王 珺， 展 鵬

艾滋?。ˋIDS）是由人類免疫缺陷病毒（HIV，包括HIV-1和HIV-2）引起的獲得性免疫缺陷綜合征，已累計(jì)造成全球近3 300萬(wàn)人死亡，截止2019年底，全球仍有3 800萬(wàn)HIV感染者，AIDS的防治依然是一項(xiàng)嚴(yán)峻的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。目前上市的抗AIDS藥物根據(jù)作用靶標(biāo)可以分為反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、融合抑制劑及CCR5抑制劑[2]。隨著高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）的普遍實(shí)施，AIDS的發(fā)病率和死亡率有所降低，然而由于RNA病毒聚合酶缺乏校正功能，導(dǎo)致病毒基因組突變率高，使臨床藥物作用降低或失效，因此研制新型的具有不同作用機(jī)制的抗AIDS藥物一直是抗病毒藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)方向[3]。

由ViiV Healthcare開發(fā)的首創(chuàng)藥物（first-in class）fostemsavir（Rukobia；FTR；BMS- 663068；GSK3684934）是HIV-1附著抑制劑temsavir（TMR；BMS-626529）的 前 藥（圖1），于2020年7月2日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，適用于因治療耐藥、不耐受或不安全而對(duì)當(dāng)前HAART方案治療失敗成人的多重耐藥HIV-1感染，推薦劑量為600 mg每天2次口服[4]。fostemsavir通過(guò)與HIV-1包膜糖蛋白gp160復(fù)合體的gp120亞基結(jié)合，選擇性抑制病毒與細(xì)胞CD4受體的相互作用，從而防止病毒感染宿主細(xì)胞。本文就fostemsavir的作用機(jī)制、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究以及安全性等方面進(jìn)行綜述。

圖1 fostemsavir與temsavir的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1 作用機(jī)制

HIV-1包膜蛋白（Env）是由3個(gè)相同的糖蛋白單體構(gòu)成的三聚體，每個(gè)單體含有受體結(jié)合蛋白gp120和跨膜融合蛋白gp41，以非共價(jià)相互作用連接。HIV-1感染細(xì)胞時(shí)，HIV-1 Env中的gp120首先必須與T細(xì)胞外表面上的膜受體CD4結(jié)合發(fā)生構(gòu)象改變，隨后與細(xì)胞表面的趨化因子受體CXCR4或CCR5結(jié)合，進(jìn)而與細(xì)胞融合并侵入細(xì)胞內(nèi)[5]。

fostemsavir是一種前藥，口服后在腸道中被堿性磷酸酶轉(zhuǎn)化為具有活性的temsavir，隨后在小腸和升結(jié)腸中迅速吸收[6]。temsavir與HIV-1包膜上的gp120結(jié)合使其穩(wěn)定在不被CD4受體識(shí)別的構(gòu)象中，防止病毒與CD4+T細(xì)胞結(jié)合（圖2）[7]。鑒于 HIV-1和 HIV-2之間包膜蛋白的結(jié)構(gòu)差異，temsavir對(duì)HIV-2感染無(wú)抑制活性[8]。

圖2 temsavir的作用機(jī)制[9]

2 藥效學(xué)

temsavir與gp120復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)顯示（圖3），其結(jié)合于gp120 內(nèi)外域之間界面β20-21環(huán)下一個(gè)誘導(dǎo)型口袋，并與α1-螺旋的C末端相互作用，可穩(wěn)定閉合的Env三聚體狀態(tài)，抑制其構(gòu)象改變，阻斷與CD4結(jié)合，從而防止HIV-1附著，但不影響與其他抗體的結(jié)合[7-10]。

圖3 temsavir（綠色）與 HIV-1 gp120結(jié)合的X-射線共晶結(jié)構(gòu)（PDB code：5U7O）

temsavir在體外對(duì)BG505和BG505 T332N毒株的半數(shù)抑制濃度（IC50）為14 nmol/L，與Env三 聚 體BG505 SOSIP、DS-SOSIP的 結(jié) 合Kd值分別為73、87 nmol/L[7]。在針對(duì)多種實(shí)驗(yàn)室毒株和臨床分離株的體外活性試驗(yàn)中，temsavir抑制CCR5嗜性毒株JRFL、SF-162和Bal的EC50值分別為0.4、0.5和1.7 nmol/L，抑制CXCR4嗜性毒株LAI、NL4-3、MN和IIIb的EC50值分別為0.7、2.2、14.8和16.2nmol/L，抑制雙嗜性毒株P(guān)M1的EC50值是57.6 nmol/L，但對(duì)CXCR4嗜性毒株RF無(wú)活性（EC50＞2 000 nmol/L）[11]?；蛐头治鰐emsavir對(duì)gp120包膜蛋白中4個(gè)位置的氨基酸 突 變（S375H/I/N/M/T、M426L/P、M434I/K和M475I）較敏感[12-13]。此外，交叉抗耐藥性試驗(yàn)評(píng)估發(fā)現(xiàn)temsavir與其他HIV-1進(jìn)入抑制劑無(wú)明顯交叉耐藥性，對(duì)巴利珠單抗、恩夫韋肽及馬拉韋羅耐藥的毒株均具有抑制活性，表明其可以與不同種類的進(jìn)入抑制劑序貫或同時(shí)使用[14]。

3 藥動(dòng)學(xué)

單劑量和多劑量遞增Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)血漿中檢測(cè)不到fostemsavir，表明其快速轉(zhuǎn)化為temsavir。temsavir最 大 濃 度（Cmax）和 濃 度-時(shí)間曲線下面積（AUC）值的增加均大于相應(yīng)的給藥劑量比例。temsavir的平均血漿半衰期為3.2～4.5 h（速釋制劑）或7～14 h（緩釋制劑），在2～3 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。temsavir與蛋白質(zhì)高度結(jié)合（88.4%～92%），通過(guò)酯酶介導(dǎo)的水解和一小部分細(xì)胞色素P450（CYP）3A4介導(dǎo)的氧化途徑進(jìn)行代謝，主要代謝物通過(guò)尿液（44%～51%）、糞便（33%）和膽汁（5%）排泄[15]。temsavir的吸收率隨高脂肪膳食增強(qiáng)，但在標(biāo)準(zhǔn)膳食中沒(méi)有體現(xiàn)，并且安全性不會(huì)受到食物攝入的影響。因此，該藥物可隨餐服用或不隨餐服用。表1提供了temsavir藥動(dòng)學(xué)的詳細(xì)信息[16]。

表1 不同給藥方案的temsavir藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)

在一項(xiàng)針對(duì)HIV-1感染患者的Ⅱ期試驗(yàn)（NCT01009814）中，每12小時(shí)口服fostemsavir 600 mg聯(lián)合利托那韋（RTV；ritonavir）100 mg（n= 9），在第8天時(shí)產(chǎn)生的temsavir平均Cmax和AUC0-24h值分別為2.24 mg/L和26.8 mg·h/L；每12小時(shí)1次口服fostemsavir 1 200 mg單藥治療，在第8天時(shí)產(chǎn)生的temsavir平均Cmax和AUC0-24h值分別為3.39 mg/L和42.6 mg·h/L[17]。

對(duì)于腎肝功能損傷的患者，單劑量給藥fostemsavir 600 mg，對(duì)temsavir的藥動(dòng)學(xué)沒(méi)有臨床意義的影響。在肝腎功能正常的志愿者中，temsavir的蛋白結(jié)合率為81%，輕度、中度和重度肝功能不全的患者中temsavir的蛋白結(jié)合率分別為79.9%、81.9%和76.5%[18]。隨著肝功能損害的嚴(yán)重程度增加，藥物暴露參數(shù)值（Cmax和AUC0-inf）有增加的趨勢(shì)，但對(duì)于輕度至重度肝功能不全的受試者，不需要調(diào)整fostemsavir的劑量。在具有輕度、中度或重度腎功能不全或患有終末期腎?。‥SRD）且接受血液透析的HIV血清學(xué)反應(yīng)陰性的患者中，口服fostemsavir 600 mg，temsavir的暴露量隨著損傷嚴(yán)重性增加而增加，分類分析表明，嚴(yán)重腎功能不全患者的temsavir清除率降低了43%[14]。但對(duì)于輕度、中度或重度腎功能不全患者或ESRD患者，預(yù)計(jì)temsavir血漿濃度將保持在濃度-QTc分析定義的閾值以下，因此不需要調(diào)整fostemsavir劑量。temsavir不容易被血液透析清除，4 h血液透析大約清除12.3%的給藥劑量，可以在不考慮血液透析時(shí)間的情況下將fostemsavir用于ESRD患者?？偟膩?lái)說(shuō)，單次fostemsavir 600 mg在有腎或肝功能損害的受試者中是安全且耐受良好的，無(wú)需調(diào)整給藥劑量[19]。

temsavir主要通過(guò)酯酶介導(dǎo)的水解途徑代謝，經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）3A代謝的程度較低，是CYP3A、酯酶、P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的底物，誘導(dǎo)或抑制CYP3A、P-gp及BCRP的藥物可能會(huì)影響temsavir血漿濃度。fostemsavir治療劑量下與中度CYP3A誘導(dǎo)劑或強(qiáng)CYP3A、P-gp及BCRP抑制劑聯(lián)合使用對(duì)temsavir血藥濃度的影響不具有臨床意義；與強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥會(huì)導(dǎo)致temsavir的濃度降低，例如強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平可使temsavir的Cmax和AUC分別降低76%和82%，可能導(dǎo)致病毒學(xué)應(yīng)答喪失，因此禁止與強(qiáng)效CYP 3A誘導(dǎo)劑聯(lián)用[20]。

此外，temsavir及其代謝產(chǎn)物是BCRP和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1/3（OATP1B1/3）的抑制劑，因此temsavir可能會(huì)影響作為OATP1B1/3或BCRP底物藥物的藥代動(dòng)力學(xué)[21]。例如，fostemsavir可 增 加OATP1B1/3和BCRP底 物 瑞舒伐他汀的Cmax和AUC，與fostemsavir聯(lián)用時(shí)需要減少劑量[20]。當(dāng)fostemsavir與含有乙炔雌二醇/炔諾酮的口服避孕藥合用時(shí)，可使乙炔雌二醇的暴露量增加40%，但并未顯著影響炔諾酮水平，口服避孕藥的乙炔雌二醇劑量不應(yīng)超過(guò)每天30 μg[20]。temsavir對(duì)阿扎那韋、利托那韋、丁丙諾啡、納洛酮、可比司他、達(dá)蘆那韋、依曲韋林、法莫替丁、馬拉韋羅、美沙酮、炔諾酮、拉替拉韋、利福布丁等藥物藥動(dòng)學(xué)特征的影響沒(méi)有臨床意義[20]。

目前尚缺乏關(guān)于特殊人群（如老年人、孕婦或兒童）的數(shù)據(jù)，以及評(píng)估潛在藥物相互作用的研究，尤其是與其他AIDS相關(guān)疾病治療藥物（如唑類）聯(lián)用的研究[22]。

4 臨床試驗(yàn)

fostemsavir上市前進(jìn)行了3項(xiàng)關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)，確定了給藥方案，并評(píng)估其在 HIV-1感染者中的有效性和安全性。表2總結(jié)了已發(fā)表的fostemsavir Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)[17,23-24]。

表2 fostemsavir的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)

4.1 Ⅱ期試驗(yàn)

fostemsavir在兩個(gè)隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。第一項(xiàng)研究是在50例HIV-1 B亞型感染者中進(jìn)行的開放標(biāo)簽、多劑量、平行Ⅱa期試驗(yàn)（NCT01 009814；AI438-006），參與者被隨機(jī)分為5組（1∶1∶1∶1∶1），接受8 d不同劑量的fostemsavir（含或不含利托那韋），見表2：fostemsavir 600 mg+利 托 那 韋100 mg，每12小時(shí)1次；fostemsavir 1 200 mg+利托那韋100 mg，每日睡前服用；fostemsavir 1 200 mg+利托那韋100 mg，每12小 時(shí)1次；fostemsavir 1 200 mg，每12小時(shí)1次，每天早上加100 mg利托那韋；fostemsavir 1 200 mg，每12小時(shí)1次。在研究期間，不同方案組的患者血漿HIV-1 RNA載量中值均下降超過(guò)1.0 log10拷貝/mL。當(dāng)基線IC50高于0.1 μmol/L的參與者被排除在分析之外時(shí)，觀察到血漿HIV-1 RNA載量中值下降超過(guò)1.5 log10拷貝/mL[17]。

在具有治療經(jīng)驗(yàn)的HIV-1感染患者中進(jìn)行的Ⅱb期劑量范圍試驗(yàn)（NCT01 384734；AI438011）結(jié)果顯示fostemsavir與阿扎那韋/利托那韋一樣有效?；颊弑浑S機(jī)分配接受不同劑量：fostemsavir 400 mg每日2次（n= 50）、800 mg每日2次（n=

49）、600 mg每日1次（n= 51）、1 200 mg每日1次（n= 50）或阿扎那韋/利托那韋300 mg/100 mg每日1次（n= 51）治療；此外所有患者還接受拉替拉韋400 mg每日2次和替諾福韋300 mg 每日1次的治療[23，25]。在第24周，fostemsavir治療組總病毒載量抑制率（＜50拷貝/mL）為69%～80%，接受阿扎那韋/利托那韋治療組為75%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在接受fostemsavir治療的受試者中，24周時(shí)的應(yīng)答率與基線temsavir IC50無(wú)關(guān)。fostemsavir組的200例患者中有13例（7%）出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，阿扎那韋/利托那韋組的51例患者中有5例（10%）出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件[16]。在第48周，所有實(shí)驗(yàn)組的總病毒載量抑制率（＜50拷貝/mL）為61%～82%，而對(duì)照組為71%。初始病毒載量＜100 000拷貝/mL受試者的治療應(yīng)答率較高[25]。

4.2 Ⅲ期試驗(yàn)

BRIGHT試驗(yàn)（NCT02362503）是一項(xiàng)部分隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究，在23個(gè)國(guó)家的108個(gè)中心進(jìn)行，參與者多為接受HIV治療超過(guò)15年（71%）或在進(jìn)入試驗(yàn)前曾接受過(guò)5種或更多種不同抗HIV治療方案（85%）的患者。BRIGHT試驗(yàn)共入組了371例多重耐藥HIV-1感染且先前治療方案無(wú)效（HIV-1 RNA≥400拷貝/mL）的患者，被分配到隨機(jī)隊(duì)列組（n=272）及非隨機(jī)隊(duì)列組（n=99）兩個(gè)隊(duì)列[26]。見表2。

在隨機(jī)隊(duì)列組患者中，至少有1種FDA 批準(zhǔn)的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物保持完全活性，這些患者以3∶1的比例進(jìn)行隨機(jī)分配，在其當(dāng)前失敗的治療方案中加入fostemsavir（600 mg，每日2次）或安慰劑進(jìn)行聯(lián)合治療8 d，然后服用fostemsavir加上優(yōu)化的背景治療（OBT）。與安慰劑相比，fostemsavir在8 d后顯著降低了HIV-1 RNA水平（0.79對(duì)0.17 log10拷貝/mL，P＜0.001）。在使用fostemsavir加OBT后，54%的參與者在48周時(shí)達(dá)到了低于40 拷貝/mL的HIV-1 RNA水平。在48周時(shí)，平均 CD4+T細(xì)胞增加為139/μL[26]。

針對(duì)目前已批準(zhǔn)的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療無(wú)效的患者被分配進(jìn)入非隨機(jī)隊(duì)列組，并在第1天開始接受fostemsavir（600 mg，每日2次）加OBT。38%的受試者在48周時(shí)達(dá)到了低于40拷貝/mL的HIV-1 RNA水平，平均 CD4+T細(xì)胞增加為64/μL[26]。

第96周中期分析的終點(diǎn)包括血漿HIV-1 RNA低于40拷貝/mL的受試者比例，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)于基線的變化，不良反應(yīng)的發(fā)生率及導(dǎo)致停藥和死亡的不良事件。在隨機(jī)隊(duì)列組中，病毒學(xué)抑制率（HIV-1 RNA＜40拷貝/mL）從第24周的53%（144/272）增加到第96周的60%（163/272）。非隨機(jī)隊(duì)列組中，第24周和第96周時(shí)應(yīng)答率為37%（37/99）。重要的是，在研究進(jìn)行的96周內(nèi)，與基線相比兩組的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值均出現(xiàn)了顯著且具有臨床意義的增加：隨機(jī)隊(duì)列組中CD4+T細(xì)胞為205/μL，非隨機(jī)隊(duì)列組中為119/μL。最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%，所有級(jí)別）是惡心和腹瀉。很少有不良事件導(dǎo)致停藥（26/371，7%），在第 96 周因不良事件而停止使用fostemsavir 治療的參與者比例為 7%（隨機(jī)組5%對(duì)非隨機(jī)組12%）。隨機(jī)隊(duì)列組272例中有12例（4%）死亡，非隨機(jī)分組的99例中有17例（17%）死亡；死亡者的平均基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)為11/μL。結(jié)果表明，在經(jīng)歷過(guò)大量治療、HIV-1疾病晚期且治療選擇有限的個(gè)體中，基于fostemsavir的抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法通常具有良好的耐受性，且在96周內(nèi)病毒學(xué)和免疫學(xué)應(yīng)答率均有所升高[24]。

5 安全性

fostemsavir的安全性較好，在Ⅱa期試驗(yàn)中，78%的治療者（n=39）總體上至少發(fā)生了一次不良事件，在50 d的監(jiān)測(cè)期內(nèi)這一比例為 66%（33/50），沒(méi)有受試者因?yàn)椴涣际录Ｖ怪委?。最常見的不良事件包括頭痛、皮疹和尿急，所有不良事件的強(qiáng)度都是輕度或中度（1級(jí)或2級(jí)），沒(méi)有報(bào)告3級(jí)或4級(jí)不良事件[17]。Ⅱb期試驗(yàn)的96周安全性分析結(jié)果顯示，在fostemsavir組和對(duì)照組中分別有2.5%和10%的治療發(fā)生了導(dǎo)致停藥的不良事件。fostemsavir組中共有91%的受試者至少發(fā)生1次不良事件（1～4級(jí)），而對(duì)照組為98%。最常見的不良事件包括感染（鼻咽炎、尿路感染、上呼吸道感染）、腹瀉、惡心、嘔吐和頭痛[27]。

在Ⅲ期BRIGHTE試驗(yàn)中，fostemsavir組與安慰劑治療組中歸因于研究藥物的不良事件發(fā)生率差異分別為19%和20%[24]。隨機(jī)隊(duì)列組接受fostemsavir加OBT的患者（n=271）中，發(fā)生率≥2%的不良反應(yīng)（1～4級(jí)）包括惡心（10%）、腹瀉（4%）、頭痛（4%）、腹痛（3%）、消化不良（3%）、疲勞（3%）、皮疹（3%）、睡眠障礙（3%）、免疫重建性炎癥綜合癥（2%）、嗜睡（2%）和嘔吐（2%）。惡心發(fā)生率最高，但在fostemsavir組與安慰劑治療組中的發(fā)生率相似（分別為6%和7%）。較不常見的不良事件（發(fā)生率為＜2%的患者）包括QT間期延長(zhǎng)（所有病例均為無(wú)癥狀）、肌痛、頭暈、味覺(jué)障礙、周圍神經(jīng)病和瘙癢。報(bào)告的大多數(shù)不良事件（81%）為輕度或中度。由于不良事件而停止fostemsavir治療的患者比例為7%（隨機(jī)隊(duì)列中為5%，非隨機(jī)隊(duì)列中為12%）。導(dǎo)致治療終止的最常見不良事件大多與AIDS 相關(guān)事件或感染有關(guān)。3%的患者發(fā)生了嚴(yán)重的藥物反應(yīng)，其中包括3例嚴(yán)重的免疫重建性炎癥綜合征[20]。BRIGHTE試驗(yàn)隨機(jī)隊(duì)列組（n=271）中，發(fā)生率≥2%實(shí)驗(yàn)室異常（3～4級(jí)）最常見的是肝膽異常（24%）和肌酐升高（17%），包括：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平＞正常值上限（ULN）5倍（5%），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平＞正常值上限5倍（4%），直接膽紅素超過(guò)正常值上限（7%），總膽紅素≥正常值上限2.6倍（3%），膽固醇≥300 mg/dL（5%），肌酐＞正常值上限1.8倍或基線水平的1.5倍（19%），肌酸激酶≥正常值上限10倍（2%），血紅蛋白水平＜9.0 g/dL（6%），高血糖＞250 mg/dL（4%），脂肪酶水平＞正常值上限3倍（5%），低密度脂蛋白水平≥190 mg/dL（4%），中性粒細(xì)胞≤599/mm3（4%），三酰甘油＞500 mg/dL（5%）和尿酸水平

＞12 mg/dL（3%）[20]。

QT研究和暴露-反應(yīng)模型顯示，以推薦劑量fostemsavir 600 mg每日2次給藥，不太可能導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)，即使同時(shí)使用可能會(huì)增加fostemsavir暴露的藥物如抑制CYP3A4、BCRP和P-gp的藥物及用于提高其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物水平的藥物增強(qiáng)劑等。然而，每日2次fostemsavir 2 400 mg的超治療劑量可能會(huì)導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)[28]。在HCV或HBV合并HIV感染的患者中使用fostemsavir與肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高有關(guān)，因此建議在該類患者中監(jiān)測(cè)肝功能[20]。關(guān)于妊娠期間使用fostemsavir的人體數(shù)據(jù)不足以充分評(píng)估與藥物相關(guān)的出生缺陷和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，在懷孕大鼠和兔子中的研究表明，在低劑量下沒(méi)有發(fā)育毒性，但在較高劑量下觀察到胎兒畸形[16]。

6 總結(jié)

fostemsavir是HIV-1附 著 抑 制 劑temsavir的前藥，與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用于治療曾嘗試過(guò)多種抗HIV療法，并且由于耐藥、不耐受或安全性的考慮而對(duì)當(dāng)前抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物方案治療失敗的多重耐藥HIV-1成人感染者，推薦劑量為600 mg每天2次口服。Ⅲ期研究結(jié)果顯示，大多數(shù)（60%）多重耐藥HIV-1成人感染者接受fostemsavir和OBT后，可以維持病毒抑制直至96周，并且有較好的耐受性。總之，fostemsavir作為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)針對(duì)HIV病毒周期中附著過(guò)程的藥物，對(duì)其他種類的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物沒(méi)有顯現(xiàn)出明顯的耐藥性，將為多重耐藥HIV-1感染的患者提供一種全新的治療方法。