薛忠光，王圣祥，周慧娟

(1臨沂市人民醫(yī)院，山東 臨沂 276000；2臨沭縣臨沭街道衛(wèi)生院)

A型胰島素抵抗綜合征是胰島素受體(Insulin receptor，INSR)基因突變引起的代謝紊亂性疾病，主要臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)、黑棘皮癥、多囊卵巢綜合征等[1]。本研究報(bào)道1例女性患兒因新發(fā)胰島素受體基因突變引起A型胰島素抵抗合并癲癇，給予糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)、二甲雙胍、吡格列酮及左乙拉西坦、拉莫三嗪等治療，隨訪2年效果不佳。

1 資料與方法

1.1臨床資料 先證者，13歲，女性，漢族，父親體健，母親有輕微的餐前低血糖癥狀，進(jìn)食后可好轉(zhuǎn)?；純鹤阍马槷a(chǎn)，母乳喂養(yǎng)，出生體重2.6 kg，身長49 cm，出生時(shí)有缺氧情況，生長發(fā)育過程無特殊。2年前無明顯誘因于晚餐前出現(xiàn)頭暈、心悸、惡心、抽搐、意識不清、口吐白沫，持續(xù)約7 min，自行好轉(zhuǎn)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診查隨機(jī)血糖3.22 mmol/L，遂入院治療。入院查體：身高149.4 cm，體重36.5 kg，體重指數(shù)16.4，頸部有黑棘皮(見圖1-3)，背部多毛(見圖4)，雙側(cè)乳房及陰毛Tanner Ⅲ期。

實(shí)驗(yàn)室檢查：糖化血紅蛋白8.8%，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)提示患者可明確診斷為糖尿病。核醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查：IAA、ICA、GAD均陰性，甲功全套、性激素結(jié)果未見明顯異常。進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)該患兒視頻腦電圖顯示癲癇樣異常放電，提示合并有癲癇，常在餐前發(fā)生，伴隨饑餓感、心悸、出汗、頭暈等不適，如進(jìn)食不及時(shí)即出現(xiàn)抽搐、意識不清。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集及外周血基因組DNA提取 抽取患兒及父母外周血3 mL(EDTA-K2抗凝)，以北京天根公司TIANamp Boood 基因組DNA提取試劑盒提取全基因組DNA，所提取DNA樣本用Qubit 2.0型熒光計(jì)及0.8%的瓊脂糖凝膠電泳進(jìn)行質(zhì)檢，合格后繼續(xù)后續(xù)步驟。

1.2.2全外顯子測序 取患兒及父母基因組DNA進(jìn)行文庫構(gòu)建，覆蓋人基因組中19 396個(gè)基因的編碼區(qū)及部分非編碼區(qū)，捕獲區(qū)間大小51 Mb，通過illumina公司NovaSeq 6000系列測序儀進(jìn)行高通量測序(PE150)，目標(biāo)序列測序覆蓋度不低于99%。生物信息學(xué)分析包括：序列比對、SNP和Indel的分析及篩選、變異位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)注釋及危害性分析等。測序及解讀工作由智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心協(xié)助完成。

1.2.3Sanger測序驗(yàn)證 對篩選出的可疑致病基因BCL11A的變異采用Primer5設(shè)計(jì)PCR引物進(jìn)行擴(kuò)增及Sanger測序驗(yàn)證。

2 結(jié)果

通過對送檢者進(jìn)行高精度臨床外顯單人檢測和分析檢測到INSR基因雜合變異C.3488G>C(P.R1163T)，驗(yàn)證試驗(yàn)顯示該變異遺傳自母親(雜合狀態(tài))，變異所在區(qū)域是INSR的重要組成部分，不同物種的氨基酸序列高度保守，計(jì)算機(jī)輔助分析預(yù)測這個(gè)變異影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)/功能的可能性較大。經(jīng)飲食控制、糖尿病飲食指導(dǎo)及二甲雙胍、螺內(nèi)酯、抗癲癇藥物等治療，隨訪2年發(fā)現(xiàn)患兒血糖控制仍未達(dá)標(biāo)，餐前饑餓感及癲癇發(fā)生次數(shù)增多。

3 討論

A型胰島素抵抗綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，臨床特點(diǎn)是胰島素抵抗、黑棘皮、高雄激素血癥、多囊卵巢綜合征[2]，極少合并癲癇。該病常伴有糖耐量異常、糖尿病[3]。該患兒通過空腹血糖、糖化血紅蛋白以及口服糖耐量試驗(yàn)的結(jié)果都提示存在糖尿病。

癲癇是兒童和青少年最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一[4]。大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，兒童和青少年糖尿病患者癲癇發(fā)病率較高，其可能機(jī)制為糖尿病患者血糖波動(dòng)會擾亂神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮與抑制的平衡，導(dǎo)致癲癇的易感性[5]。該患兒癲癇常發(fā)生于餐前，餐前為患兒血糖相對較低的時(shí)刻，而糖化血紅蛋白檢測可見患兒血糖水平較高，初次癲癇發(fā)作時(shí)測隨機(jī)血糖3.88 mmol/L，推測誘發(fā)癲癇的主要原因?yàn)椴颓暗脱恰?/p>

A型胰島素抵抗治療比較困難，主要治療方法是在飲食、運(yùn)動(dòng)治療基礎(chǔ)上加用改善胰島素敏感性的雙胍類藥物及噻唑烷二酮類藥物，也有個(gè)例研究報(bào)道應(yīng)用IGF-1，鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑有效[6]。該患兒應(yīng)用二甲雙胍及吡格列酮后仍頻繁出現(xiàn)餐前饑餓感、頭暈、出汗及癲癇發(fā)作，癲癇發(fā)作次數(shù)由1年前的3個(gè)月1次增加為每月3次，整體血糖水平逐步增高，還需要進(jìn)一步探討治療方案。另患兒目前多毛及面部痤瘡癥狀較明顯，月經(jīng)未來潮，抗雄激素藥物何時(shí)應(yīng)用也是今后需要探討的重要問題?；純郝殉灿心夷[，有病例報(bào)道A型胰島素抵抗可合并卵巢腫瘤[7]，需密切隨訪子宮及附件彩超，及時(shí)處理。