唐欣月，胡元晶

(1.天津醫(yī)科大學(xué)，天津 300070；2.天津市中心婦產(chǎn)醫(yī)院，天津 300199)

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)中致死率最高的婦科惡性腫瘤[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全球新增卵巢癌患者約29.5萬例，死亡病例約18.5萬例[2]。早期診斷困難、易復(fù)發(fā)、鉑耐藥及缺乏精確的腫瘤標(biāo)記物等都是造成卵巢癌預(yù)后較差的原因。卵巢癌的主要亞型為上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)，針對(duì)EOC的治療策略，主要以手術(shù)聯(lián)合鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案為主。近年來EOC的治療有了很大進(jìn)展，但大多數(shù)患者在2～3年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且不斷進(jìn)展直至死亡，5年生存率約為46%[3]。因此，急需探索新的治療策略來改善卵巢癌的預(yù)后。近年來，靶向治療及免疫治療蓬勃發(fā)展，有關(guān)卵巢癌的靶向治療及免疫治療的研究也在不斷進(jìn)行中，尋找有關(guān)卵巢癌治療的合適靶點(diǎn)是研究者們關(guān)注的焦點(diǎn)[4]。葉酸受體α(FRα)是一種卵巢癌相關(guān)抗原，高達(dá)90%的卵巢癌組織表達(dá)FRα，而FRα在非惡性卵巢組織中很少表達(dá)[5]，這一特點(diǎn)是其成為卵巢癌靶向治療的明星靶點(diǎn)的重要原因之一。目前已有多項(xiàng)針對(duì)該靶點(diǎn)的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，現(xiàn)就這些ADC藥物在卵巢癌治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 FRα在卵巢癌中的表達(dá)

葉酸是一種水溶性維生素，其代謝對(duì)DNA、RNA、蛋白質(zhì)的甲基化以及DNA的合成和修復(fù)都很重要，葉酸可通過與高親和力的葉酸受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用。被廣泛研究的葉酸受體亞型是FRa[6]，其在脈絡(luò)膜叢、甲狀腺、唾液腺、乳腺、結(jié)腸和膀胱的非惡性組織中表達(dá)，但分布有限，而在各種上皮性腫瘤中過表達(dá)，特別是卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌及三陰性乳腺癌[5]，在近90%的非黏液性卵巢癌中觀察到FRa表達(dá)[5,7]?；诟叨鹊哪[瘤限制性表達(dá)譜，F(xiàn)Ra是一個(gè)有吸引力的卵巢癌治療靶點(diǎn)。研究表明，EOC中FRa表達(dá)水平與腫瘤分級(jí)、分期、侵襲性和化療反應(yīng)相關(guān)，F(xiàn)Rα過表達(dá)可能是EOC的不良預(yù)后因素[8]。有研究表明，化療后EOC中FRa表達(dá)情況不發(fā)生改變[9-10]。

2 靶向FRα的ADC

抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)是由一靶向腫瘤特定抗原的抗體通過化學(xué)連接物與細(xì)胞毒性藥物(稱為有效載荷)結(jié)合而組成的免疫偶聯(lián)物。ADC可選擇性地將有效載荷直接運(yùn)載至目標(biāo)癌細(xì)胞并釋放細(xì)胞毒性藥物，通過癌癥細(xì)胞的內(nèi)化作用殺傷腫瘤細(xì)胞，從而在理論上提高化療療效，減少因全身暴露而產(chǎn)生的對(duì)正常細(xì)胞的殺傷作用。理想的ADC取決于高選擇性的腫瘤相關(guān)抗原、在血液循環(huán)中穩(wěn)定存在而在目標(biāo)位置容易斷裂的化學(xué)連接鍵及高毒性的細(xì)胞毒性藥物[11]。

2.1 IMGN853(MIRV)的臨床研究進(jìn)展 IMGN853(又稱Mirvetuximab soravtansin)是一種經(jīng)合理設(shè)計(jì)的靶向FRα的抗體偶聯(lián)藥物，通過可裂解的二硫鍵將靶向FRα的人源性單克隆抗體與具有細(xì)胞毒性的效應(yīng)分子Maytansinoid(DM4)連接起來。每個(gè)抗體分子與平均3～4個(gè)DM4分子偶聯(lián)，該藥物通過抗體部分特異性識(shí)別卵巢癌表面高表達(dá)的FRα抗原，并通過內(nèi)化作用，使DM4在腫瘤細(xì)胞內(nèi)積聚，隨后通過DM4抑制微管動(dòng)力學(xué)的能力抑制細(xì)胞分裂[12]。此外，二硫鍵裂解后釋放的DM4能穿過細(xì)胞膜從抗原陽性腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散至鄰近細(xì)胞，并以非抗原依賴的方式殺死該細(xì)胞，這種效應(yīng)被稱為“旁觀者殺傷”效應(yīng)[13-14]。支持該ADC藥物用于卵巢癌治療研究的早期臨床前研究為一項(xiàng)基于異體移植的體內(nèi)研究[12]，該研究展現(xiàn)了IMGN853對(duì)FRα陽性表達(dá)的卵巢癌的細(xì)胞毒性作用。

Moore等開展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，納入了44例FRα陽性表達(dá)且對(duì)傳統(tǒng)治療方案耐受的EOC(漿液性/子宮內(nèi)膜樣)、原發(fā)性腹膜癌、輸卵管癌、漿液性或子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌(腺癌或支氣管肺泡癌)和腎細(xì)胞癌患者[15]。該研究確定了用于后續(xù)試驗(yàn)的靜脈給藥劑量：每3周1次，每次6mg/kg(基于調(diào)整后的理想體重)，且初步顯現(xiàn)了IMGN853在鉑耐藥卵巢癌患者中的臨床療效。該團(tuán)隊(duì)在后續(xù)一項(xiàng)I期擴(kuò)展隊(duì)列中，納入了27例FRα中高強(qiáng)度表達(dá)的復(fù)發(fā)性EOC患者，其中包括20例鉑耐藥復(fù)發(fā)患者，接受上述推薦的給藥方案[7]，藥物相關(guān)不良反應(yīng)主要為角膜病變、視力模糊、疲勞和腹瀉，但毒性輕微且可控。研究還顯示，F(xiàn)Rα在檔案組織和活檢組織中表達(dá)的一致性為71%，在匹配的治療前和治療后活檢樣本中沒有發(fā)現(xiàn)受體表達(dá)的重大變化，可證實(shí)的客觀緩解率(ORR)為22%，且在FRα高表達(dá)的亞組中，ORR達(dá)到31%，無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)為5.4個(gè)月。這些結(jié)果提示檔案組織可以可靠地識(shí)別受體陽性腫瘤患者，并可用于IMGN853臨床試驗(yàn)中的患者選擇，且無論分析的組織來源如何，更高的FRα表達(dá)與更高的抗腫瘤活性相關(guān)。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的另一項(xiàng)I期擴(kuò)展性臨床試驗(yàn)(n=46)中[16]，采用相同的IMGN853給藥劑量和方案處理FRα表達(dá)陽性的鉑耐藥卵巢癌患者，觀察到的主要不良反應(yīng)依然是眼部事件[視力模糊和(或)角膜病變]，這可能與IMGN853的細(xì)胞毒物脫靶有關(guān)，由于人體角膜組織缺乏FRα表達(dá)，故該不良反應(yīng)是短暫的，短期局部預(yù)防性使用皮質(zhì)類固醇滴眼液可改善IMGN853相關(guān)的角膜不良事件[17]。此外，該研究顯示出了IMGN853對(duì)卵巢癌具有一定的療效，ORR為26%，中位PFS為4.8個(gè)月。進(jìn)一步的分層分析表明，既往接受過3線及以下治療的患者對(duì)該種治療方案的反應(yīng)性最佳(6.7個(gè)月 vs 3.9個(gè)月，P=0.002)。通過上述的兩項(xiàng)I期擴(kuò)展隊(duì)列，對(duì)鉑耐藥卵巢癌患者應(yīng)用該治療方案療效的分析發(fā)現(xiàn)，卵巢癌中高程度表達(dá)FRα、既往接受過不超過3線治療的患者獲益更好，即可幫助研究人員確定IMGN853治療的最佳納入人群標(biāo)準(zhǔn)?；谠摷{入標(biāo)準(zhǔn)，Moore等進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)FORWARD I，將納入的366例鉑耐藥EOC患者以2∶1隨機(jī)分到IMGN853治療組和研究者選擇的單一藥物化療組(乙二醇脂質(zhì)體阿霉素、拓?fù)涮婵祷蜃仙即?[18]，證實(shí)了先前報(bào)道的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，意向性治療人群中，IMGN853治療組與單一藥物化療組的中位PFS無顯著差異(4.1月 vs 4.4月;HR=0.981;P=0.897)；在高表達(dá)FRα人群中，IMGN853治療組的中位PFS得到了改善(4.8月 vs 3.3月;HR=0.693;P=0.049)，但用Hochberg程序進(jìn)行統(tǒng)計(jì)校正后該差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測(cè)未得到PFS獲益的原因可能是以10倍顯微鏡下觀察到的膜染色比例情況(×10評(píng)分)作為確定患者FRa陽性表達(dá)的方法是不可靠的。既往研究中，F(xiàn)Ra陽性表達(dá)的評(píng)分方法不僅考慮比例，還考慮染色強(qiáng)度，只有達(dá)到了2+和3+染色強(qiáng)度(PS2+評(píng)分)的樣本才被認(rèn)為是FRa陽性表達(dá)[7]。

一項(xiàng)Ib期FORWARDII(NCT2606305)臨床試驗(yàn)中，評(píng)估IMGN853聯(lián)合其他藥物(貝伐珠單抗、卡鉑、聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素、派姆單抗)或同時(shí)聯(lián)合貝伐珠單抗+卡鉑治療成人FRα表達(dá)陽性的晚期EOC的安全性及耐受性[19]。該研究的五種聯(lián)合方案中，除IMGN853聯(lián)合卡鉑組外，其他試驗(yàn)組中納入患者均為鉑耐藥EOC患者。其中，IMGN853與貝伐珠單抗聯(lián)合組的ORR為39%，中位PFS為6.9個(gè)月[20]，且這種聯(lián)合方案在初次使用貝伐珠單抗的患者中更為有效。根據(jù)2020年ASCO虛擬會(huì)議上的研究結(jié)果，IMGN853聯(lián)合貝伐珠單抗治療卵巢癌患者(無論對(duì)鉑類藥物是否耐藥)，其ORR為64%[21]，觀察到的不良反應(yīng)一般為輕至中度(≤2級(jí))的腹瀉、視力模糊、惡心和疲勞，未觀察到聯(lián)合用藥產(chǎn)生的額外不良反應(yīng)。

IMGN853聯(lián)合貝伐珠單抗治療方案的獲益吸引著研究人員探索其他聯(lián)合方案。目前有兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)(NCT03552471)和(NCT02996825)正在進(jìn)行中，分別研究IMGN853聯(lián)合PARP抑制劑雷卡帕尼或吉西他濱在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的療效，前者還納入了鉑耐藥卵巢癌患者。此外，還有兩項(xiàng)有關(guān)IMGN853在鉑耐藥卵巢癌患者中療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，即MIRASOL(NCT04209855)及SORAYA(NCT04296890)試驗(yàn)，結(jié)果值得期待。除上述提及的正在進(jìn)行的有關(guān)IMGN853在鉑耐藥卵巢癌患者中的療效評(píng)價(jià)外，關(guān)于IMGN853在非鉑耐藥卵巢癌患者中的療效研究也在進(jìn)行中。FORWARDII(NCT2606305)臨床試驗(yàn)中，IMGN853聯(lián)合卡鉑組納入了FRα陽性表達(dá)的復(fù)發(fā)性鉑敏感EOC或輸卵管癌患者(n=18)，結(jié)果顯示，對(duì)于所有可評(píng)估的患者(n=17)，ORR為71%，中位PFS為15個(gè)月，表明復(fù)發(fā)性鉑敏感卵巢癌患者對(duì)IMGN853聯(lián)合卡鉑這一治療方案有較好的反應(yīng)性[19]。NCT04606914、PICCOLO(NCT05041257)、NCT04274426等正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)均納入了鉑敏感的卵巢癌患者，旨在評(píng)估各自IMGN853相關(guān)治療方案的有效性。

2.2 其他靶向FRα的ADC研究進(jìn)展 MORAb-202中識(shí)別FRα的抗體成分為法雷妥珠單抗(farletuzumab)，該抗體通過還原性鏈間二硫鍵與Eribulin偶聯(lián)(farletuzumab：Eribulin為4∶1)[22]。Cheng等發(fā)現(xiàn)，MORAb-202在FRα陽性的人腫瘤細(xì)胞系和患者衍生的腫瘤異種移植模型中，單劑量給藥可引起強(qiáng)而持久的抗腫瘤反應(yīng)[22]。一項(xiàng)有關(guān)MORAb-202的I期臨床試驗(yàn)(NCT03386942)已于2021年完成[23]，這是MORAb-202的首個(gè)I期臨床試驗(yàn)，該研究未得出MORAb-202的最大耐受劑量(MTD)，MORAb-202在FRα陽性實(shí)體腫瘤中顯示出良好的抗腫瘤活性，并且以每3周0.3～1.2mg/kg的劑量靜脈給藥耐受性良好，需進(jìn)一步研究來確定MORAb-202的合適劑量和臨床效用。另一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的1/2期臨床試驗(yàn)(NCT04300556)正在進(jìn)行中，以評(píng)估MORAb-202在選定腫瘤類型的受試者(卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌)中的安全性、耐受性和有效性。

STRO-002是由FRα的抗體SP8166與微管抑制劑hemiasterlin構(gòu)成的ADC藥物，其在卵巢癌細(xì)胞系中顯示出強(qiáng)效的體外細(xì)胞毒性，并在多個(gè)卵巢癌異種移植模型中顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。目前，一項(xiàng)有關(guān)STRO-002的I期多中心開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)(NCT03748186)正在進(jìn)行中，該研究是一項(xiàng)改良的3+3劑量爬坡研究(伴隨劑量擴(kuò)增)，劑量爬坡隊(duì)列納入的對(duì)象為晚期復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌患者，患者并未針對(duì)FRα表達(dá)情況進(jìn)行預(yù)選，但需在研究治療前提供組織樣本用于FRα的分析。

3 結(jié)語與展望

隨著多種治療策略的出現(xiàn)，EOC患者的PFS有了一定改善，但仍會(huì)出現(xiàn)耐藥復(fù)發(fā)情況，且最終發(fā)展成死亡，故尋找合適的靶點(diǎn)至關(guān)重要。葉酸受體α在EOC表面高表達(dá)且不受化療的影響，這使得靶向FRa的ADC可選擇性地將細(xì)胞毒性藥物運(yùn)載至卵巢癌，而對(duì)正常細(xì)胞不產(chǎn)生或僅產(chǎn)生少量毒性作用。目前，針對(duì)卵巢癌治療，雖無靶向葉酸受體α的ADC藥物上市，但多項(xiàng)臨床試驗(yàn)展現(xiàn)出了令人矚目的結(jié)果，有待進(jìn)行更大人群的臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步研究這些ADC藥物的臨床獲益，此外，針對(duì)FRa的靶向治療與免疫治療相結(jié)合的方法在卵巢癌治療中的價(jià)值值得探索，有望延長(zhǎng)卵巢癌患者的生存期，使更多的卵巢癌患者獲益。