宗麗菊，向 陽，黃衛(wèi)紅

(1.復旦大學附屬中山醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200032;2.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院婦科腫瘤中心，北京 100730)

子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科腫瘤之一，近年來其發(fā)病率增高并且呈上升趨勢。中國每年子宮內(nèi)膜癌的新發(fā)病例約8萬例，約1/4的患者發(fā)生在絕經(jīng)前。隨著我國女性生育年齡的推遲及二胎政策的開放，越來越多的患者在確診子宮內(nèi)膜癌時有保留生育功能的需求。子宮內(nèi)膜癌的分子分型最早于2013年提出，2020年以來先后被寫入第5版《WHO女性生殖系統(tǒng)病理分類》、歐洲婦科腫瘤學會-歐洲放射腫瘤學會-歐洲病理學會(ESGO-ESTRO-ESP)及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡NCCN指南中[1-3]。2021年中國也發(fā)布了《子宮內(nèi)膜癌分子檢測中國專家共識(2021年版)》[4]。隨著子宮內(nèi)膜癌分子分型的應用，其在保留生育功能中的作用也逐漸受到越來越多的關注。分子分型能否用于保留生育適應證的篩選、預測治療的療效及治療后的復發(fā)，這些問題都是臨床醫(yī)師及病理醫(yī)生關注的問題。本文對分子分型在子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能中的研究進展進行綜述，并對相關問題進行探討。

1 子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療

目前公認的保留生育功能患者必須同時符合以下條件：(1)病理學專家核實的子宮內(nèi)膜樣癌(endometrioid endometrial cancer，EEC)，高分化(G1)；(2)影像評估腫瘤局限于子宮內(nèi)膜，無肌層浸潤，無可疑病灶轉(zhuǎn)移；(3)無藥物治療禁忌；(4)無妊娠禁忌；(5)患者有強烈的保留生育功能需求，并對標準治療方案充分知情。我國的專家共識納入了更多的標準，包括患者年齡≤40歲、雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)均需陽性、CA125正常。大劑量的高效孕激素是首選治療方案，也可選用聯(lián)合治療方案，如左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)聯(lián)合口服孕激素、宮腔鏡治療聯(lián)合口服孕激素。

近年來，有學者探索了保育治療在中低分化(G2～G3)內(nèi)膜樣癌患者中的療效。Park等[5]報道了17例接受保留生育功能治療的G2～G3級Ia期無肌層浸潤的子宮內(nèi)膜樣癌患者，完全緩解比例為76.5%(13/17)，13例完全緩解患者中3例復發(fā)。北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科報道了8例接受保育治療的中分化(G2)EEC患者，7例完全緩解，其中3例復發(fā)[6]。從報道的數(shù)據(jù)可看出，G2～G3級內(nèi)膜樣癌并不是保育治療的絕對禁忌證。然而,多數(shù)研究為回顧性研究，且樣本量較小，保留患者適應證的擴展仍需更多的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)。

2 子宮內(nèi)膜癌分子分型及臨床意義

2013年癌癥基因組圖譜(TCGA)項目根據(jù)多組學的測序數(shù)據(jù)，提出了子宮內(nèi)膜癌的分子分型，將內(nèi)膜癌分為4種亞型：DNA聚合酶ε(DNA polymerase epsilon，POLE)突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(microsatellite instability-high,MSI-H)、低拷貝數(shù)和高拷貝數(shù)型，其中POLE突變型患者預后最好，高拷貝數(shù)型患者的預后最差[7]。Talhouk等通過測序、免疫組化染色錯配修復蛋白及p53蛋白染色，提出并驗證了一種簡單的、臨床可行的ProMisE(Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer)分型，該分型與TCGA分子分型的預后價值相似[8]。基于TCGA分型，2020年第5版《WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類》中，子宮內(nèi)膜癌分為為POLE突變型、錯配修復缺陷型(mismatch repair-deficient，MMRd)、無特異分子改變型(no specific molecular profile，NSMP)及p53突變型[9]。多個研究團隊證實，POLE突變型患者極少復發(fā)，預后極好；p53突變型患者預后最差，MMRd型和NSMP型預后中等[9]。2021年發(fā)布的ESGO-ESTRO-ESP治療指南中，將FIGO I～II期POLE突變型的子宮內(nèi)膜癌劃分為低風險組，術后不需輔助治療；p53突變的Ⅰb～Ⅱ期內(nèi)膜樣癌由中高危升級為高危風險[2]。納入分子分型的風險分層可用于判斷患者的預后并指導術后的輔助治療，使POLE突變型患者避免了過度治療，使伴有p53突變的患者接受術后輔助治療，避免了治療不足；對于復發(fā)或晚期的MMRd/MSI-H型患者可從免疫檢查點抑制劑的免疫治療中獲益。

3 分子分型在子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療中的研究

分子分型可區(qū)分內(nèi)膜癌患者的預后，能否預測保留生育治療患者對藥物的反應和疾病復發(fā)這一問題備受關注。近來，多位學者報道了分子分型與子宮內(nèi)膜癌及癌前病變保育治療的關系。韓國Chung等[10]對57例接受保育治療的G1～G2級EEC患者進行了ProMisE分子分型的分析，9例(15.8%)為MMRd型,2例(3.5%)為POLE突變型,45(78.9%)為p53野生型,僅1(1.8%)p53突變型。9例MMRd型患者中，4例獲得完全/部分緩解，緩解率為44.4%；45例p53野生型患者中，37例獲得完全/部分緩解，緩解率為82.2%；MMRd型患者的緩解率顯著低于p53野生型(P=0.018)。MMRd型患者6個月的完全緩解率為11.1%(1/9)，p53野生型為53.3%(24/45)，同樣MMRd型6個月的完全緩解率顯著低于p53野生型(P=0.010)。在獲得完全/部分緩解后，MMRd型和p53野生型患者的復發(fā)率并無差異(25.0% vs 43.2%,P=0.629)。2例POLE突變型患者，1例在完全緩解66個月后出現(xiàn)復發(fā)，另1例在藥物治療過程中出現(xiàn)了疾病進展，2例均接受了子宮切除術。1例p53突變型在獲得完全緩解后14個月后出現(xiàn)復發(fā)，在接受激素治療后再次出現(xiàn)復發(fā)。該項研究僅僅描述了保留生育功能患者的腫瘤結局，并未描述患者的生育結局。這項研究提示，在保育治療的子宮內(nèi)膜癌患者標本中進行分子分型是可行的；MMRd型和p53野生型的比較數(shù)據(jù)顯示，MMRd型患者對藥物治療的應答率低，復發(fā)率更高。美國Puechl等[11]回顧分析了接受LNG-IUS和激素保育治療的58例患者，包括22例子宮內(nèi)膜癌和36例內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變(endometrial intraepithelial neoplasia，EIN)患者。按ProMisE分型步驟：22例子宮內(nèi)膜癌患者中，77.3%(17/22)為p53野生型，18.2%(4/22)為MMRd型，4.6%(1/22)為p53突變型，無1例POLE突變型；36例EIN患者中,75.0%為(27/36)p53野生型,5.6%(2/36)為MMRd型,8.3%(3/36)為p53突變型,11.1%(4/36)為POLE突變型。在治療結局方面，p53突變型的預后最差，50%患者在保守治療后需行根治性的手術，病情進展的最短時間僅為5.7個月；MMRd型和POLE突變型患者出現(xiàn)病情進展或需根治性治療的比例分別為33.3%和25%。這項研究中MMRd型和p53野生型患者的預后并無差異,這可能是因樣本量小。意大利Raffone等[12]對69例接受保育治療的患者(包括47例EIN和22例EEC)標本分析MMR與治療結局的關系，6例表現(xiàn)為MMRd,其中33.3%(2例)表現(xiàn)為孕激素耐藥，63例MMR完整(MMR-proficient，MMRp)患者中耐藥的比例為15.9%，盡管兩組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.2508),但MMRd組孕激素耐藥的相對風險值為2.1。4例MMRd患者獲得完全緩解后均復發(fā)，復發(fā)率為100%，MMRp患者的復發(fā)率26.4%,MMRd患者的復發(fā)率顯著高于MMRp組，相對風險值3.8(P<0.0001)。類似于意大利學者的研究，美國Zakhour等[13]對84例接受保育治療的EIN及內(nèi)膜樣癌患者分析了MMR狀態(tài)與治療結局的關系，結果表明，6例(7%)為MMRd,78例(93%)為MMRp；與MMRp患者相比，MMRd患者的年齡更低、BMI更低，6例MMRd患者均因治療無效而接受了子宮切除術，接受手術治療的比例顯著高于MMRp患者(100% vs 51%，P=0.03)。以上研究提示，MMRd患者對藥物的反應更差，緩解后的復發(fā)率更高；分子分型可能有助于篩選子宮內(nèi)膜癌保育治療的受益者，然而，目前的研究主要描述了患者的腫瘤結局，未描述患者的生育結局，且均為小樣本的回顧性研究，難以得出有說服力的結論，因此，需要更多的前瞻性研究及循證醫(yī)學數(shù)據(jù)來支持。

4 相關問題的探討

4.1 分子分型在刮宮標本與子宮切除標本中的一致性 分子分型能否用于指導保育治療的前提是刮宮標本中的分子分型能反應整個宮腔標本的分子類型。Talhouk等對57對診斷性刮宮和配對的子宮切除標本標本進行ProMisE分子分型的一致性分析，其在診斷性標本和最終標本中的一致性指數(shù)kappa值為0.86，而腫瘤分級的kappa值僅為0.55，這提示分子分型在這兩種標本中高度一致[14]。Abdulfatah等[15]比較了分子分型在內(nèi)膜癌診刮標本和子宮切除標本中一致性，結果表明用于分子分型的標志物在兩種標本中高度一致，而組織學類型和腫瘤級別僅表現(xiàn)為中度一致。盡管樣本量相對較小，但目前多項研究數(shù)據(jù)顯示，分子分型在刮宮標本與子宮切除標本中高度一致，可代表整個宮腔標本的分子改變。

4.2 分子亞型的特點及在保育治療的潛在作用

4.2.1POLE突變型 該型的特點是具有POLE突變、極高的突變負荷，患者相對年輕、BMI多正常，臨床分期多為I期，極少復發(fā)或死亡，預后極好。POLE突變型在高級別癌中的比例更高[16]，2515例G1～G2 EEC中POLE突變型僅占6%，而在900例G3 EEC中的比例達11.9%。伴有POLE突變的高級別EEC，形態(tài)學上和患者的預后不一致，有學者形容這一組病例是“披著狼皮的羊”[17]。POLE突變型預后極好，復發(fā)的風險降級，可避免接受輔助治療。這些數(shù)據(jù)均是基于手術治療的生存數(shù)據(jù)，而POLE突變型對激素治療反應的數(shù)據(jù)有限。Chung等[10]研究中，僅2例POLE突變型患者，1例完全緩解后復發(fā)，另1例出現(xiàn)了疾病進展。在2018年第107屆美國和加拿大病理學會年會(USCAP)上，有學者報道了22例(包括16例EIN和6例EEC)接受保育治療的標本二代測序的結果[18]，8例無治療應答患者中，1例為POLE突變，2例表現(xiàn)為MMRd/MSI-H。POLE突變型能否預測對藥物治療的反應性，伴有POLE突變的G2～G3 EEC能否作為保育治療的拓展適應證，這些問題有待未來的大樣本研究來解答。

4.2.2 MMRd型 Karnezis等[19]報道MMRd子宮內(nèi)膜樣癌患者ER、PR表達陽性率分別為73.9%和60.9%，因激素受體陽性率較低，因此，推測MMRd保育治療的效果可能不佳。上文提及的研究同樣表明，MMRd患者對激素的反應更差，緩解后的復發(fā)率更高，因此，該型患者不適合接受保育治療。

4.2.3 NSMP/p53野生型 NSMP型腫瘤患者預后中等，基因組呈現(xiàn)低拷貝數(shù)，在形態(tài)學上常表現(xiàn)為低級別EEC，ER和PR的陽性率分別為92%和83.9%，因此，該型患者最有可能成為內(nèi)分泌治療的獲益者[19]。上文提及的研究同樣表明，在保育治療標本中約80%為NSMP型，該型患者對藥物的緩解率約85%，是獲益率最高的分子亞型。

4.2.4 p53突變型 p53突變型的特征是p53基因突變、呈現(xiàn)高拷貝數(shù)突變，預后最差，ER和PR的陽性率最低，分別為67.4%和44.7%[19]。p53突變型多見于漿液性癌，可高達93%；亦可見于EEC中，在高級別EEC中占22%；值得關注的是，在低級別EEC中p53突變型占大約5%[20]。上文提及的研究中，p53突變型在保育治療患者中僅1例，占比不足5%；然而，該型患者對藥物治療的反應差，病情進展迅速，預后最差。因此，p53突變型占比雖較小，但該型患者不適合接受保育治療。

5 總結與展望

子宮內(nèi)膜癌的診治已進入分子檢測的時代，分子分型在保留生育功能治療中的研究受到了越來越多學者的關注。盡管目前的研究相對較少，樣本量較小，但在保育治療的子宮內(nèi)膜癌患者標本中進行分子分型是可行的，MMRd和p53突變型患者對藥物的反應差，緩解后的復發(fā)率高；NSMP/p53野生型患者最有可能成為激素治療的受益者；POLE突變型的患者數(shù)量少，需要更多的臨床數(shù)據(jù)。分子分型的應用將有助于篩選子宮內(nèi)膜癌保育治療的受益者，預測治療后的復發(fā)。未來的研究中，需要多中心的、大樣本的前瞻性研究，以提供更高級別的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)來支持分子分型在內(nèi)膜癌保育治療中的作用和價值。