劉偉，王磊，張宏

隨著 CRISPR/Cas 基因編輯技術(shù)在全球?qū)嶒炇抑械氖褂?，其廉價、便捷、通用性強的特點得到了學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的廣泛關(guān)注，成為繼鋅指核酸酶（ZFN）和轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶（TALEN）后的第三代基因編輯技術(shù)，并引發(fā)了持續(xù)至今的研究熱潮。本文主要對 CRISPR/Cas9 技術(shù)專利進行分析，從專利的申請數(shù)量、技術(shù)生命周期、市場布局和創(chuàng)新能力、重點技術(shù)競爭力、申請機構(gòu)競爭力、核心專利、研究主題、中美專利對抗等多個維度分析 CRISPR/Cas技術(shù)的國際發(fā)展態(tài)勢和競爭力，為相關(guān)研究提供借鑒和參考。

1 CRISPR/Cas9 發(fā)展概述

成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）發(fā)現(xiàn)于1987 年，是一種細菌和古細菌用于對抗入侵病毒和外源RNA 的天然免疫系統(tǒng)[1]。2012 年，加州大學(xué)伯克利分校的Jennifer Doudna 和維也納大學(xué)的 Emmanuelle Charpentier在Science雜志上首次揭示了 CRISPR/Cas9 系統(tǒng)用于基因編輯的巨大潛力，證實了 CRISPR/Cas9 系統(tǒng)中tracrRNA 與成熟的 crRNA 可通過堿基互補配對形成雙鏈RNA，引導(dǎo) Cas9 到達目標 DNA 進行定點剪切的作用機制，并通過改造后的 CRISPR/Cas9 系統(tǒng)完成了 DNA 的精確切割，為之后該技術(shù)在動植物細胞和人體細胞上的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)[2]。2013 年，博德研究所的張鋒在Science雜志發(fā)文，將 CRISPR/Cas9 技術(shù)用于人類細胞，首次實現(xiàn)了該技術(shù)在哺乳動物細胞中的基因編輯，極大地提升了該技術(shù)的適用范圍[3]。2020 年，美國哈佛醫(yī)學(xué)院科學(xué)家開發(fā)出新型CRISPR/Cas 酶 SpG 和 SpRY，提高編輯分辨率，幾乎可編輯基因組任何序列[4]。美國麻省總醫(yī)院科學(xué)家開發(fā)出一種基于 CRISPR/Cas9 的雙堿基編輯器“SPACE”，極大地豐富了堿基編輯工具，為遺傳病治療、作物育種帶來新發(fā)展[5]。美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)的研究人員開發(fā)出一種通過光誘導(dǎo)控制 CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)“vfCRISPR”，可在亞微米空間尺度及秒時間尺度上精確控制基因編輯[6]。美國加利福尼亞大學(xué)伯克利分?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種超緊湊型基因編輯新工具“CRISPR-CasΦ”，展示出更廣泛靶標識別基因序列的能力[7]。2021 年，加拿大麥吉爾大學(xué)的研究人員利用 CRISPR/dCas9 靶向阻斷 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶，可揭示特定啟動子上 DNA 去甲基化的功能作用[8]。科學(xué)家還探討了基于 CRISPR/Cas9 的基因編輯技術(shù)在癌癥基礎(chǔ)研究、診斷和治療中的應(yīng)用[9]。美國俄勒岡大學(xué)、弗吉尼亞大學(xué)、猶他大學(xué)、馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院和約翰斯·霍普金斯大學(xué)的研究人員利用 CRISPR/Cas9 進行起始密碼子中斷有望治療富克斯角膜營養(yǎng)不良[10]。

CRISPR/Cas 基因編輯技術(shù)在基礎(chǔ)研究、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、工業(yè)等領(lǐng)域表現(xiàn)出極大的應(yīng)用潛力，擁有其核心專利意味著巨大的商業(yè)價值[11]。專利作為新技術(shù)知識產(chǎn)權(quán)最重要的保護手段，對于快速發(fā)展的 CRISPR/Cas 基因編輯技術(shù)尤為重要，也是 CRISPR/Cas 基因編輯技術(shù)研究的重要信息源[12]。

2 數(shù)據(jù)來源和研究方法

本研究以 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利為數(shù)據(jù)來源，對該領(lǐng)域?qū)＠M行國內(nèi)外分析。選取 Incopat 專利數(shù)據(jù)庫進行專利分析，該數(shù)據(jù)庫收錄了全球 120 個國家，超 13 億件專利數(shù)據(jù)，信息內(nèi)容準確可靠，數(shù)據(jù)質(zhì)量高，并支持中英文檢索、可進行同族專利合并處理、提供權(quán)利要求數(shù)與同族數(shù)等可用于評估專利質(zhì)量的指標等優(yōu)點。在專利題名、摘要和權(quán)利說明中檢索，確定的檢索策略為 TIABC=("clustered regularly interspaced short palindromic repeats") OR TIABC=("clustered regularly interspaced short palindromic repeat") OR TIABC=("CRISPR") OR TIABC=("CRISPR/cas")OR TIABC=("CRISPR/cas9")，共檢索到相關(guān)專利 21801條，通過數(shù)據(jù)清洗、去噪，簡單合并同族后是 11600 個專利家族，以此作為專利分析的數(shù)據(jù)源，從專利發(fā)展趨勢、重點技術(shù)布局、重點核心專利、主要申請機構(gòu)、主要申請機構(gòu)技術(shù)領(lǐng)域和優(yōu)勢領(lǐng)域以及中美專利沙盤對抗等多個方面進行 CRISPR/Cas9 相關(guān)專利態(tài)勢分析。

3 結(jié)果分析

3.1 全球申請趨勢分析

通過專利申請趨勢分析可以了解專利技術(shù)在不同國家或地區(qū)的起源和發(fā)展情況，對比各個時期內(nèi)不同國家和地區(qū)的技術(shù)活躍度，以便分析專利在全球布局情況，預(yù)測未來的發(fā)展趨勢，為制訂全球的市場競爭或風(fēng)險防御戰(zhàn)略提供參考。全球 CRISPR/Cas 技術(shù)領(lǐng)域相關(guān)專利申請和公開趨勢都呈快速上升趨勢。2005 -2011 年 CRISPR/Cas 技術(shù)處于研發(fā)早期，在此期間該領(lǐng)域?qū)＠暾堓^少，年均申請專利數(shù)量在 10 項以內(nèi)；2012 年以后，該領(lǐng)域?qū)＠暾埡凸_數(shù)量呈快速上升趨勢，科學(xué)家首次證實了 CRISPR/Cas 技術(shù)對于基因編輯具有巨大的應(yīng)用價值。2013 年，張鋒又將該技術(shù)應(yīng)用到哺乳動物細胞中的基因編輯，擴大了該技術(shù)的應(yīng)用范圍，成為繼 ZFN、TALEN 技術(shù)之后基因編輯第三大技術(shù)。隨著該技術(shù)的不斷突破，該技術(shù)的作用機制和方法引起了科學(xué)界的研究熱潮。特別是在 2019 年專利申請量達到峰值，為 2168 項，2021 年公開專利達到最高值，為 2811 項（圖 1）。

圖1 CRISPR/Cas 相關(guān)專利申請趨勢

3.2 技術(shù)生命周期分析

通過分析 CRISPR/Cas 相關(guān)專利技術(shù)所處的發(fā)展階段，可以推測未來該技術(shù)發(fā)展方向。技術(shù)生命周期圖主要通過某年該技術(shù)專利數(shù)量和專利申請人數(shù)量來體現(xiàn)，專利申請人數(shù)反映了參與某領(lǐng)域機構(gòu)的數(shù)量，專利申請量反映了該領(lǐng)域的科技產(chǎn)出情況，數(shù)量越多該領(lǐng)域的科技活動越頻繁，通過觀察兩者之間的關(guān)系，可以初步判斷某技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)成熟度。一般來說，技術(shù)專利生命周期包括技術(shù)萌芽期、發(fā)展期、成熟期、衰退期和復(fù)蘇期 5 個階段。CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利生命周期圖如圖 2 所示。2005 -2011 年為該技術(shù)的萌芽期，在該階段 CRISPR/Cas 技術(shù)緩慢發(fā)展。2012年后 CRISPR/Cas 技術(shù)進入快速發(fā)展期，由于載體構(gòu)建簡便、研發(fā)周期短、成本較低等優(yōu)勢，分別于 2012 年、2013年和2015 年三度入選Science雜志評選的“世界十大科學(xué)進展”，研究成果顯著，該領(lǐng)域?qū)＠暾埑时ㄊ皆鲩L，使 CRISPR/Cas 技術(shù)的應(yīng)用風(fēng)靡全球。目前，CRISPR/Cas系統(tǒng)已被證明在人類細胞，斑馬魚、鼠、兔、猴、羊等多種動物細胞中[13]，以及大豆、水稻、玉米、小麥、棉花、番茄等多種植物細胞中能夠有效實現(xiàn)基因編輯[14]，在多種疾病的基因治療、動物模型構(gòu)建、靶向藥物篩選、作物和家畜遺傳改良等領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景[15]。CRISPR/Cas 系統(tǒng)已證實能在大型動物體內(nèi)實現(xiàn)大規(guī)?；蚓庉媅16]，并且中國、美國、日本均已批準基于 CRISPR/Cas 系統(tǒng)的臨床試驗，為人類攻克嚴重疾病帶來了希望。

圖2 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)生命周期圖

3.3 市場布局分析

通過分析 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)各個國家或地區(qū)的專利數(shù)量分布情況，可以了解該技術(shù)在不同國家技術(shù)創(chuàng)新的活躍情況和市場布局情況，從而發(fā)現(xiàn)主要的技術(shù)創(chuàng)新來源國和重要的目標市場。專利申請和維護需要一定的費用，特別是國際專利維護費用較高，一般認為某個國家某個市場環(huán)境或市場潛力較好時，專利申請人會在這個國家進行專利申請，即申請國際專利。

從 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利公開國情況可以看出，該領(lǐng)域市場主要集中在中國和美國，相關(guān)專利公開達到3000 多項，遠遠超過其他國家。其次為印度、日本、韓國、俄羅斯、加拿大、英國、澳大利亞、德國（表 1）。可見，全球 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)在中國、美國市場布局較多，競爭也最為激烈。

表1 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利公開國情況

通過了解來自不同國家的申請人在各個國家申請專利數(shù)量，可以了解 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)創(chuàng)新主體在不同國家的布局情況。從中國申請保護的各個國家 CRISPR/Cas相關(guān)技術(shù)專利數(shù)量，可以了解各國創(chuàng)新主體在中國的市場布局情況、保護策略及技術(shù)實力（圖 3）。從圖中可以看出，在中國專利申請國別分布中，中國本土專利最多，大部分為中國申請人申請專利，其他國家在中國的市場布局情況，美國在中國申請專利最多，高達 600 多項，可見美國很注重中國的 CRISPR/Cas 市場，其他在中國布局 CRISPR/Cas技術(shù)專利的國家還有瑞士、英國、德國、日本、韓國、法國等。

圖3 各個國家 CRISPR/Cas 技術(shù)專利布局情況

3.4 創(chuàng)新能力分析

專利申請人國別和專利價值度可以反映出某個國家在CRISPR/Cas 領(lǐng)域的技術(shù)創(chuàng)新能力。在專利申請數(shù)量方面，從 CRISPR/Cas 技術(shù)主要專利來源國（表 2）可以看出，美國在該領(lǐng)域申請專利最多，達到 5000 多項，說明美國在CRISPR/Cas 技術(shù)領(lǐng)域創(chuàng)新能力最強。其次是中國，專利申請量將近 4000 項，中國在該領(lǐng)域創(chuàng)新能力也較強。美國和中國在該領(lǐng)域申請專利量遠遠高于其他國家，其他國家在該領(lǐng)域申請專利量在 200 項左右，分別為日本、韓國、瑞士、英國、德國、法國、以色列、加拿大等。可見，美國和中國是 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)主要創(chuàng)新來源國。

表2 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利主要來源國

專利價值度和專利先進性是專利質(zhì)量綜合評價指標。專利價值度主要依賴于數(shù)據(jù)庫自主研發(fā)的專利價值模型實現(xiàn)，該專利價值模型融合了專利分析最常見和重要的技術(shù)指標，如技術(shù)穩(wěn)定性、技術(shù)先進性、保護范圍層面、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、許可等 20 多個技術(shù)指標，并通過設(shè)定指標權(quán)重、計算順序等參數(shù)，對每項專利進行專利價值度評價。專利價值度分值為1～10 分，分值越高代表價值度越高。在 CRISPR/Cas 領(lǐng)域，美國 10 分價值度專利最多，達到 3817 項，說明在該領(lǐng)域美國創(chuàng)新研發(fā)實力最強，我國 10 分價值度專利較少為280 項，8～9 分專利價值度較多。其他國家專利價值度都較低，可見在 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利質(zhì)量方面美國和中國引領(lǐng)全球 CRISPR/Cas 技術(shù)發(fā)展（圖 4）。

圖4 各個國家 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利價值度比較

專利先進性指的是一項專利技術(shù)與其申請日前本領(lǐng)域的其他專利相比是否處于領(lǐng)先地位。主要從專利涉及的技術(shù)領(lǐng)域、要解決的技術(shù)問題、技術(shù)手段和技術(shù)效果等方面進行綜合衡量和評價。技術(shù)先進性雖然難以量化，但卻是高質(zhì)量專利的一個重要指標，追求高質(zhì)量專利和追求創(chuàng)新相輔相成，技術(shù)先進性越高說明創(chuàng)新能力越強。專利先進性分值是 1～10 分，分值越高代表價值度越高。CRISPR/Cas 技術(shù)領(lǐng)域，美國 10 分先進性專利最多，達到 4003 項，說明在該領(lǐng)域美國創(chuàng)新研發(fā)實力最強，我國 10 分先進性專利較少，4～5 分先進性專利較多。其他國家專利先進性都較低（圖 5）。

圖5 各個國家 CRISPR/Cas 相關(guān)專利技術(shù)先進性比較

3.5 重點技術(shù)競爭力分析

對 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利的國際專利分類號（IPC）進行技術(shù)分類統(tǒng)計分析，可以更深入了解該領(lǐng)域?qū)＠难邪l(fā)重點，主要選取專利技術(shù)所在的 IPC 分類號大組進行分析。

3.5.1 技術(shù) IPC 構(gòu)成 通過該分析可以了解分析對象覆蓋的技術(shù)類別，以及各技術(shù)分支的創(chuàng)新熱度。CRISPR/Cas相關(guān)專利主要分布在 C12N15（突變或遺傳工程；遺傳工程涉及的 DNA 或 RNA）、C12N9（酶，如連接酶；酶原；制備、活化、抑制、分離或純化酶的方法）、C12Q1（包含酶、核酸或微生物的測定或檢驗方法）、C12N5（人類、動物或植物細胞，如細胞系；組織）、C07K14（具有多于20 個氨基酸的肽；促胃液素；生長激素釋放抑制因子）等技術(shù)領(lǐng)域（表 3）。綜上，本領(lǐng)域的研究主要聚焦在遺傳工程、酶、核酸或微生物的測定或檢驗方法、基因治療等研究方向。

表3 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利 IPC 專利分類情況

3.5.2 技術(shù) IPC 申請趨勢 分析 CRISPR/Cas 技術(shù)各階段的 IPC 技術(shù)分布情況，可以了解特定時期的重要技術(shù)分布，有助于挖掘近期的 CRISPR/Cas 技術(shù)發(fā)展方向和未來的發(fā)展動向，可以對研發(fā)重點和研發(fā)路線進行適應(yīng)性的調(diào)整。在分析 CRISPR/Cas 相關(guān)專利申請的重點領(lǐng)域之后，對 2005 -2021 年 CRISPR/Cas 技術(shù) IPC 分類的逐年專利申請量進行了統(tǒng)計分析（圖 6）。研究發(fā)現(xiàn) C12N15（突變或遺傳工程；遺傳工程涉及的 DNA 或 RNA）技術(shù)方向在 2014 年開始申請專利較多，在 2018 年、2019 年達到高潮，該方向為 CRISPR/Cas 相關(guān)專利申請的主要研發(fā)重點，相關(guān)專利申請量達到 8000 多項。其他方向?qū)＠暾埩吭黾虞^快的還有 C12N9（酶，如連接酶；酶原；制備、活化、抑制、分離或純化酶的方法）。

圖6 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利各 IPC 領(lǐng)域?qū)＠暾堏厔?/p>

3.5.3 各個國家技術(shù)研發(fā)重點 通過分析各個國家CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利 IPC 研發(fā)重點，可以了解和判斷該國的 CRISPR/Cas 技術(shù)研發(fā)重點和技術(shù)布局，反映出該國的技術(shù)優(yōu)勢方向。從圖 7 可以看出，美國CRISPR/Cas 技術(shù)主要研發(fā)優(yōu)勢方向為 C12N15（突變或遺傳工程；遺傳工程涉及的 DNA 或 RNA），在該方面研發(fā)專利達到 8000 多項，中國優(yōu)勢領(lǐng)域也是該方向，申請相關(guān)專利 4000 多項；美國在 C12N9（酶，如連接酶；酶原；制備、活化、抑制、分離或純化酶的方法）方向也占有優(yōu)勢，申請相關(guān)專利達到 4000 多項，中國在該方向不太占優(yōu)勢，申請相關(guān)專利 900 多項。

圖7 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利各個國家 IPC 研發(fā)重點

3.6 申請機構(gòu)競爭力分析

對全球 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利機構(gòu)申請量的統(tǒng)計分析（Top10），可以反映在該領(lǐng)域各機構(gòu)的技術(shù)競爭力及活躍程度，還可以反映出該技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)集中程度。

3.6.1 申請機構(gòu)競爭情況 按照所屬第一申請人的專利數(shù)量統(tǒng)計的申請人排名前 10 位情況，分析可以發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新成果積累較多的專利申請人，并據(jù)此進一步分析該領(lǐng)域機構(gòu)的競爭實力。從申請機構(gòu)類型來看，CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)重要研發(fā)力量集中在知名的科研院所和大學(xué)。在全球排名前 10 位的機構(gòu)中有 8 家為美國機構(gòu)，2 家為中國機構(gòu)（表 4）。其中博德研究所研發(fā) 479 項相關(guān)專利。該研究所是全球 CRISPR/Cas 技術(shù)研發(fā)實力最強的機構(gòu)。其主要創(chuàng)始人張鋒又創(chuàng)辦了埃迪塔斯醫(yī)藥公司（Editas Medicine），首次實現(xiàn) CRISPR/Cas 基因編輯技術(shù)在哺乳動物細胞中的應(yīng)用[17]。中國有 2 家機構(gòu)進入全球前十位，分別為華中農(nóng)業(yè)大學(xué)和浙江大學(xué)，申請專利分別為 101 和 84 項。

表4 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利優(yōu)勢機構(gòu)排名（Top10）

3.6.2 第一申請機構(gòu) IPC 研發(fā)重點 從第一申請機構(gòu)IPC 分類情況可以看出機構(gòu)研發(fā)重點，博德研究所IPC 研發(fā)重點主要為 C12N15（突變或遺傳工程；遺傳工程涉及的DNA 或 RNA）和 C12N9（酶，如連接酶；酶原；制備、活化、抑制、分離或純化酶的方法）；加利福尼亞大學(xué)CRISPR/Cas 技術(shù)優(yōu)勢方向為 C12N15（突變或遺傳工程；遺傳工程涉及的 DNA 或 RNA）和 C12N9（酶，如連接酶；酶原；制備、活化、抑制、分離或純化酶的方法）、C12N5（人類、動物或植物細胞，如細胞系；組織）等。中國兩個機構(gòu)華中農(nóng)業(yè)大學(xué)和浙江大學(xué)優(yōu)勢方向均包括 C12N15（突變或遺傳工程；遺傳工程涉及的 DNA 或 RNA），華中農(nóng)業(yè)大學(xué)在 A01H5（特征在于其植物部分的被子植物，即有花植物；特征在于除其植物學(xué)分類之外的特征的被子植物）和 A01H6（特征在于其植物學(xué)分類的被子植物，即有花植物）方向也具有一定優(yōu)勢（圖 8）。

圖8 CRISPR/Cas 相關(guān)專利第一申請機構(gòu) IPC 技術(shù)分類

3.6.3 第一申請機構(gòu)專利價值度 在 CRISPR/Cas 技術(shù)相關(guān)專利中美國的博德研究所、總醫(yī)院公司、埃迪塔斯醫(yī)藥公司、再生元制藥公司專利價值度 10 分的專利較多，我國的華中農(nóng)業(yè)大學(xué)和浙江大學(xué)專利價值度較低，可見我國機構(gòu)專利申請數(shù)量較多，但專利價值度還有待提高（圖 9）。

圖9 CRISPR/Cas 相關(guān)專利第一申請機構(gòu)專利價值度

3.6.4 發(fā)明人排名 通過對專利第一發(fā)明人進行分析，可以確定分析 CRISPR/Cas 相關(guān)領(lǐng)域?qū)＠饕l(fā)明人，幫助進一步理清該技術(shù)或申請人的核心技術(shù)人才，可以進一步挖掘該領(lǐng)域的人才競爭情況。表 5 展示的是第一發(fā)明人情況，排名第一的是華裔科學(xué)家張鋒，在 CRISPR/Cas 領(lǐng)域共申請相關(guān)專利 315 項，遙遙領(lǐng)先于其他科學(xué)家。在全球CRISPR/Cas 技術(shù)第一發(fā)明人排名前十中，6 位科學(xué)家來自美國，1 位科學(xué)家來自英國。3 位科學(xué)家來自中國，分別是深圳市百康科技有限公司的毛吉炎、南京啟真基因工程有限公司的牛冬、北京鼎成肽源生物技術(shù)有限公司的焦順昌（表 5）。

表5 CRISPR/Cas 相關(guān)專利第一發(fā)明人（Top 10）

3.7 核心專利分析

根據(jù)專利引證情況，篩選出 CRISPR 相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域主要核心專利。從 CRISPR 相關(guān)技術(shù)專利被引次數(shù)排名（表 6），可以看出前 5 位高引證的專利均來自美國，其中被引次數(shù)最高的專利來自博德研究所和麻省理工學(xué)院的張鋒研究團隊，被引次數(shù)為 1001 次，合享價值度為 10，該專利主要提供了用于改變靶基因序列和相關(guān)基因產(chǎn)物的表達的系統(tǒng)、方法和組合物，提供了載體和載體系統(tǒng)，其中一些編碼 CRISPR 復(fù)合物的一個或多個分量，以及用于設(shè)計和使用這種載體的方法，還提供了指導(dǎo)在真核細胞中形成CRISPR/Cas 復(fù)合物的方法和利用 CRISPR/Cas 系統(tǒng)的方法。被引用頻次最高的 5 項 CRISPR/Cas 相關(guān)專利中，3 項專利的發(fā)明人都為張鋒，研究主題為可誘導(dǎo)的 DNA結(jié)合蛋白和基因組干擾工具及其應(yīng)用，用于序列操作CRISPR/Cas 組件系統(tǒng)、方法和組合物等。

表6 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利被引次數(shù)排名（Top5）

3.8 研究主題分析

對全球 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)研究熱點主題進行聚類分析（圖 10），國內(nèi)外學(xué)者研究主要集中于 T 細胞、免疫細胞，基因工程菌、大腸桿菌，基因敲除、大片段敲除和調(diào)控基因表達基因檢測，動植物的基因敲除、外源基因插入、基因靶向修復(fù)編輯等[18]。CRISPR/Cas 的重點發(fā)展領(lǐng)域為基礎(chǔ)科學(xué)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥和其他。其中基礎(chǔ)科學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域主要是指 CRISPR/Cas 技術(shù)機制的研究與系統(tǒng)優(yōu)化等基礎(chǔ)共性技術(shù)方面；農(nóng)業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域主要包括抗病、抗旱等抗逆性狀改良和營養(yǎng)品質(zhì)改良農(nóng)作物，抗病、品質(zhì)改良家畜禽等方面；醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域主要指遺傳病治療、新藥開發(fā)等醫(yī)學(xué)或藥物研發(fā)方面；其他應(yīng)用領(lǐng)域主要指食品、工業(yè)等產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域。目前CRISPR/Cas 的研究主要集中在基礎(chǔ)科學(xué)的研究上，說明CRISPR/Cas 技術(shù)正處于新技術(shù)的研發(fā)起始階段，圍繞編輯系統(tǒng)的改良、新的編輯蛋白的不斷挖掘開展研究；醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域是目前比較集中的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域，體現(xiàn)了醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)兩大領(lǐng)域目前仍是一些新生物技術(shù)重點關(guān)注和攻關(guān)的領(lǐng)域。

圖10 CRISPR/Cas 相關(guān)專利研究主題聚類

3.9 中美專利對抗分析

從全球 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利進行分析發(fā)現(xiàn)，中國和美國是專利研發(fā)和申請主要國家，因此綜合考慮專利數(shù)量、專利價值度、技術(shù)影響力、權(quán)利范圍、運用經(jīng)驗值等因素，對中美專利進行綜合對比分析（圖 11）。專利數(shù)量指的是對應(yīng)數(shù)據(jù)樣本中的專利數(shù)，專利價值度評估平均合享價值度，技術(shù)影響力參考引證信息，權(quán)利范圍參考權(quán)利要求的數(shù)量，運用經(jīng)驗值根據(jù)許可、轉(zhuǎn)讓、質(zhì)押等法律事件評估。

圖11 CRISPR/Cas 相關(guān)專利沙盤對抗分析圖

紅方代表中國專利，藍方代表美國專利，從圖 11 中可以看出，美國在 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利綜合得分為8.58，中國得分為 3.68。具體來看，在專利價值度方面中方得分為 7.17，美方得分為 7.26；在技術(shù)影響力方面，中方得分為 3.21，美方得分為 8.91；在權(quán)利范圍方面，中方得分為 1.57，美方得分為 9.24；在運用經(jīng)驗值方面，中方得分為 1.18，美方得分為 9.11?？梢姡袊鴮＠诩夹g(shù)影響力、權(quán)利范圍和運用經(jīng)驗值方面還有較大差距。

美國在 CRISPR/Cas 基因編輯工具及細胞應(yīng)用領(lǐng)域有著較多的基礎(chǔ)專利，在產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域的研究中，疾病治療是美國最關(guān)心的領(lǐng)域，美國在多核苷酸、融合蛋白、核酸檢測、試劑盒、T 細胞、免疫細胞、病毒檢測、基因編輯系統(tǒng)等方向占有優(yōu)勢；我國的 CRISPR/Cas 基因編輯專利在作物育種與動物育種中的應(yīng)用方向具有明顯優(yōu)勢，在 CRISPR/Cas工具的優(yōu)化、基因工程菌、大腸桿菌、核酸酶和載體的改造與模式動物的構(gòu)建等研究方向具有一定優(yōu)勢。

4 結(jié)語

通過對全球 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利進行分析，該領(lǐng)域?qū)＠暾埩砍什粩嗌仙厔荩貏e是 2012 年后隨著相關(guān)技術(shù)方向的不斷突破，專利申請量出現(xiàn)突增現(xiàn)象。從市場布局上來看，全球 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)在中國公開專利最多，其次是美國，中國和美國是該技術(shù)的重要競爭市場。從創(chuàng)新能力方面來看，美國在該領(lǐng)域申請專利最多，其次是中國，美國和中國是 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)主要創(chuàng)新國；從研發(fā)機構(gòu)來看，美國機構(gòu)研發(fā)實力最強，前十位排名中八個機構(gòu)為美國機構(gòu)，其中包括著名的博德研究所、加利福尼亞大學(xué)、麻省理工學(xué)院、埃迪塔斯醫(yī)藥公司等機構(gòu)，我國的華中農(nóng)業(yè)大學(xué)和浙江大學(xué)也位列其中。從CRISPR/Cas 技術(shù)研究核心專利來看，被引頻次最高的 5 項專利都來自美國，其中 3 項高被引專利來自華裔科學(xué)家張鋒。美國非常注重該領(lǐng)域?qū)＠娜蚣夹g(shù)布局，在中國、英國、韓國、瑞士、日本、德國、法國、以色列、加拿大等國都有相關(guān)專利布局，在我國布局相關(guān)專利近 700 項，是國外在中國布局該技術(shù)領(lǐng)域?qū)＠疃嗟膰?。而我國在國外布局的相關(guān)專利較少，多為本土專利，且主要研發(fā)機構(gòu)為大學(xué)。綜上，美國和中國是 CRISPR/Cas 技術(shù)專利主要競爭市場，美國注重在全球多個國家進行 CRISPR/Cas 相關(guān)技術(shù)專利市場布局，特別是在中國專利布局最多，市場活躍度和創(chuàng)新能力都領(lǐng)先全球。我國在該領(lǐng)域?qū)＠暾埧偭扛哂诿绹?，但在專利技術(shù)先進性、技術(shù)影響力、運用經(jīng)驗值質(zhì)量、專利的成果轉(zhuǎn)化、應(yīng)用推廣等方面有待進一步提高。