李 輝，謝興文，趙永利，李 寧, ，李建國，李鼎鵬，陳 欣，韓憲富，黃委委

·綜 述·

中藥有效成分防治骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制研究進(jìn)展

李 輝1，謝興文2*，趙永利2，李 寧1, 2，李建國3，李鼎鵬3，陳 欣2，韓憲富1，黃委委1

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000 3. 西北民族大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030

骨關(guān)節(jié)炎是臨床上最常見的關(guān)節(jié)退行性疾病，影響整個(gè)關(guān)節(jié)組織。中藥因低不良反應(yīng)、低成本、多靶點(diǎn)起效等優(yōu)勢在骨關(guān)節(jié)炎的防治中占據(jù)重要位置。研究發(fā)現(xiàn)中藥有效成分防治骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制主要包括減少炎癥因子的產(chǎn)生、減輕氧化應(yīng)激、抑制基質(zhì)降解酶、調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞代謝及調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路等方面。主要綜述了中藥有效成分防治骨關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制的研究進(jìn)展，旨在為進(jìn)一步研究中藥有效成分在骨關(guān)節(jié)炎防治中的應(yīng)用價(jià)值提供參考和依據(jù)。

中藥有效成分；骨關(guān)節(jié)炎；炎癥因子；氧化應(yīng)激；基質(zhì)降解酶；軟骨細(xì)胞代謝；信號(hào)通路

骨關(guān)節(jié)炎作為當(dāng)前臨床上最常見的骨科疾病之一，其發(fā)病特征包括關(guān)節(jié)軟骨、滑膜組織及軟骨下骨的破壞性改變等[1]。骨關(guān)節(jié)炎的病因涉及炎癥、氧化應(yīng)激、關(guān)節(jié)損傷、年齡等多種因素。據(jù)估計(jì)目前全世界約3億人患有骨關(guān)節(jié)炎，常導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)疼痛、功能喪失和生活質(zhì)量下降，是老年人殘疾的主要原因，每年用于骨關(guān)節(jié)炎的醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)3030億美元[2]。目前臨床上骨關(guān)節(jié)炎的治療目標(biāo)主要是改善患者的疼痛癥狀，減少殘疾，提高生活質(zhì)量。保守治療如口服非甾體抗炎藥和鎮(zhèn)痛藥，雖能緩解骨關(guān)節(jié)炎癥狀，但伴隨的胃腸道不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，且無法阻止骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)一步發(fā)展，除手術(shù)治療晚期骨性關(guān)節(jié)炎外，尚無有效逆轉(zhuǎn)骨關(guān)節(jié)炎的治療方法[3]。因此，尋找一種有效且簡便低廉的防治方式顯得尤為重要。中藥因低不良反應(yīng)、低成本、多靶點(diǎn)起效等優(yōu)勢在骨關(guān)節(jié)炎的治療中占據(jù)重要位置，有效成分作為中藥起效的主要物質(zhì)，其防治骨關(guān)節(jié)炎的作用及機(jī)制引起科學(xué)家的廣泛關(guān)注，并得到深入研究。大量研究結(jié)果表明，中藥有效成分通過減少炎癥因子的產(chǎn)生、減輕氧化應(yīng)激、抑制基質(zhì)降解酶表達(dá)、調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞代謝、調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路在骨關(guān)節(jié)炎的防治中扮演重要角色[4]。本文綜述了近年來中藥有效成分治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制，以期為骨關(guān)節(jié)炎的藥物治療提供參考和依據(jù)。

1 減少炎癥因子的產(chǎn)生

炎癥不僅與骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征相關(guān)，還與進(jìn)行性軟骨丟失密切相關(guān)，炎癥因子通過影響軟骨細(xì)胞的正常生理功能加速骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展[5]。研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是驅(qū)動(dòng)軟骨降解的2種主要分解代謝炎性細(xì)胞因子，加之炎性因子如前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的積聚可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生更多的一氧化氮（nitric oxide，NO），損傷線粒體呼吸鏈，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）降解[5]。此外，骨關(guān)節(jié)炎中涉及的促炎細(xì)胞因子可激活核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信號(hào)通路，進(jìn)而調(diào)控這些細(xì)胞因子的表達(dá)和誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及解聚素金屬蛋白酶（a disintegrin-like and metalloprotease，ADAMTS）分解代謝活性上調(diào)，從而形成一個(gè)惡性循環(huán)，并且NF-κB信號(hào)通路可與其他途徑相互作用，加重軟骨退變[6]。

文印憲等[7]研究結(jié)果表明當(dāng)歸多糖可通過抑制軟骨細(xì)胞IL-1β、IL-6等炎癥因子的合成，減輕軟骨局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)蛋白多糖的合成，恢復(fù)軟骨基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而起到抗骨關(guān)節(jié)炎的功效。江晨鏑等[8]通過厚樸酚干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)厚樸酚可通過抑制IL-1β、TNF-α和IL-6的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮有效的抗炎活性來保護(hù)骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的軟骨。常青等[9]通過研究黃芩苷對(duì)IL-1β誘導(dǎo)大鼠軟骨細(xì)胞炎癥反應(yīng)的作用，發(fā)現(xiàn)黃芩苷組軟骨細(xì)胞中NO、IL-6、PGE2和TNF-α含量均顯著降低，提示其作用機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)。余素姣等[10]研究結(jié)果表明，黃芪甲苷能抑制炎癥小體活化并影響軟骨細(xì)胞IL-1β及TNF-α的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的炎癥損傷。鄭潔等[11]通過對(duì)骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠關(guān)節(jié)腔注射低、中、高劑量（5.00、8.75、12.50 mg）青藤堿干預(yù)10次，結(jié)果表明，中、高劑量組關(guān)節(jié)液中IL-6、IL-17、ADAMTS-4和ADAMTS-5的含量較模型組顯著降低，表明青藤堿對(duì)骨關(guān)節(jié)炎模型病變軟骨有保護(hù)作用。也有研究發(fā)現(xiàn)青藤堿通過降低膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）患者血清及關(guān)節(jié)液中IL-1β、IL-6、TNF-α的表達(dá)，具有保護(hù)軟骨細(xì)胞免受因炎癥異常激活導(dǎo)致的降解作用[12]。陳譜等[13]以膝關(guān)節(jié)置換術(shù)廢棄的軟骨組織中提取的軟骨細(xì)胞為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)白芍總苷可顯著降低軟骨細(xì)胞中IL-1β、TNF-α的表達(dá)，且療效呈劑量相關(guān)性，證明白芍總苷對(duì)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞具有明顯的抗炎特性。

2 減輕氧化應(yīng)激

活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）在骨關(guān)節(jié)炎的病理發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，關(guān)節(jié)內(nèi)過量的ROS能夠加速氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞和ECM嚴(yán)重受損，從而加速骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展[14]。過氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2）被認(rèn)為是ROS的一種常見形式，H2O2可產(chǎn)生ROS，H2O2的積累參與了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[15]。H2O2能誘導(dǎo)人軟骨細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），而iNOS是NO合成的關(guān)鍵酶。一旦被誘導(dǎo)，NO可以在很長一段時(shí)間內(nèi)以恒定速率合成，可抑制ECM中II型膠原的合成并促進(jìn)其降解[16]。NO還會(huì)抑制軟骨細(xì)胞中ECM的分泌，影響軟骨內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的交換，并將其留在不良的微環(huán)境中，最終導(dǎo)致其降解和逐漸退化[17]。此外，丙二醛和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是衡量氧化應(yīng)激反應(yīng)的2個(gè)重要指標(biāo)，可參與細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，一旦其濃度失衡，氧化應(yīng)激反應(yīng)就會(huì)加劇[18]。

有研究發(fā)現(xiàn)，蒼術(shù)內(nèi)酯II可通過相關(guān)途徑蛋白磷酸化抑制細(xì)胞凋亡，升高骨關(guān)節(jié)炎大鼠血清中SOD水平，降低丙二醛水平，進(jìn)而降低氧化應(yīng)激，緩解骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠軟骨損傷[19]。楊波等[20]運(yùn)用白藜蘆醇干預(yù)原代軟骨細(xì)胞，結(jié)果表明白藜蘆醇通過上調(diào)抗氧化酶基因的表達(dá)，能降低H2O2誘導(dǎo)的ROS和脂質(zhì)氧化水平，從而作為一種直接的抗氧化劑，對(duì)軟骨細(xì)胞起到保護(hù)作用。Pan等[21]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可降低丙二醛的水平，增加SOD和NO的水平。此外，黃芩苷還可顯著提高終板軟骨細(xì)胞中iNOS的微小核糖核酸（microRNA，miRNA）水平，進(jìn)而減輕H2O2誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞氧化應(yīng)激和凋亡。川芎嗪作為川芎根莖中的主要活性成分，在IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞中，可增加SOD水平、降低丙二醛水平和抑制IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生來減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)[22]。劉文斌等[23]的研究結(jié)果表明，絞股藍(lán)提取物通過降低丙二醛水平，提高SOD活性，能抑制IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞氧化應(yīng)激，減輕軟骨細(xì)胞損傷。

3 抑制基質(zhì)降解酶表達(dá)

關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)在調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞代謝和功能中起著至關(guān)重要的作用。ECM主要由II型膠原蛋白和含有糖胺聚糖、透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素的大型蛋白聚糖網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成[24]。軟骨細(xì)胞代謝異常，其特征是ECM的損傷，包括ECM降解增加和生成減少、軟骨細(xì)胞死亡和蛋白多糖及膠原的降解[25]。而MMPs作為軟骨基質(zhì)降解的關(guān)鍵酶，其和ADAMTS的過度表達(dá)可導(dǎo)致蛋白多糖和膠原的降解，加重骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展[25]。同時(shí)，金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）可抑制蛋白多糖的活性，減少蛋白多糖的降解。

槲皮素廣泛分布于植物界，具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤等藥理活性，可維持關(guān)節(jié)軟骨ECM的完整性[26]。袁小亮等[27]研究表明槲皮素可顯著降低MMP-13/TIMP-1的值，抑制ECM的降解，進(jìn)而保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。曾麗[28]研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能降低骨關(guān)節(jié)炎大鼠模型軟骨組織中MMP-1、MMP-3、MMP-13等蛋白的表達(dá)水平。此外，淫羊藿苷比單通路抑制劑更強(qiáng)地抑制MMPs表達(dá)，這可能與槲皮素參與調(diào)節(jié)多個(gè)信號(hào)通路有關(guān)，通過多靶點(diǎn)效應(yīng)抑制骨關(guān)節(jié)炎軟骨中MMPs的表達(dá)。五味子中含有多種木脂素類成分，包括五味子甲素和五味子乙素。五味子乙素和五味子甲素在骨關(guān)節(jié)炎治療中具有相似的藥理作用，能抑制IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞分泌MMPs，上調(diào)II型膠原和蛋白多糖的基因表達(dá)[29]。Wang等[30]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂素具有雌激素樣作用，可以保護(hù)軟骨細(xì)胞，降低MMPs的表達(dá)。此外，丹參酮I可以減少II型膠原和蛋白多糖的降解，上調(diào)相關(guān)的高遷移率族蛋白11基因表達(dá)，同時(shí)下調(diào)基因表達(dá)，從而減輕軟骨損傷[31]。

4 調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞代謝

軟骨細(xì)胞凋亡是骨關(guān)節(jié)炎的特征之一。關(guān)節(jié)中的許多基因和信號(hào)通路可影響軟骨細(xì)胞的增殖和凋亡，一旦基因和信號(hào)通路異常表達(dá)，就會(huì)抑制軟骨細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡[32]。雖然自噬能幫助維持軟骨細(xì)胞的正常生理狀態(tài)，但其減少也會(huì)促進(jìn)軟骨細(xì)胞的損傷。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有很強(qiáng)的分化能力，可以在有利于軟骨重建的特定環(huán)境中被誘導(dǎo)分化為軟骨細(xì)胞[32]。

有研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠關(guān)節(jié)腔注射當(dāng)歸多糖可改善軟骨的合成，降低滑膜炎癥和纖維化程度[33]。馬篤軍等[34]發(fā)現(xiàn)牛膝總皂苷能有效增強(qiáng)骨關(guān)節(jié)炎模型兔體外軟骨細(xì)胞的細(xì)胞活力，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，提高II型膠原蛋白表達(dá)。湯曉晨[35]運(yùn)用甲苯胺藍(lán)染色檢測退變軟骨細(xì)胞中II型膠原和蛋白多糖時(shí)發(fā)現(xiàn)，在一定濃度、一定時(shí)間內(nèi)黃芪甲苷通過提高相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，明顯減緩?fù)俗冘浌羌?xì)胞增殖及老化的情況，進(jìn)而起到延緩關(guān)節(jié)軟骨退變的作用。廖州偉等[36]運(yùn)用不同劑量的牛膝醇提物含藥血清干預(yù)軟骨細(xì)胞，研究結(jié)果表明牛膝醇提物可通過增加人骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的增殖活力，降低細(xì)胞生長阻滯，增加細(xì)胞脫氧核糖核酸合成及減少細(xì)胞凋亡來促進(jìn)軟骨細(xì)胞的生長，對(duì)人骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞具有保護(hù)作用。廖軍鋒等[37]研究表明，毛蕊異黃酮可增強(qiáng)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的增殖能力，減少軟骨細(xì)胞凋亡。孫海峰等[38]發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可通過改善人軟骨細(xì)胞凋亡率，進(jìn)而改善骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞病變。

5 調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路

5.1 磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3-kinases，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路

研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路是具有多個(gè)調(diào)節(jié)器和效應(yīng)器的復(fù)雜信號(hào)通路，其在軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程中是所必需的[39-40]。先前的分析表明，與正常軟骨相比，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨組織中下調(diào)[41]。因此，抑制PI3K/Akt/ mTOR信號(hào)通路，通過恢復(fù)軟骨內(nèi)環(huán)境平衡，可減輕骨關(guān)節(jié)炎所致的關(guān)節(jié)損傷。自噬是能量利用和營養(yǎng)代謝的重要調(diào)節(jié)因子，是一種細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)機(jī)制，可清除功能失調(diào)和受損的大分子和細(xì)胞器[42]。未能進(jìn)行自噬會(huì)導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生增加和線粒體功能障礙，并且自噬到凋亡的轉(zhuǎn)換與軟骨細(xì)胞向骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展有關(guān)[43]。mTOR途徑是自噬的關(guān)鍵抑制因子，受PI3K/Akt上游信號(hào)通路的集中調(diào)控。骨關(guān)節(jié)炎軟骨中mTOR的上調(diào)與軟骨細(xì)胞的凋亡增加和自噬相關(guān)基因的表達(dá)減少有關(guān)[44]。研究表明軟骨敲除后，mTOR可上調(diào)自噬，減少細(xì)胞凋亡，改變小鼠軟骨內(nèi)環(huán)境平衡[45]。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制見圖1。

Caspase-3/9-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3/9

青藤堿可通過下調(diào)大鼠PI3K/Akt信號(hào)通路，進(jìn)而緩解踝關(guān)節(jié)炎模型大鼠的癥狀[46]。續(xù)斷總皂苷能夠通過調(diào)控自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制PI3K/ Akt/mTOR通路過度活化的途徑，發(fā)揮其促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠軟骨細(xì)胞發(fā)生自噬的作用[47]。謝獲[48]研究發(fā)現(xiàn)牛膝總皂苷可降低關(guān)節(jié)液中NO含量和軟骨細(xì)胞的凋亡水平，提高Akt的Thr308表位在兔膝軟骨細(xì)胞中的活化程度，提示其機(jī)制可能與干預(yù)PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路提高Akt的Thr308表位活化程度有關(guān)。楊陽等[49]利用動(dòng)物模型證實(shí)白楊素可通過抑制PI3K/Akt信號(hào)通路，下調(diào)自噬蛋白的表達(dá)抑制自噬，進(jìn)而保護(hù)軟骨細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)用蛇床子素干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠，檢測軟骨組織中PI3K、Akt蛋白的表達(dá)顯著降低，提示蛇床子素改善膝骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的癥狀與抑制PI3K/Akt/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)[50]。曹舒興等[51]研究姜黃素對(duì)大鼠骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的保護(hù)作用，結(jié)果表明姜黃素通過Akt/mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬，進(jìn)而對(duì)骨關(guān)節(jié)炎大鼠發(fā)揮保護(hù)作用。姚旭等[52]研究表明芍藥苷能通過抑制細(xì)胞內(nèi)PI3K/Akt信號(hào)通路增加軟骨細(xì)胞的自噬能力，減少炎癥因子的生成來治療骨關(guān)節(jié)軟骨的炎癥反應(yīng)。

5.2 NF-κB信號(hào)通路

研究發(fā)現(xiàn)NF-κB轉(zhuǎn)錄因子在骨關(guān)節(jié)炎中異常激活，作為一種致病因子，參與了許多與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的事件，包括軟骨細(xì)胞分解代謝、軟骨細(xì)胞存活和滑膜炎癥[53-54]。NF-κB直接或間接誘導(dǎo)基質(zhì)降解酶和其他骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)因子的表達(dá)，從而協(xié)調(diào)異常的軟骨分解代謝途徑。NF-κB通過位于、和基因啟動(dòng)子中的NF-κB反應(yīng)元件誘導(dǎo)分解代謝基因的表達(dá)[55]，促進(jìn)主要促炎及破壞骨關(guān)節(jié)炎介質(zhì)的表達(dá)，包括IL-1β、TNF-α和IL-6、COX-2、PGE2等[56]。NF-κB信號(hào)通路調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制見圖2。

陳譜等[57]研究結(jié)果表明，芍藥苷各組與模型組比較，IL-1β、IL-6、TNF-α含量及ADAMTS-5表達(dá)水平均降低，并且芍藥苷各組與模型組比較，NF-κB p65表達(dá)水平明顯降低，進(jìn)而表明芍藥苷可以阻止NF-κB通路激活，抑制軟骨細(xì)胞炎癥及延緩軟骨退變。謝子康等[58]研究發(fā)現(xiàn)蒲公英甾醇對(duì)骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠具有保護(hù)作用，能減輕關(guān)節(jié)軟骨組織的病理學(xué)改變，其作用機(jī)制可能與炎癥抑制及NF-κB信號(hào)通路活化受阻有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與槲皮素抑制NF-κB信號(hào)通路有關(guān)[59]。蔡松濤等[60]研究表明枸杞多糖處理的骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞上清液中IL-1β和TNF-α水平降低，細(xì)胞中iNOS蛋白表達(dá)下調(diào)，同時(shí)NF-κB p65蛋白水平降低，提示枸杞多糖能夠降低骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞炎性細(xì)胞因子水平，抑制NF-κB信號(hào)通路，從而改善骨關(guān)節(jié)炎癥損傷。

TLR-Toll樣受體 IκB-NF-κB抑制因子 IKK-IκB激酶

5.3 Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路

研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路是調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的一條獨(dú)特的信號(hào)通路，在人類遺傳學(xué)中，與Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)的基因改變被認(rèn)為是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的易感因素[61]。經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)β-catenin水平和β-catenin的亞細(xì)胞定位來觸發(fā)其在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞。在缺乏Wnt蛋白的情況下，β-catenin水平保持穩(wěn)定狀態(tài)。過量的β-catenin蛋白通過與軸蛋白1/2、腺瘤樣息肉蛋白（adenomatous polyposis coli，APC）、蓬亂蛋白和酪蛋白激酶I（casein kinase I，CKI）以磷酸化依賴的方式在一個(gè)“破壞復(fù)合物”中降解[61]。該蛋白復(fù)合物磷酸化β-catenin蛋白羧基末端的特定氨基酸殘基[62]。當(dāng)Wnt配體與其受體卷曲蛋白和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LDL-receptor-related protein，LRP）5或6結(jié)合時(shí)，卷曲蛋白、LRP5和LRP6受體的胞內(nèi)部分與蓬亂蛋白、APC和軸蛋白1/2蛋白相互作用，導(dǎo)致β-catenin從破壞復(fù)合體釋放，并允許β-catenin轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核。β-catenin與T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活細(xì)胞核中Wnt靶基因的表達(dá)[62]。骨硬化蛋白是Wnt的拮抗劑，它們競爭性地與Wnt的輔助受體LRP5和LRP6結(jié)合，從而抑制Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[63]。分泌型卷曲相關(guān)蛋白-3是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的一種可溶抑制物，研究發(fā)現(xiàn)，其變異與發(fā)生髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，因其多態(tài)降低了抑制物結(jié)合Wnts的能力，從而增加了Wnt/β-catenin信號(hào)的激活[64]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制見圖3。

喬磊等[65]研究結(jié)果表明，紫丁香苷可通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活化改善骨關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)軟骨組織病理損傷。吳成武等[66]研究徐長卿丹皮酚對(duì)IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞損傷的影響，發(fā)現(xiàn)徐長卿丹皮酚可通過降低IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡率、Wnt和β-catenin蛋白表達(dá)，進(jìn)而通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路起到保護(hù)軟骨細(xì)胞損傷的作用。此外，川芎嗪能降低模型組大鼠軟骨細(xì)胞中Wnt-3a miRNA、β-catenin miRNA、MMP-13 miRNA等蛋白的表達(dá)，從而延緩KOA軟骨退變，提示其機(jī)制可能與抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)[67]。研究表明續(xù)斷醇提物能下調(diào)滑膜組織中Wnt和β-catenin的蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制滑膜組織Wnt/β-catenin信號(hào)通路活化，發(fā)揮對(duì)骨關(guān)節(jié)炎具有潛在的保護(hù)作用[68]。

GSK-3β-糖原合成酶激酶-3β

5.4 其他信號(hào)通路

骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病涉及多條信號(hào)通路。研究表明，Notch信號(hào)通路在軟骨細(xì)胞增殖、分化及凋亡方面起著重要的調(diào)控作用[69]。史桂榮等[70]研究結(jié)果表明，黃芪多糖通過抑制Notch信號(hào)通路，對(duì)小鼠骨關(guān)節(jié)炎可起到一定的治療作用。謝平金等[71]研究結(jié)果表明，川芎嗪可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子/Notch信號(hào)通路介導(dǎo)的血管新生，在一定程度上改善多方面的組織學(xué)表現(xiàn)，進(jìn)而抑制早期膝骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）/NF-κB受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）/NF-κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）信號(hào)通路與骨關(guān)節(jié)炎的重要病理改變軟骨下骨硬化密切相關(guān)[72]。王斌等[73]運(yùn)用香豆雌酚干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其能增加關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞OPG/RANKL值，減少M(fèi)MP-1、MMP-3水平表達(dá)，具有一定的軟骨保護(hù)作用。李亦丞[74]研究發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯通過調(diào)節(jié)OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路抑制破骨細(xì)胞分化，降低活躍的骨吸收，減少血管內(nèi)皮生長因子的釋放，進(jìn)而維持軟骨下骨微觀結(jié)構(gòu)。值得注意的是，目前中藥有效成分調(diào)控其余與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)信號(hào)通路的研究較少，還需要更多關(guān)注和更深入的研究。中藥有效成分對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制見表1。

6 結(jié)語

骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明。ECM降解紊亂、軟骨細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等病理過程并不是孤立存在的，它們之間存在相互交織的關(guān)系。中藥有效成防治骨關(guān)節(jié)炎因其不良反應(yīng)小、價(jià)廉效優(yōu)、作用靶點(diǎn)廣泛，越來越受到研究人員的關(guān)注[75]。本文通過綜述近10年來的相關(guān)研究成果，從炎癥因子、氧化應(yīng)激、基質(zhì)降解酶、軟骨細(xì)胞代謝及相關(guān)信號(hào)通路5個(gè)方面來探討中藥有效成分抗骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制。目前眾多中藥有效成分已在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中顯示出巨大的骨關(guān)節(jié)炎治療潛力。因此，中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎是非常有益的，但中藥有效成分對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的潛在治療作用是多通路、多靶點(diǎn)綜合作用的結(jié)果，加之中藥的藥效學(xué)研究進(jìn)展相對(duì)緩慢和缺乏大量的臨床前和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。未來的研究應(yīng)積極利用現(xiàn)代藥理學(xué)手段深入精準(zhǔn)了解其作用機(jī)制及作用靶點(diǎn)，篩選出有效單體成分，進(jìn)而為骨關(guān)節(jié)炎的治療積累有效的候選藥物。此外，將骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制研究與中藥有效成分的研究相結(jié)合可能是今后研究的重要方向。

表1 中藥有效成分對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanism of effective components of traditional Chinese medicine in preventing and treating osteoarthritis

LI Hui1, XIE Xing-wen2, ZHAO Yong-li1, LI Ning1, 2, LI Jian-guo3, LI Ding-peng3, CHEN Xin2, HAN Xian-fu1, HUANG Wei-wei1

1. Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 2. Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 3. Affiliated Hospital of Northwest University for Nationalities, Lanzhou 730030, China

Osteoarthritis is the most common joint degenerative disease in clinic, which affects the whole joint tissue. Traditional Chinese medicine plays an important role in treatment of osteoarthritis because of its advantages such as low adverse reactions, low cost and multi-target effect. It has been found that the mechanisms of effective components of traditional Chinese medicine in prevention and treatment of osteoarthritis mainly include reducing the production of inflammatory factors, reducing oxidative stress, inhibiting matrix degrading enzymes, regulating chondrocyte metabolism and regulating related signaling pathways. The research progress on mechanism of effective components of traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of osteoarthritis was reviewed in this paper, to provide reference and basis for further study of the application value of effective components of traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of osteoarthritis.

effective components of traditional Chinese medicine; osteoarthritis; inflammatory factors; oxidative stress; matrix degrading enzyme; chondrocyte metabolism; signaling pathways

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)23 - 7543 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.23.026

2022-07-27

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81860864）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（83160911）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82060873）；甘肅省拔尖人才（科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域）培養(yǎng)扶持資金項(xiàng)目（省委人才小組函[2021]2號(hào)）；甘肅省第二人民醫(yī)院院內(nèi)重點(diǎn)項(xiàng)目（YNZD2021-2）；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)項(xiàng)目（31920210041）

李 輝（1996—），男，甘肅隴西人，碩士研究生，研究方向?yàn)楣顷P(guān)節(jié)疾病的基礎(chǔ)與臨床。E-mail: 2214866576@qq.com

通信作者：謝興文（1972—），男，甘肅甘谷人，博士，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)楣顷P(guān)節(jié)疾病的基礎(chǔ)與臨床。E-mail: 827975272@qq.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]