王文輝 張云娟

小兒慢性腹瀉以患兒大便次數(shù)增多、大便稀爛為主要臨床表現(xiàn)，病程往往超過2個月，其發(fā)病原因復(fù)雜，譬如飲食不當(dāng)、病原體感染、腸黏膜損傷、免疫缺陷等原因均可引起，在兒童消化系統(tǒng)疾病中并不少見。該病輕者可影響患兒食欲，重者可導(dǎo)致患兒體質(zhì)量減輕，從而影響生長發(fā)育。目前臨床治療上主要以改善腸道菌群、糾正電解質(zhì)紊亂、預(yù)防脫水等治療手段為主，并予以患兒營養(yǎng)支持，幫助其緩解各項癥狀。有報道指出中西醫(yī)結(jié)合治療小兒慢性腹瀉可有效提高療效[1]。本研究采用口服中藥健脾除濕湯聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療小兒慢性腹瀉，觀察其臨床療效及其對血鋅水平、炎癥因子水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2020年1月—2022年1月在深圳市中醫(yī)院兒科診斷為慢性腹瀉的患兒共102例，選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)并完成隨訪的96例患兒作為研究對象,隨機(jī)分為觀察組和對照組各48例。觀察組女25例，男23例；病程(4.64±1.53)個月；年齡(6.41±2.21)歲；水樣便15例，蛋花樣便14例，稀便19例；腹瀉次數(shù)每日(4.39±1.12)次。對照組女22例，男26例；病程(4.25±1.53)個月；年齡(6.22±2.29)歲；水樣便13例，蛋花樣便17例，稀便18例；腹瀉次數(shù)每日(4.45±1.23)次。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析2組患兒的年齡、性別、病程、大便性狀方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《兒童腹瀉病診斷治療原則的專家共識》[2]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定如下：①大便性狀改變,水樣便、蛋花樣便或稀便；②大便次數(shù)增多，日≥3次；③可伴有厭食、腹痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等癥，無脫水和中毒癥狀；④血常規(guī)檢查提示外周白細(xì)胞計數(shù)增高或正常；⑤糞便培養(yǎng)結(jié)果提示致病菌陽性或陰性。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且2歲≤年齡≤14歲；②能夠有效配合治療且最終順利完成回訪；③近2周內(nèi)未使用其他藥物治療且病程≥2個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①短腸綜合征、胃腸道畸形患者；②免疫缺陷、合并嚴(yán)重的心肝腎功能受損、代謝性疾病等嚴(yán)重疾病患者。

1.4 方法觀察組采用口服中藥健脾除濕湯聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療，對照組采用口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療。健脾除濕湯組成：白術(shù)12 g，蒼術(shù) 9 g，黃芪3 g，人參3 g，法半夏3 g，柴胡6 g，豬苓3 g，澤瀉3 g，益智仁3 g，補(bǔ)骨脂3 g，升麻6 g，羌活3 g，砂仁3 g，甘草6 g,陳皮6 g。日1劑，每劑煎出50 ml，分2～3次口服，餐后半小時溫服。早晚餐后溫水送服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，日2次。2～6歲患兒每次2粒；≥6歲患兒每次3粒。此外，要求2組患兒家屬進(jìn)行科學(xué)喂養(yǎng)。2組患者的治療周期均為7 d。

1.5 觀察指標(biāo)觀察2組患兒治療前后的中醫(yī)證候積分、血鋅水平、炎癥因子水平[白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]的變化。記錄2組患兒的中醫(yī)證候積分：①大便頻率：每天≤2次為0分，3～4次為2分，≥5次為4分；②大便性狀：大便正常為0分，不成形為2分，蛋花樣便為4分，稀水便為6分；③伴有腹脹或腹痛為1分，無為0分；④伴有厭食為2分，食欲差為1分，食欲、食量正常為0分；⑤伴有全身乏力、精神萎靡為2分，精神一般為1分，無任何異常為0分。以上癥狀得分相加積分越高，表明證候越嚴(yán)重。分別在治療前1 d及治療后 1 d抽取患兒空腹靜脈血，交由檢驗科室測定血鋅水平及炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-10和TNF-α炎性細(xì)胞因子水平。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 22.0對所記錄的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，不符合正態(tài)分布的計量資料以四分位數(shù)表示，組間數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗,以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

在接受治療前，2組患兒的中醫(yī)證候積分、血鋅水平以及血清中IL-6、IL-10和TNF-α炎性細(xì)胞因子水平之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)治療后，中醫(yī)證候積分方面，2組患兒的積分均較前下降，且觀察組的積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。血鋅水平方面，2組患兒的鋅元素均較前有不同程度的升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。炎癥因子水平方面，2組患兒血清中的白介素-6、白介素L-10、腫瘤壞死因子-α均較前有不同程度的降低，且觀察組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1～表3。

表1 2組患兒中醫(yī)證候積分比較 [分，M(P25,P75)]

表2 2組患兒血鋅水平比較 [μmol/L，M(P25,P75)]

表3 2組患兒炎性細(xì)胞因子水平比較 [例，M(P25,P75)]

3 討論

小兒慢性腹瀉由多種因素綜合作用所致，若病情遷延不愈會導(dǎo)致嚴(yán)重的腸道屏障損傷與功能障礙[3]，繼而會引發(fā)小兒的生長發(fā)育緩慢?；純涸缙诟篂a往往被家長忽視而遷延成慢性，西醫(yī)單純治療未見佳效，因此中西醫(yī)結(jié)合治療彰顯優(yōu)勢。本研究中觀察組患兒治療后的中醫(yī)證候較對照組明顯改善，血鋅水平高于對照組，血清中白介素-6、白介素L-10、腫瘤壞死因子-α低于對照組，由此可見健脾除濕湯聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片不僅有助于改善慢性腹瀉患兒的腸道微生態(tài)，促進(jìn)血鋅水平的吸收，還能減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。

據(jù)文獻(xiàn)報道[4]，人體沒有功能性鋅的儲蓄，鋅攝入后，胃腸道根據(jù)機(jī)體鋅的水平進(jìn)行鋅吸收及排泄的調(diào)整，因此，在腹瀉狀態(tài)下，營養(yǎng)物質(zhì)難以被胃腸道吸收，可出現(xiàn)鋅的攝入不足或者排泄增加，機(jī)體出現(xiàn)吸收不良的情況。鋅作為人體的一種微量元素，參與了各種酶類的合成，對維持腸道功能、提升腸道酶活性、對人體的生長發(fā)育起著重要作用。而腹瀉的患兒能通過及時糾正腹瀉狀態(tài)或補(bǔ)充鋅元素，對患兒康復(fù)有積極作用。有研究表明，鋅能夠提高人體免疫功能，緩解炎癥狀態(tài)[5]，同時亦能夠加快腸黏膜再生速度，增加刷狀緣酶活性。而本研究健脾除濕湯中黃芪、人參均含有豐富的微量元素鋅[6,7]，既可間接地補(bǔ)充鋅元素，又可以增加患兒的食欲、提高其免疫力。

炎癥因子可引起腹瀉，而炎性因子水平增加還可加重腹瀉。IL-6、IL-10、TNF-α 3者都是反映機(jī)體是否存在炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)。IL-6是具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，可啟動炎癥反應(yīng)細(xì)胞表面信號復(fù)合體從而發(fā)生促炎效應(yīng)；TNF-α是炎癥及免疫抑制因子，不僅參與了腸道的炎癥反應(yīng)，還可促進(jìn)IL-6的表達(dá)增加；IL-10參與炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)[8，9]。多項研究表明，運(yùn)用中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療小兒慢性腹瀉可降低患兒血清中炎癥細(xì)胞因子水平[10-12]，而本研究亦表明應(yīng)用健脾除濕湯聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療可有效降低腹瀉患兒的炎性因子水平。

慢性腹瀉與腸道微生態(tài)平衡密切相關(guān)，治療小兒慢性腹瀉應(yīng)著重提高腸黏膜的防御功能[13]。對于慢性的難治性腹瀉，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片是常用的益生菌，服用后能在腸道形成生物菌膜，發(fā)揮生物學(xué)屏障保護(hù)作用，從而緩解腹瀉癥狀[14]。有研究表明，腹瀉后會產(chǎn)生大量羥自由基，誘導(dǎo)一氧化氮合酶表達(dá)及其產(chǎn)物一氧化氮水平升高，一氧化氮易與活性氧物質(zhì)反應(yīng)，產(chǎn)生活性氮代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致腸道屏障功能損傷[15]。而研究發(fā)現(xiàn)[16,17]，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的微生物菌群在機(jī)體內(nèi)可分泌乳酸、乙酸等腸道調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)胃腸道微環(huán)境pH值，可有效調(diào)節(jié)氧化還原反應(yīng)，清除病毒和有害細(xì)菌，提高抵御細(xì)菌、病毒等病原體的能力，同時可調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞因子表達(dá)，降低腸黏膜的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，可有效緩解腹瀉癥狀。但有研究顯示其單獨使用時效果并不夠理想[18]。邢東文等[19]指出,常規(guī)的西藥治療可改善慢性腹瀉患兒的臨床癥狀,但此病病機(jī)復(fù)雜,中西醫(yī)結(jié)合治療的療效更加理想。

中醫(yī)“泄瀉”囊括了小兒慢性腹瀉，小兒臟腑嬌嫩,脾常不足，或因先天不足，或因外感六淫、飲食不節(jié)等均可導(dǎo)致脾失健運(yùn),運(yùn)化水谷功能下降,清濁不分,導(dǎo)致久瀉不愈?！毒霸廊珪分赋觯骸皨胗變褐申栁闯?稚陰未長,脾臟多為柔弱”，小兒泄瀉病的主要病機(jī)是脾虛?！队卓浦改稀吩?“小兒久泄病……脾胃以衰,不能轉(zhuǎn)運(yùn)藥性,只宜補(bǔ)脾為主,脾胃強(qiáng),則藥自效也”。因此,應(yīng)用補(bǔ)脾運(yùn)脾、化濕止泄之法,大多能見效。脾主運(yùn)化，若患兒過食生冷或夏季貪涼、飲食不節(jié)等，均可導(dǎo)致脾陽失運(yùn)，濕自內(nèi)生，加之南方氣候潮濕，濕性黏滯、重濁、遏阻脾陽，令脾陽不振，同時脾陽的衰弱給濕邪創(chuàng)造了侵襲機(jī)體的機(jī)會，患兒表現(xiàn)為不思飲食、腸鳴腹痛、泄瀉無度、便溏或大便不成形、小便黃、四肢困弱、食欲不振或食后易飽、易腹脹等癥狀。健脾除濕湯為李東垣升陽除濕湯加減化裁而來，具有升陽降濁的功效。方中以人參、白術(shù)、黃芪、蒼術(shù)為君藥。白術(shù)可健脾益氣、燥濕利水；人參補(bǔ)脾益肺安神，治療患兒脾虛食少；黃芪補(bǔ)氣升陽利濕；蒼術(shù)燥濕，升清陽而開諸郁；柴胡、升麻、黃芪均可升舉陽氣，陽氣得以升散，體內(nèi)濕氣便得以祛除。《脾胃論》曰:“飧泄及泄不止者，以風(fēng)藥升陽”。升麻、羌活發(fā)散陽氣，使得泄瀉患兒陽氣得以舒展，氣機(jī)調(diào)暢，濕氣得化。久泄傷腎，脾虛水谷精微無以濡養(yǎng)，易致腎失所養(yǎng)而漸腎精虧虛，予益智仁溫脾止瀉、補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎固精；豬苓、澤瀉淡滲利濕，利尿而不傷陰，利小便而實大便；陳皮理氣健脾；法半夏燥濕化痰；砂仁化濕開胃；土病木乘，予以柴胡疏肝；甘草調(diào)和諸藥。升麻配伍法半夏則使得陽氣升，濁氣降，升降有序，則氣機(jī)得以生化。本方組方選擇升陽藥與健脾藥聯(lián)合運(yùn)用，欲補(bǔ)先升，祛濕為主升陽為輔，臨床上還可根據(jù)不同的體質(zhì)，不同的癥狀，隨機(jī)加減。諸藥合用，共奏升陽除濕、攻而不伐、補(bǔ)而不滯之功效。

此外，現(xiàn)代藥理研究表明，白術(shù)含有豐富多糖以及多種氨基酸等,可糾正T細(xì)胞亞群水平失衡，從而提高患兒免疫力；茯苓中的茯苓多糖可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能；白芍中的芍藥苷可抑制促炎因子分泌,減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，具有抗菌、增強(qiáng)體液免疫的作用[20,21]。人參、黃芪、甘草具有增強(qiáng)免疫功能、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝等作用[22]。本方中羌活、蒼術(shù)、升麻、甘草、半夏等多種藥物均具有抗炎、抗菌的作用[23]。羌活還可協(xié)調(diào)胃腸蠕動、鎮(zhèn)靜止痛[24]；陳皮可促消化、緩解平滑肌痙攣[25]；豬苓不僅有利尿作用，且可抑菌如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌[26]；補(bǔ)骨脂可止瀉、抑菌。本方配伍組合上，不僅從中醫(yī)辨證角度出發(fā)，健脾祛濕、升陽止瀉，且從現(xiàn)代藥理分析表明，可達(dá)到理想止瀉、調(diào)節(jié)免疫功能。

綜上所述，臨床應(yīng)用健脾除濕湯聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療小兒慢性腹瀉安全有效。