楊 霓，朱鵬峰，王 麗

(常州市婦幼保健院，常州醫(yī)學(xué)研究中心，南京醫(yī)科大學(xué)，常州 213000)

世界衛(wèi)生組織(WHO)將宮頸癌(cervical cancer，CC)列為女性第四大常見癌癥，占癌癥死亡病例的30%[1-2]。宮頸癌是我國威脅女性健康的惡性腫瘤之一，我國每年新增宮頸癌約13.5萬例，占全球發(fā)病數(shù)量的1/3[3-5]。由于宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的普遍應(yīng)用，宮頸癌和癌前病變得以早期發(fā)現(xiàn)和治療，宮頸癌的死亡率明顯下降[4]。但是，近年來隨著人乳頭瘤病毒感染率的上升和社會生活的變化，宮頸癌發(fā)病率逐年上升，發(fā)病年齡呈年輕化趨勢，嚴(yán)重威脅婦女的健康。經(jīng)腹廣泛子宮切除和盆腔淋巴結(jié)清掃是治療宮頸癌的經(jīng)典術(shù)式。2018年Ramirez等[4]報(bào)道了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，即腹腔鏡宮頸癌治療試驗(yàn)(LACC試驗(yàn))，表明與開腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)4.5年的無瘤生存率(DFS)、無進(jìn)展生存率(PFS)、總生存率(OS)較低，而局部復(fù)發(fā)率較高。Melamed等[5]的一項(xiàng)回顧性流行病學(xué)研究得出的結(jié)論與之相似：Ⅰa2期或Ⅰb1期宮頸癌患者微創(chuàng)手術(shù)與開腹手術(shù)相比總生存期較短。這與我們過去認(rèn)為的兩種術(shù)式的復(fù)發(fā)率和死亡率差別不大相悖。但此結(jié)論來自于國際權(quán)威婦科腫瘤機(jī)構(gòu)，研究具有嚴(yán)謹(jǐn)性及科學(xué)性，被國際公認(rèn)并接受。腹腔鏡手術(shù)預(yù)后不良的原因可能與術(shù)中使用舉宮器、CO2氣腹、陰道殘端的處理及術(shù)者手術(shù)熟練水平有關(guān)。根據(jù)現(xiàn)有研究總結(jié)傳統(tǒng)的腹腔鏡術(shù)式，主要存在以下四個(gè)問題。

1 CO2氣腹

CO2氣腹是開腹手術(shù)與傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)的一個(gè)明顯區(qū)別，目前關(guān)于CO2氣腹對腫瘤細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移的影響尚不明確。已有研究證實(shí)，與無氣腹環(huán)境相比，在有氣腹情況下進(jìn)行陰道切開時(shí)，復(fù)發(fā)率較高[6]。另有研究認(rèn)為，CO2氣腹可造成腹腔pH值下降，而酸性環(huán)境降低線粒體活性，減弱機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞生長加速[7]。Lin等[8]通過體外動(dòng)物模型研究了CO2環(huán)境對宮頸癌細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示體外CO2氣腹環(huán)境刺激的宮頸癌細(xì)胞在短期抑制后增殖能力增強(qiáng)，侵襲、遷移和黏附能力降低，后者可能與CO2抑制腫瘤細(xì)胞的抗失巢凋亡能力有關(guān)。李豐玲等[9]比較了體外培養(yǎng)宮頸癌HeLa細(xì)胞株在不同CO2氣腹壓力下細(xì)胞侵襲能力的變化，結(jié)果顯示CO2氣腹環(huán)境會增加宮頸癌侵襲和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與人宮頸癌HeLa細(xì)胞的E-鈣黏素(E-cadherin)表達(dá)降低，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達(dá)增加有關(guān)，且不同壓力的CO2氣腹對宮頸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移能力無明顯影響。Gunusen等[10]研究證實(shí)，CO2氣腹因膨腹壓力及化學(xué)損傷影響腹膜的完整性，與8mmHg壓力組相比，4mmHg壓力組引起的腹膜損傷和炎癥反應(yīng)較少，細(xì)胞凋亡指數(shù)更低。以上各研究結(jié)果不能相互佐證甚至相悖，因此CO2氣腹對宮頸癌細(xì)胞增殖及侵襲轉(zhuǎn)移能力的具體影響尚需進(jìn)一步探究。

現(xiàn)有的改良方法主要包括3種：采用免氣腹腹腔鏡手術(shù)、適當(dāng)降低CO2氣腹壓力和使用其他惰性氣體。Wang等[11]隨訪了48例采用免氣腹腹腔鏡宮頸癌根治術(shù)的患者，在平均17.7個(gè)月的隨訪中，沒有發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和術(shù)后死亡病例，不管CO2氣腹環(huán)境是否促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生長或擴(kuò)散，這種非氣腹腹腔鏡手術(shù)類似于開腹手術(shù)，可能是一種保護(hù)措施。CO2氣腹壓力一般維持在12～15mmHg，壓力過低會延長手術(shù)時(shí)間，壓力過高會導(dǎo)致患者術(shù)中心率、血壓升高，引發(fā)較為強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，選用合適的氣腹壓力(10～12mmHg)建立CO2氣腹，能較好地保存機(jī)體免疫功能，減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)[12]。至于使用其他惰性氣體，暫時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)較好的替代，而且價(jià)格昂貴。目前采取免氣腹腹腔鏡手術(shù)治療早期宮頸癌的醫(yī)院較少，對于降低CO2氣腹壓力進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)能否顯著降低腫瘤細(xì)胞盆腔轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

2 舉宮器

在腹腔鏡全子宮切除術(shù)中，舉宮器的使用解決了切開陰道后氣體泄漏、子宮擺動(dòng)困難、宮頸與陰道壁之間界限不清的問題，尤其利于宮頸的完整切除。但在宮頸癌手術(shù)中，舉宮器的舉宮桿穿過宮頸病灶，擠壓腫瘤細(xì)胞會造成腫瘤細(xì)胞的破碎，癌細(xì)胞被擠壓入脈管播散，或從子宮頸脫落后經(jīng)子宮腔、輸卵管播散到腹腔[13]，而淋巴脈管浸潤是影響宮頸癌預(yù)后的中危因素之一[14]，各臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)逐步采用其他免舉宮的手術(shù)方式完成腹腔鏡宮頸癌根治術(shù)。Kanao等[15]臨床實(shí)驗(yàn)證明，減少舉宮器的使用和小幅度移動(dòng)宮頸，能在保證縮短腹腔鏡手術(shù)時(shí)間、減少手術(shù)出血量的同時(shí)，在一定程度上減少腫瘤組織外溢，且與開腹手術(shù)相比，術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chiva等[16]對693例早期宮頸癌手術(shù)患者進(jìn)行了平均4.5年的隨訪，提示接受微創(chuàng)手術(shù)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是開放手術(shù)的2倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)比開放手術(shù)組高2.42倍，接受使用舉宮器進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比開腹手術(shù)患者高2.76倍，未使用子舉宮器患者的無病生存期與開放手術(shù)組相似。Yuan等[13]通過將子宮圓韌帶、輸卵管、卵巢固有韌帶縫合后從腹壁操作孔穿出用以調(diào)節(jié)子宮方向來代替舉宮器，既給了子宮一個(gè)強(qiáng)有力的拉力，又避免了與宮頸病灶的接觸。趙書君等[17]采用絲線在子宮底做八字縫合結(jié)扎、自腹壁穿刺孔穿出后左右牽拉子宮的方式來代替舉宮器，與使用杯狀舉宮器組相比，在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、切除陰道壁長度及術(shù)后并發(fā)癥方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Mabuch等[18]發(fā)明了一種U型子宮牽引裝置，束縛子宮峽部后經(jīng)腹壁穿出牽引，其操作時(shí)間不超過5min，較容易改變牽拉方向，可有較開闊的手術(shù)視野，在已實(shí)施的病例中沒有出現(xiàn)并發(fā)癥。以上各種替代方式既避免了舉宮器的使用，手術(shù)效果又無明顯差異，雖然仍有地方醫(yī)院使用舉宮器，但免舉宮的腹腔鏡宮頸癌手術(shù)已成為一種趨勢。

3 陰道殘端封閉

宮頸癌轉(zhuǎn)移方式中以直接蔓延最為常見，常向下累及陰道壁，極少向上累及宮腔，傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)離斷陰道時(shí)，宮頸部的腫瘤可能部分暴露在腹腔內(nèi)，加之CO2氣腹的壓力改變，可能造成腹盆腔創(chuàng)面種植。而開腹手術(shù)切除陰道前常夾閉陰道，減少了腫瘤病灶脫落種植的風(fēng)險(xiǎn)。宮頸癌手術(shù)中避免接觸腫瘤至關(guān)重要，Jing等[19]提供了一種陰道殘端結(jié)扎的方式，切除子宮前，于宮頸口下2cm處用一種滅菌尼龍系帶結(jié)扎陰道壁來避免腫瘤細(xì)胞腹腔暴露。Konao等[15]在腹腔鏡進(jìn)腹之前，于宮頸病灶外2cm以上陰道壁處放置一圈縫合線做指引，以電刀環(huán)切陰道壁后縫合切口形成袖套包裹宮頸病灶以起到保護(hù)作用，且無瘤生存率和總生存率開腹手術(shù)組相似。Kohler等[20]研究中，納入了389例早期宮頸癌患者，采用腹腔鏡-陰道聯(lián)合手術(shù)的方式，在切除子宮前，切斷部分陰道壁形成陰道袖套來包裹宮頸病灶，避免了宮頸處病灶與腹腔接觸，3年的總生存率和無瘤生存率分別為98.5%和96.8%，具有良好的療效。Chiva等[16]采取的封閉陰道壁的方法與之類似，接受保護(hù)性陰道閉合微創(chuàng)手術(shù)患者與接受開放手術(shù)患者的復(fù)發(fā)率相近。以上陰道殘端離斷的改進(jìn)方式保留了宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，理論上不會增加任何潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，這些技術(shù)已證明是可行的，但對腫瘤預(yù)后的影響需延長隨訪時(shí)間并進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。

4 術(shù)者手術(shù)水平

術(shù)者手術(shù)水平與患者的預(yù)后密切相關(guān)[21]。日本的一項(xiàng)全國性多中心回顧性研究提示,術(shù)者的手術(shù)量和熟練度可能是影響疾病預(yù)后的一項(xiàng)重要因素[22]。Li等[23]研究認(rèn)為,同一術(shù)者經(jīng)歷約100臺腹腔鏡宮頸癌手術(shù)后在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量等手術(shù)技巧上有明顯提高，但是該研究局限于沒有控制其他影響手術(shù)難度的混雜偏倚。有研究對中國宮頸癌主刀醫(yī)生進(jìn)行調(diào)查[24]，480份調(diào)查結(jié)果顯示術(shù)者在開展宮頸癌手術(shù)時(shí)級別差距較大，自主治醫(yī)師至主任醫(yī)師不等，21.1%的醫(yī)生在主治醫(yī)師階段開展宮頸癌手術(shù)不得不令人擔(dān)憂。Li等[25]研究了學(xué)習(xí)曲線對早期宮頸癌腹式或微創(chuàng)根治性子宮切除術(shù)生存率的影響，開腹手術(shù)30例、微創(chuàng)手術(shù)60例后，早期宮頸癌患者5年無病生存率提高，開腹手術(shù)組和微創(chuàng)手術(shù)組在腫瘤小于2cm患者中的生存率均不受術(shù)者熟練程度的影響，腫瘤≥2cm時(shí)，兩組患者在學(xué)習(xí)期間的生存結(jié)果相似，但在熟練期的生存結(jié)果均較好，這提示需特別注意減少達(dá)到學(xué)習(xí)曲線所需的手術(shù)次數(shù)，特別是在腫瘤相對較大的患者。Pedone Anchora等[26]通過對243例采取微創(chuàng)宮頸癌根治術(shù)的早期宮頸癌患者進(jìn)行回顧性研究，使用多元回歸分析研究外科醫(yī)生學(xué)習(xí)曲線對患者預(yù)后的影響，提示疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的穩(wěn)定下降趨勢與外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的增加有關(guān)，學(xué)習(xí)曲線的峰值出現(xiàn)在第19次手術(shù)(無病生存風(fēng)險(xiǎn)比：0.321；95%CI為0.140～0.737；P=0.007)，外科醫(yī)生學(xué)習(xí)之初與獲得足夠經(jīng)驗(yàn)后患者的3年無瘤生存率分別為75.4%和91.6%(P=0.005)，由此看來外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)似乎是一個(gè)獨(dú)立的影響預(yù)后的因素。Kim等[27]研究顯示，術(shù)者學(xué)習(xí)曲線存在兩個(gè)不同階段，手術(shù)熟練程度對腫瘤預(yù)后有顯著影響，從側(cè)面佐證了這一觀點(diǎn)。

此外，有些實(shí)施婦科惡性腫瘤的醫(yī)生沒有經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤學(xué)培訓(xùn)，不同術(shù)者腹腔鏡宮頸癌根治術(shù)在盆腔淋巴結(jié)切除、陰道離斷的方式、陰道殘端縫合后是否消毒等方面差別較大[24,28]。對手術(shù)過程進(jìn)行客觀評估，對手術(shù)技能進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)，對早期宮頸癌患者建議在手術(shù)量較大的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行手術(shù)，以改善患者的預(yù)后[22]。目前，手術(shù)醫(yī)生的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)與術(shù)后腫瘤學(xué)預(yù)后關(guān)系的研究還較少，術(shù)者的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)是否影響宮頸癌患者的生存預(yù)后需更多的研究來證實(shí)。

宮頸癌腹腔鏡手術(shù)開展至今已有20余年，手術(shù)技術(shù)不斷改進(jìn)，已有相當(dāng)多的研究和報(bào)道證實(shí)了微創(chuàng)手術(shù)在術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥及恢復(fù)時(shí)間上的優(yōu)勢，但LACC試驗(yàn)的結(jié)果也不容忽視。無論是開腹手術(shù)還是腹腔鏡手術(shù)，對患者來說安全有效是第一位的，因此重點(diǎn)不該執(zhí)著于“微創(chuàng)”與“開腹”誰更勝一籌，應(yīng)把更多的注意力放在追求微創(chuàng)理念的同時(shí)，讓腹腔鏡手術(shù)更加安全、可靠。目前腹腔鏡宮頸癌手術(shù)尚無統(tǒng)一的操作步驟，從上述4點(diǎn)進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)的改良在理論上是成立的。國內(nèi)外提出的改良方法不勝枚舉，現(xiàn)有的研究對于改良后腹腔鏡手術(shù)的安全性及近期療效可以肯定，雖然對于患者的長期預(yù)后能否達(dá)到與開腹手術(shù)效果等同的問題還不能回答，但由專家們帶領(lǐng)收集各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的病例資料并統(tǒng)計(jì)分析，將為制定更加合理的手術(shù)方案提供重要依據(jù)。此外，我國現(xiàn)有可以開展宮頸癌手術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，其設(shè)備條件與術(shù)者水平參差不齊，尚無明確的考核來評估術(shù)者是否有能力開展此類手術(shù)，政府監(jiān)督管理部門對醫(yī)療機(jī)構(gòu)準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格把控也十分重要。腹腔鏡手術(shù)在諸多外科疾病中獲得了重視與認(rèn)可，規(guī)范手術(shù)操作的過程是其發(fā)展的必經(jīng)階段，優(yōu)秀的改良方法迭代更新，制定出安全有效的手術(shù)規(guī)范指日可待。