馬曉紅,蘇式兵

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué),福州 350122;2.上海中醫(yī)藥大學(xué),上海 201203)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性腦部疾病,是最常見的老年癡呆癥[1-2]。臨床以認(rèn)知功能損害、記憶障礙和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征[3],其發(fā)病機(jī)制迄今未明。據(jù)《Word Alzheimer Report 2019》統(tǒng)計,2019年全球有5 000多萬AD患者,到2050年預(yù)計將增加至1.52億人。然而,目前臨床尚無藥物能夠有效治療AD。

針刺在治療AD中發(fā)揮著重要作用,可能比藥物更安全有效地改善AD患者的日常生活能力,而且能夠增強(qiáng)藥物改善認(rèn)知功能的效果[4-6]。為了闡明針刺治療AD的作用機(jī)制,近年來研究者們從減少β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積等特征性病理變化,促進(jìn)營養(yǎng)因子釋放,增強(qiáng)神經(jīng)介質(zhì)傳遞,減少氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、細(xì)胞凋亡和自噬、調(diào)節(jié)腦糖代謝、減少腦神經(jīng)炎癥、調(diào)節(jié)免疫功能等多方面開展了深入研究[7-9]。本文綜述了其研究進(jìn)展,并展望今后的研究發(fā)展方向,以期為進(jìn)一步闡明針刺治療AD的作用機(jī)制提供參考。

1 減少Aβ沉積等特征性病理變化

1906年Alois Alzheimer博士利用腦切片染色法發(fā)現(xiàn)老年癡呆患者腦內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié),伴有神經(jīng)元細(xì)胞退化,且大腦皮層出現(xiàn)很多斑塊,于是將這種神經(jīng)系統(tǒng)疾病命名為AD[10]。此后,研究者們發(fā)現(xiàn)了大腦Aβ沉積形成老年斑,Tau蛋白過度磷酸化造成神經(jīng)纖維纏結(jié)以及神經(jīng)元丟失,并伴隨膠質(zhì)細(xì)胞增生等AD特征性病理變化[11-12]。因此,減少 Aβ蛋白沉積等特征性病理變化是AD治療的主要策略。

薛衛(wèi)國等[13]和WANG F等[14]研究發(fā)現(xiàn),電針能夠縮短潛伏期和增加探針試驗中在靶區(qū)停留的時間,顯著改善淀粉樣前體蛋白(APP)/早老素 1(PS1)雙轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)和記憶,減少海馬和皮質(zhì)中的 Aβ沉積。另外兩項研究[15-16]也表明,針刺百會穴能夠減少Aβ沉積。β淀粉樣前體蛋白裂解酶 1(Bace1)是參與肽生成的關(guān)鍵蛋白,通過裂解APP,干擾蛋白激酶A(PKA)等蛋白的生理功能,與神經(jīng)突觸長時程增強(qiáng)(LTP)水平相關(guān),電針可以減少APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦海馬組織的Bace1沉積,并通過調(diào)節(jié) PKA及其相關(guān)底物如長時程增強(qiáng)(LTP)來改變記憶和學(xué)習(xí)能力[17]。

Tau蛋白過度磷酸化也是 AD的病理特征之一。ZHANG M等[18]報道了電針百會和腎俞穴能夠通過激活過氧化酶體增殖體激活受體γ(PPAR-γ)和抑制 p-p38有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)表達(dá),減少 Tau蛋白過度磷酸化而改善 AD大鼠的認(rèn)知障礙。而且,ROCCO M L等[19]發(fā)現(xiàn)電針可以抑制糖尿病相關(guān)的 Tau蛋白過度磷酸化,可能對糖尿病伴有AD患者的治療有益。老年斑是由 Aβ蛋白、APP、Bace1和胰島素降解酶(IDE)蛋白參與的一個生產(chǎn)和降解的過程。YANG Q等[20-21]通過電針百會和腎俞穴補(bǔ)腎調(diào)節(jié)督脈,減少老年斑在腦內(nèi)的沉積,降低 APP和 Bace1的表達(dá),增加IDE蛋白的表達(dá),從而提高AD模型小鼠的學(xué)習(xí)、記憶和空間探索能力。上述研究提示針刺尤其是電針可有效緩解減少Aβ沉積等AD病理過程,其作用機(jī)制可能涉及腦神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放、神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)細(xì)胞凋亡和自噬、糖代謝以及神經(jīng)炎性反應(yīng)等相關(guān)機(jī)制[8,9,22]。

2 促進(jìn)腦神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放,調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)的可塑性

營養(yǎng)因子是大腦神經(jīng)活動的基礎(chǔ)之一,Aβ沉積在大腦中干擾腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)信號通路如GTP結(jié)合蛋白Ras/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK),磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)/蛋白激酶 B(AkT),蛋白激酶A(PKA)/環(huán)腺苷酸(cAMP)等,下調(diào)BDNF表達(dá),影響腦神經(jīng)細(xì)胞的生存、增殖和分化,導(dǎo)致 AD發(fā)生[23-24]。針刺能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和生長因子水平,對受損的神經(jīng)干細(xì)胞在腦內(nèi)的修復(fù)有促進(jìn)作用[25-26],而且能夠提高BDNF水平,促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生,調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)的可塑性,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[13-16,27]。王小月等[28-29]研究發(fā)現(xiàn),電針百會、足三里和腎俞穴能夠增加腦內(nèi) BDNF-堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)的表達(dá),增加腦內(nèi)細(xì)胞抗損因子-巢蛋白的表達(dá),從而促進(jìn) AD大鼠海馬內(nèi)的神經(jīng)神經(jīng)干細(xì)胞增殖。盧圣鋒等[30]研究發(fā)現(xiàn),電針針刺百會和涌泉穴能夠介導(dǎo)神經(jīng)元黏附和識別的神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(NCAM),促進(jìn)軸突的發(fā)生和突觸節(jié)后的修復(fù)與重建,調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸的可塑性,從而提高SAMP8小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。磷酸腺苷單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)/真核延長因子-2激酶(eEF2K)/真核延長因子-2(eEF2)通路參與AD的突觸可塑性。電針可以改善突觸的缺失,增加突觸素(SYN)和突觸后密度95(PSD95)的表達(dá),抑制AMPK的激活和eEF2K的活性,提示電針改善 AD突觸功能的機(jī)制可能與 AMPK/eEF2K/eEF2信號通路的抑制有關(guān)[31]。而且,針刺能夠促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)素家族(NTs)和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,誘導(dǎo)小鼠腦缺血后的神經(jīng)可塑性,調(diào)節(jié)AD中樞神經(jīng)的可塑性,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[32]。

3 調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)

膽堿能突觸在人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在,乙酰膽堿(Ach)是突觸間的神經(jīng)介質(zhì)、膽堿酯酶(AchE)、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)、膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CHT1)和囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(VAChT)參與了乙酰膽堿的合成和轉(zhuǎn)運(yùn),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用[33]。阿爾茨海默病的膽堿能假說是腦邊緣和新皮層膽堿能神經(jīng)支配的漸進(jìn)性喪失,基底前腦的神經(jīng)纖維變性被認(rèn)為是前腦膽堿能神經(jīng)元功能障礙和死亡的主要原因,引起廣泛的突觸前膽堿能去神經(jīng)支配[34]。王莉等[35]研究發(fā)現(xiàn),電針百會和涌泉能夠改善老年 AD模型大鼠的額葉神經(jīng)遞質(zhì)含量。望廬山等[36]研究發(fā)現(xiàn),電針百會、腎俞和足三里穴,可以提高大鼠皮層ChAT的活性,抑制AchE的活性,促進(jìn) Ach的合成,抑制Ach的分解,增加腦組織的Ach含量,從而逆轉(zhuǎn)記憶力下降。張海燕等[37]也發(fā)現(xiàn),電針針刺百會、腎俞、足三里和大椎穴,可使AD模型大鼠腦內(nèi)海馬區(qū)AchE陽性細(xì)胞表達(dá)下降,ChAT陽性細(xì)胞增加,從而促進(jìn)受損神經(jīng)元的恢復(fù)。LEE B等[15]研究表明,針刺百會穴可以顯著降低海馬 ChAT、BDNF和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)水平,恢復(fù)海馬CHT1、VAChT、BDNF和CREB的mRNAs表達(dá),通過刺激膽堿能酶的活性和調(diào)節(jié)腦BDNF和CREB的表達(dá)來改善大鼠神經(jīng)損傷和記憶功能障礙。此外,糖尿病可誘發(fā)海馬膽堿能系統(tǒng)的早期障礙,其特征是學(xué)習(xí)和記憶障礙、海馬可塑性降低和海馬細(xì)胞神經(jīng)生長因子(NGF)釋放異常。通過電針刺激可以使糖尿病大鼠海馬中的乙酰膽堿生物合成和 NGF代謝正?；?積極影響與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的大腦回路[19,38]。

4 減少腦內(nèi)氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激,即自由基的過量產(chǎn)生或自由基清除能力的降低,被廣泛認(rèn)為是AD的發(fā)病和進(jìn)展的一個重要因素[39]。神經(jīng)元的大部分成分(脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸)都可能在AD中被氧化,這是由于線粒體功能障礙、金屬水平升高、炎癥和淀粉樣蛋白肽(淀粉寡聚肽)。氧化應(yīng)激通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡、Tau蛋白過度磷酸化以及隨后突觸和神經(jīng)元的丟失,參與 AD的發(fā)展[40]。而且,線粒體功能喪失、金屬穩(wěn)態(tài)改變和抗氧化防御降低相關(guān)的活性氧(ROS)產(chǎn)生增加直接影響神經(jīng)元的突觸活性和神經(jīng)傳遞,導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[41]。電針百會、大椎、腎俞、太溪和足三里穴,可以提高AD模型大鼠腦內(nèi)過氧化物歧化酶(SOD)的活性,從而改善 AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[42]。而且,電針針刺百會、太溪和足三里穴,也可以明顯增高AD 模型大鼠腦內(nèi)SOD活力,并減低丙二醛(MDA)含量,從而具有提高抗氧化能力,減輕自由基對神經(jīng)元的損傷,抵抗細(xì)胞凋亡,保護(hù)神經(jīng)元[43]。WU G等[44]研究發(fā)現(xiàn),電針百會穴通過恢復(fù)AD大鼠海馬區(qū)總抗氧化能力(T-AOC),抑制海馬區(qū)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)- NADPH氧化酶2(NOX2)、ROS、MDA和8-羥基-2-脫氧鳥苷(8-OH-dG)的異常升高,從而改善 AD大鼠的神經(jīng)損傷。ZHANG J等[45]研究發(fā)現(xiàn),“智三針”能夠改善 AD大鼠行為表現(xiàn),降低氧化應(yīng)激,增加神經(jīng)遞質(zhì)Ach濃度,減少海馬神經(jīng)元的凋亡,下調(diào)凋亡相關(guān)基因和蛋白的表達(dá),增強(qiáng)AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病的癥狀。

5 減少腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡和自噬

細(xì)胞凋亡是 AD神經(jīng)細(xì)胞即神經(jīng)元丟失的重要原因,Aβ、腫瘤壞死因子(TNF)-α、DNA損傷和氧化應(yīng)激等都可能誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡[46]。凋亡蛋白激活酶因子(APAF1)、凋亡信號調(diào)節(jié)激酶 1(ASK1)、半胱天冬酶(Caspase)家族以及B淋巴細(xì)胞瘤(Blc)-2家族;神經(jīng)營養(yǎng)因子通過諸如PI3K、MAPKs家族等多種途徑對神經(jīng)元凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié)[47-48]。ZHU W等[49]研究發(fā)現(xiàn),針刺百會和足三里穴能夠改善大鼠腦缺血損傷引起的認(rèn)知障礙,抑制海馬氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡損傷,抑制ASK1-JNK/p38通路的激活。曾芳等[50-51]研究發(fā)現(xiàn),電針百會和涌泉穴能夠抑制Caspase相關(guān)凋亡蛋白的激活,阻止細(xì)胞凋亡線粒體途徑的級聯(lián)反應(yīng),減輕線粒體超微機(jī)構(gòu)的損傷,減少細(xì)胞凋亡,進(jìn)而改善 AD模型快速老化 P8(SAMP8)小鼠的認(rèn)知功能。針刺兩側(cè)的迎香和印堂或電針百會和涌泉穴能夠調(diào)節(jié)Aβ誘導(dǎo)AD大鼠海馬的Bcl-2/Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)的平衡[52-53]。電針百會和腎俞穴不僅上調(diào) Bcl-2和下調(diào) Bax,減少海馬CA1區(qū)細(xì)胞凋亡,還下調(diào)Notch信號通路,改善Aβ誘導(dǎo)AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能[54]。AD的Aβ和Tau蛋白磷酸化導(dǎo)致缺陷自噬和線粒體自噬[55]。電針百會和涌泉穴能夠減少APP轉(zhuǎn)基因小鼠紋狀皮層Aβ1-42的表達(dá)及神經(jīng)元凋亡,改善神經(jīng)元自噬體減少等病理改變[56]。而且,電針百會和腎俞穴能夠減少AD大鼠腦海馬CA1區(qū)域的細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)自噬標(biāo)記蛋白LC3II/LC3I比值和Beclin-1表達(dá),通過PI3K/AkT/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路上調(diào)自噬水平,減少Aβ的產(chǎn)生并增強(qiáng)Aβ的清除,從而改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能[57-58]。

6 調(diào)節(jié)腦糖代謝

腦葡萄糖代謝紊亂是AD的一個病理生理特征,通過氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等多種致病因素的誘發(fā),與胰島素信號傳導(dǎo)障礙和硫胺素代謝改變相關(guān),在 AD的病理生理改變中起重要作用。腦糖代謝受損引起的多種致病性級聯(lián)反應(yīng)可能導(dǎo)致AD患者神經(jīng)元變性,進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[59-60]。大腦葡萄糖代謝的變化主要通過正電子發(fā)射斷層成像(PET)等腦成像技術(shù)進(jìn)行評估。LAI X等[61]研究報道,針刺神門穴能夠降低 AD大鼠海馬、丘腦、下丘腦和額顳葉的葡萄糖代謝活性,提高記憶能力。CUI S等[62]研究發(fā)現(xiàn),針刺神庭和本神穴可能通過改變下丘腦、丘腦和腦干的葡萄糖代謝來提高AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。而且,針刺或電針還能夠改善空間雙側(cè)杏仁核的血液灌注以及海馬和左顳葉葡萄糖攝取,提高 AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[63-65]。LIU W等[66]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),電針百會穴能夠提高APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬體和皮層葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 GLUT1和GLUT3及代謝穩(wěn)態(tài)因子AMPK和AKT,抑制mTOR的磷酸化水平,通過調(diào)節(jié)AMPK和AKT參與的能量代謝,減少皮質(zhì)和海馬中的淀粉樣蛋白的積累,改善認(rèn)知功能。

7 減少腦神經(jīng)炎癥,調(diào)節(jié)免疫功能

神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中扮演著重要的角色。腦神經(jīng)炎癥,特別是在早期階段,神經(jīng)膠質(zhì)激活、促炎因子釋放和神經(jīng)損傷的惡性循環(huán),以及局部和全身因素都影響了AD發(fā)展[67]。而且,其發(fā)病機(jī)制并不局限于神經(jīng)元突觸,還包括與大腦中的免疫系統(tǒng)的相互作用[68]。錯誤折疊和聚集的蛋白質(zhì)與小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞上的模式識別受體結(jié)合,并觸發(fā)以釋放炎癥介質(zhì)為特征的先天免疫反應(yīng),也影響到AD的進(jìn)展和嚴(yán)重程度。CAI M等[69]研究發(fā)現(xiàn),電針太溪穴能夠上調(diào)SYN和PSD95蛋白,改善家族突變AD小鼠的記憶和突觸可塑性,減輕神經(jīng)炎癥,減少突觸超微結(jié)構(gòu)退化,而且能夠減少小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的沉淀和APP表達(dá)。WANG F等[70]證明了電針百會穴能夠抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞 N-myc下游調(diào)節(jié)基因 2(NDRG2)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的表達(dá)從而改善APP/PS1小鼠記憶障礙。朱書秀等[71-73]研究發(fā)現(xiàn),電針百會、太溪和足三里穴能夠抑制AD大鼠海馬區(qū)膠質(zhì)細(xì)胞以及額葉的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化,降低AD腦內(nèi)白介素(IL)-1β、TNF-α含量,從而阻斷其介導(dǎo)的免疫炎性反應(yīng),以防止神經(jīng)元變性壞死,并通過調(diào)整機(jī)體的免疫狀態(tài)、改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶。沈沉等[74]研究發(fā)現(xiàn),電針大椎、腎俞和足三里穴可顯著抑制環(huán)氧合酶(COX)-2和一氧化氮合成酶(iNOS)在AD模型大鼠腦內(nèi)海馬區(qū)的表達(dá),認(rèn)為電針可以通過抑制海馬區(qū)的炎性反應(yīng)而改善 AD模型大鼠的認(rèn)知功能障礙。JIANG J等[75]研究發(fā)現(xiàn),電針?biāo)纳衤敗⑺疁虾陀√醚軌蛞种?SAMP8小鼠海馬的炎癥反應(yīng),降低IL-1蛋白和NLR家族Pyrin域蛋白3(NLRP3)炎癥小體相關(guān)蛋白的表達(dá)。LI G等[76]報道針刺能夠通過下調(diào)PI3K/3-磷酸肌醇依賴性激酶1(PDK1)/新蛋白激酶C(nPKC)/Ras相關(guān)C3肉毒素底物1(Rac1)信號通路,改善SAMP8小鼠認(rèn)知功能,減輕炎癥反應(yīng)和核損傷。

8 增加認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)腦葉活動

近年來,PET和功能性磁共振成像(fMRI)等神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥研究[77],為探討針灸治療AD的作用機(jī)制提供神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)[78]。其中,靜息狀態(tài)功能性磁共振成像(rs-fMRI)是一種非常有前途的非侵入性磁共振成像技術(shù)[79]。先前的研究通過rs-fMRI分析大腦區(qū)域活動,發(fā)現(xiàn)針刺能夠激活A(yù)D患者大腦的顳葉和頂葉區(qū)域[80-81]。WANG Z等[82]采用fMRI研究發(fā)現(xiàn)針刺能夠影響 AD患者的大部分海馬相關(guān)區(qū)域。LIANG P等[83]研究發(fā)現(xiàn)針刺太沖和合谷穴可調(diào)節(jié)AD患者腦內(nèi)的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)。ZHENG W等[84]研究表明,針刺太沖和合谷穴能夠調(diào)節(jié)AD患者特定認(rèn)知相關(guān)區(qū)域的連通性及其功能活動。CAI R L等[85]系統(tǒng)分析了44項靜息狀態(tài)fMRI研究結(jié)果,發(fā)現(xiàn)針刺可以增加與疼痛、情感和記憶相關(guān)的大腦區(qū)域的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)的連通性。YU C C等[78]總結(jié)了迄今研究報道中腦成像的證據(jù),解釋針灸對大腦的影響,并分析大腦反應(yīng)在認(rèn)知相關(guān)針灸穴位百會、神門、足三里、內(nèi)關(guān)和太溪的穴位特異性和穴位配伍,有助于我們對腦成像研究如何用于探索針灸治療 AD的潛在機(jī)制的理解。通過神經(jīng)成像方法研究表明,穴位特異性是影響大腦反應(yīng)的重要因素[86-87],不同穴位配伍的協(xié)同效應(yīng)可以加強(qiáng)[88]或削弱對方[89],也可以激活不同的腦區(qū)影響針刺的治療效果[90]。因此,在未來的神經(jīng)影像學(xué)研究中,觀察主導(dǎo)穴位和穴位配伍治療AD的差異腦激活區(qū)域,有助于闡明與病理和功能相關(guān)的大腦區(qū)域鏈接和認(rèn)知相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)及其作用機(jī)制。

9 調(diào)節(jié)腸道菌群

近年來一個重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)是腸道菌群參與了腸道和大腦之間的雙向通訊,人類腸道菌群甚至可能扮演著“第二大腦”的角色,與AD等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)[91]。腸道細(xì)菌、共生菌和致病性微生物能夠產(chǎn)生幾種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑,如血清素、犬尿氨酸、兒茶酚胺以及淀粉樣蛋白等,可能通過腦腸軸對免疫系統(tǒng)、大腦發(fā)育和行為產(chǎn)生重大影響,因此導(dǎo)致癡呆和AD的大腦破壞機(jī)制始于腸道微生物群失調(diào)、局部和全身炎癥的發(fā)展,以及腦腸軸的失調(diào)[92]。最近的研究表明, Aβ蛋白的錯誤折疊能夠通過腸-腦循環(huán)進(jìn)入大腦,引起實(shí)驗小鼠的認(rèn)知障礙[93]。而且,在AD的進(jìn)程中,腸道菌群失衡導(dǎo)致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加,進(jìn)而誘導(dǎo)外周促炎性 Th1細(xì)胞的分化和增殖,并促進(jìn)其腦內(nèi)浸潤。浸潤入腦的 Th1細(xì)胞和腦內(nèi)固有的 M1型小膠質(zhì)細(xì)胞共同活化,導(dǎo)致 AD相關(guān)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。而新型藥物GV-971可能通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累,減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥,進(jìn)而改善認(rèn)知障礙,達(dá)到治療 AD的效果[94]。HUANGFU Y R等[95]研究表明,針刺能夠“和胃安神”,有效緩解失眠,改變腸道微生物群平衡。這些報道提示針刺可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群,抑制腦神經(jīng)炎癥,調(diào)節(jié)腦內(nèi)免疫平衡治療AD,為研究針刺治療AD的作用機(jī)制提供了一個新的方向。

10 結(jié)語和展望

阿爾茲海默病(AD)是最常見的老年癡呆癥。本文綜述了針刺治療AD作用機(jī)制的最新研究進(jìn)展。針刺可減少Aβ蛋白沉積等AD特征性病理變化,促進(jìn)腦營養(yǎng)因子釋放,提高腦神經(jīng)細(xì)胞的可塑性,增強(qiáng)腦神經(jīng)介質(zhì)傳遞,減少腦內(nèi)氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)細(xì)胞凋亡和自噬,調(diào)節(jié)腦內(nèi)糖代謝,增加認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)腦葉活動以及調(diào)節(jié)腸道菌群等。然而,針刺治療AD的作用機(jī)制仍未解明。近年來,fMRI和PET等神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥研究,為動態(tài)、可視化、客觀地評估大腦對針刺的反應(yīng),探討針刺治療AD的作用機(jī)制提供神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)。最近的研究顯示,AD與表觀遺傳失調(diào)[96]、脂質(zhì)代謝失調(diào)[97]、血管生成[98]和腦膜淋巴功能障礙[99]等相關(guān),而清除大腦衰老細(xì)胞[100]、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的信息傳遞[101]、增加端粒酶活性[102]能夠改善實(shí)驗動物認(rèn)知衰退或記憶能力。今后有待在表觀遺傳失調(diào)、腸道菌群失衡、腦神經(jīng)營養(yǎng)感應(yīng)和能量代謝失調(diào)、腦內(nèi)外炎癥和免疫調(diào)節(jié)、腦細(xì)胞間信息傳遞改變、腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞極化的調(diào)控、腦神經(jīng)干細(xì)胞枯竭、腦血管生成和腦膜淋巴功能障礙以及細(xì)胞衰老等方面進(jìn)一步開展針刺作用的機(jī)制研究,尤其是針刺對上述各方面的綜合調(diào)控作用可能是今后研究的重點(diǎn)。