡皂苷d為主，在I/R、AD、脊髓損傷、癲癇等疾病模型中顯示出良好的藥效。

朱雙龍等[19]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷a對(duì)大鼠急性脊髓損傷具有保護(hù)作用，可能是通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，同時(shí)下調(diào)腦組織水通道蛋白(AQP4)的表達(dá)，消除組織水腫從而發(fā)揮作用。柴胡皂苷a也能通過(guò)上調(diào)SIRT1表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)I/R大鼠模型的海馬神經(jīng)元損傷起到緩解作用[20]。單萍等[21]將柴胡皂苷a應(yīng)用于PTZ處理的小鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)其不僅能夠有效抑制細(xì)胞增殖，下調(diào)腺苷激酶(ADK)表達(dá)，降低神經(jīng)興奮性，還能夠逆轉(zhuǎn)多種多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的高表達(dá)，抑制細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生，因而具有治療難治性癲癇的應(yīng)用前景。柴胡皂苷d被發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)減少海馬中的Aβ斑塊沉積、減緩神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化來(lái)改善3xTg-AD小鼠的記憶障礙，其作用機(jī)制與抑制NF-κB活化進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和炎癥有關(guān)[22]。柴胡皂苷d還可以通過(guò)下調(diào)升高的血清皮質(zhì)酮水平，減輕糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)和核易位的抑制，增強(qiáng)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能，促進(jìn)海馬中神經(jīng)元的產(chǎn)生，緩解不可預(yù)測(cè)的慢性輕度應(yīng)激(UCMS)誘導(dǎo)的大鼠抑郁樣行為[23]。此外，柴胡皂苷b2也被發(fā)現(xiàn)能夠減輕皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷，其作用機(jī)制與抑制p38/NF-κB信號(hào)通路、減少線(xiàn)粒體凋亡，以及調(diào)控D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝有關(guān)，因此也具有被開(kāi)發(fā)成為抑郁癥治療藥物的潛力[24]。

1.4 其他三萜皂苷 羅漢果皂苷是一種來(lái)源于葫蘆科中藥羅漢果的四環(huán)三萜皂苷，其苷元結(jié)構(gòu)為葫蘆烷型。據(jù)報(bào)道，羅漢果皂苷V及其腸道菌群代謝產(chǎn)物11-oxo-mogrol對(duì)MK801誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷和小鼠精神分裂癥樣行為均有緩解作用，可能與促進(jìn)神經(jīng)突生長(zhǎng)、抑制細(xì)胞凋亡和Ca2+釋放有關(guān)[25]。此外，羅漢果皂苷可以通過(guò)調(diào)節(jié)氨基酸合成、脂質(zhì)代謝和腦-腸軸穩(wěn)態(tài)，改善PD小鼠的運(yùn)動(dòng)障礙[26]。積雪草苷是一種從積雪草中分離得到的烏蘇烷型五環(huán)三萜皂苷，已被用于脊髓損傷的臨床治療。Fan等[27]研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷可以改善脊髓損傷大鼠神經(jīng)元的形態(tài)完整性并恢復(fù)其運(yùn)動(dòng)功能，這可能是通過(guò)增加神經(jīng)氨酸，下調(diào)TNF-α和caspase-3水平，抑制炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元凋亡以發(fā)揮作用。通過(guò)控制細(xì)胞質(zhì)和囊泡中的多巴胺水平，減輕其毒性作用，上調(diào)紋狀體磷脂酰肌醇(PI)，維持有效的突觸功能，積雪草苷也可對(duì)PD相關(guān)的其他模型發(fā)揮治療作用[28]。白頭翁皂苷是從毛莨科中藥白頭翁的根中提取得到的一類(lèi)皂苷，含有多種羽扇豆烷型五環(huán)三萜皂苷。牛童童等[29]研究發(fā)現(xiàn)，白頭翁皂苷B4可能通過(guò)增強(qiáng)Bcl-2表達(dá)、下調(diào)Bax和Caspase-3表達(dá)，抑制鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞凋亡，具有治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的潛力。白頭翁皂苷A3也被發(fā)現(xiàn)能夠比經(jīng)典抗抑郁藥更快速地減輕UCMS觸發(fā)的小鼠抑郁樣行為，其作用機(jī)制與上調(diào)小鼠海馬突觸中含GluA1亞基的α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體(AMPAR)蛋白表達(dá)，恢復(fù)海馬CA1區(qū)的興奮性神經(jīng)傳遞有關(guān)[30]。此外，竹節(jié)參皂苷、絞股藍(lán)皂苷、木通皂苷、遠(yuǎn)志皂苷等多種三萜類(lèi)皂苷也顯示出廣泛的神經(jīng)保護(hù)活性[31-34]。

2 甾體類(lèi)皂苷

甾體皂苷是一類(lèi)由螺甾烷類(lèi)化合物與糖基結(jié)合而成的甾體苷類(lèi)，主要分布于薯蕷科、百合科、石蒜科等單子葉植物中。近年來(lái)對(duì)甾體皂苷類(lèi)成分治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究較少，主要集中在薯蕷、延齡草、知母、黃精等藥材中。

2.1 薯蕷皂苷 薯蕷皂苷廣泛分布于多種植物中，在穿龍薯蕷和盾葉薯蕷的根莖中含量較為豐富，具有祛痰、舒筋活血、消食利水等作用?，F(xiàn)代藥理研究表明薯蕷皂苷在蛛網(wǎng)膜下腔出血、I/R、AD等疾病中具有良好的治療作用。

據(jù)報(bào)道薯蕷皂苷在體外可劑量依賴(lài)性地提高原代皮質(zhì)神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)中的細(xì)胞活力，在體內(nèi)可抑制大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后的急性炎癥反應(yīng)、氧化損傷、神經(jīng)損傷和神經(jīng)細(xì)胞變性，具有改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷的潛力[35]。在I/R相關(guān)模型中，薯蕷皂苷通過(guò)抑制高遷移率組蛋白1(HMGB-1)的表達(dá)及其核易位，阻斷Toll樣受體4/髓樣分化因子初次應(yīng)答基因88/TNF受體相關(guān)因子6(TLR4/MyD88/TRAF6)信號(hào)通路，保護(hù)PC12細(xì)胞和原代皮質(zhì)神經(jīng)元免受OGD/R損傷，防止MCAO大鼠腦損傷[36]。另有研究發(fā)現(xiàn)3β-雙水楊酰薯蕷皂苷元對(duì)于I/R損傷的神經(jīng)保護(hù)作用可能與激活PI3K/Akt信號(hào)通路、減少細(xì)胞凋亡和抑制氧化應(yīng)激有關(guān)[37]。Qi等[38]利用體外H2O2處理的PC12細(xì)胞和體內(nèi)d-半乳糖誘導(dǎo)的衰老大鼠模型進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷能降低ROS和LDH水平，提高PC12細(xì)胞活力，改善衰老大鼠的空間學(xué)習(xí)能力和記憶力，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)細(xì)胞的病理變化，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)MAPK和Nrf2/ARE信號(hào)通路以減少氧化應(yīng)激，抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、CYP2E1和HMGB1的mRNA或蛋白質(zhì)水平以減輕炎癥有關(guān)。另一方面，薯蕷皂苷還能通過(guò)上調(diào)神經(jīng)保護(hù)性SIRT3的表達(dá)，誘導(dǎo)自噬體和自噬溶酶體形成，提高自噬相關(guān)蛋白Beclin-1和LC3-II的水平，激活細(xì)胞自噬，顯著抑制Aβ1-42寡聚體誘導(dǎo)的HT22細(xì)胞神經(jīng)毒性，具有減少AD中的神經(jīng)元損傷或死亡的應(yīng)用前景[39]。

2.2 其他甾體皂苷 延齡草是一味來(lái)源于百合科的傳統(tǒng)中藥，臨床上常用于治療顱腦損傷、高血壓和頭痛。延齡草總皂苷可上調(diào)GSK-3β中Ser9的磷酸化水平，下調(diào)磷酸化β-catenin和腦衰反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-2(CRMP-2)的表達(dá)，增強(qiáng)大鼠缺血性卒中后內(nèi)源性少突膠質(zhì)細(xì)胞再生和軸突重塑，表明其對(duì)缺血性中風(fēng)后的腦灰質(zhì)和白質(zhì)損傷具有神經(jīng)修復(fù)的潛力[40]。在創(chuàng)傷性脊髓損傷大鼠模型中，Chen等[41]研究發(fā)現(xiàn)，延齡草皂苷能夠下調(diào)miR-155-3p的表達(dá)，減弱p62的表達(dá)并上調(diào)Rheb/mTOR信號(hào)通路，激活自噬，抑制細(xì)胞凋亡，從而減輕脊髓損傷和水腫，修復(fù)受損神經(jīng)元，促進(jìn)脊髓功能恢復(fù)。知母為百合科多年生草本植物，具有清熱降火、養(yǎng)陰潤(rùn)燥之效。研究發(fā)現(xiàn)知母皂苷元可能通過(guò)上調(diào)蛋白磷酸酶PP2A表達(dá)、下調(diào)蛋白激酶CDK5和GSK3β活性，抑制岡田酸引起的小鼠海馬tau蛋白過(guò)度磷酸化，減輕突觸可塑性損傷，并對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)元丟失引起的小鼠空間學(xué)習(xí)記憶障礙起保護(hù)作用[42]。此外，知母皂苷Officinalisinin Ⅰ 被發(fā)現(xiàn)能夠通過(guò)促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和BDNF的產(chǎn)生，增強(qiáng)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)活性，有效降低糖尿病小鼠的血糖，并對(duì)其中樞神經(jīng)損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[43]。黃精總皂苷據(jù)報(bào)道也能通過(guò)回調(diào)慢性應(yīng)激大鼠海馬和大腦皮層神經(jīng)元中被抑制的BDNF和TrkB表達(dá)而發(fā)揮抗抑郁作用[44]。

3 小結(jié)

神經(jīng)系統(tǒng)疾病已成為世界范圍內(nèi)致人類(lèi)殘疾和死亡的重要原因，嚴(yán)重威脅了全球公共衛(wèi)生安全。隨著中藥認(rèn)同感的增強(qiáng)，越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)中藥的神經(jīng)保護(hù)作用產(chǎn)生了濃厚的興趣。本文對(duì)人參皂苷、黃芪皂苷、柴胡皂苷和薯蕷皂苷等皂苷類(lèi)成分對(duì)于各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療作用的研究進(jìn)行了綜述，結(jié)果表明皂苷類(lèi)成分可通過(guò)抗炎、抑制氧化應(yīng)激、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增殖或再生、調(diào)節(jié)自噬等多種途徑，調(diào)控miR-144/Nrf2/ARE、PI3K/Akt、TLR4/MyD88/TRAF6等多條信號(hào)通路，在神經(jīng)細(xì)胞損傷和腦缺血/再灌注損傷、亨廷頓病、阿爾茲海默病、帕金森病、抑郁等疾病模型中發(fā)揮治療作用。然而，目前的研究大多集中在細(xì)胞和動(dòng)物模型，缺乏臨床應(yīng)用研究，皂苷類(lèi)成分生物利用度低、吸收后各成分是否存在相互作用等問(wèn)題仍未可知，具體的作用靶點(diǎn)仍不明確，典籍中記載有“益智”作用的多種含皂苷類(lèi)成分的中藥尚缺乏研究。本文所綜述的幾種中藥皂苷類(lèi)成分療效明確，在今后的研究中應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步深入其作用機(jī)制探索，促使其早日開(kāi)發(fā)成各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療藥物，并為篩選新藥提供潛在的靶點(diǎn)。