王 燕，孫娟玲，張如潔，冷冬玲，陳光華

(江西中醫(yī)藥大學： 1臨床醫(yī)學院，江西 南昌 330004； 2附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006)

克羅恩病(Crohn’s disease, CD)是一種病因尚不明確的慢性、復發(fā)性炎癥性腸病，病變可累及從口至肛門的整個消化道，好發(fā)于回結(jié)腸和肛周。肛周克羅恩病(perianal Crohn’s disease，PCD)若不及時處理將會進一步發(fā)展，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至威脅生命。其中肛瘺是最常見也是最具有挑戰(zhàn)性的CD并發(fā)癥之一，其發(fā)病率為14%～38%，并且多數(shù)為復雜瘺管，臨床復發(fā)的風險高[1]。2014版《克羅恩病肛瘺分類、診斷和治療全球共識》中研究表明，20%的CD并發(fā)肛瘺，其中30%的患者存在復發(fā)[2]。一項經(jīng)典研究納入了90例CD肛瘺患者，發(fā)現(xiàn)在治療1年后瘺管活動復發(fā)的風險為48%，2年后為59%[3]。由此可見CD肛瘺具有難診斷、難治療、難愈合的特點，所以不能僅依照常規(guī)肛瘺方式來治療，否則容易增加復發(fā)的概率，對患者的身心健康造成二次傷害，因此如何恰當?shù)靥幚鞢D肛瘺顯得尤為重要。

1 輔助檢查及診斷

要想獲得理想的治療效果，前提是明確診斷。CD肛瘺在內(nèi)口位置和外口分布上與普通肛瘺相比有顯著差異，必要的輔助檢查有助于我們判斷瘺管的位置、了解瘺管的走行，從而確定相應的手術(shù)方式。可以根據(jù)臨床需求選擇合適的檢查方法，如瘺管造影、CT、腔內(nèi)超聲(endoanal ultrasound，EUS)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、內(nèi)鏡、麻醉下檢查等。其中EUS、MRI和內(nèi)鏡在臨床上運用最廣泛，由于CD肛瘺多為復雜性，MRI已作為評估肛周瘺管疾病的首選成像方法[4]。已有研究表明，EUS和內(nèi)鏡在疑似CD患者的初步診斷中起著重要作用，并且具有較高的靈敏度和特異度[5]。MRI成像不僅能對管道進行準確分類，還能識別原本可能被漏診的疾病，具有較高的解剖精度和在手術(shù)相關(guān)平面成像的能力，根據(jù)矢位、冠位及軸位即能在我們腦海中呈現(xiàn)清晰的瘺管走行和與各組織關(guān)系的3D影像；內(nèi)鏡和EUS則可直觀地看見內(nèi)口的位置、腸道的炎性情況、腸道內(nèi)有無腫瘤或狹窄等。由于瘺管造影術(shù)和CT需要暴露于輻射下，以及對瘺管與盆底肌肉解剖關(guān)系的可視化較差，目前已經(jīng)不再作為常規(guī)診斷方法。

依據(jù)世界胃腸病學組織發(fā)布的最新指南[6]，CD的診斷標準如下：①臨床表現(xiàn)有腹痛、腹瀉、營養(yǎng)不良、腹部腫塊等。②內(nèi)鏡、影像檢查顯示腸道黏膜呈鵝卵石樣、縱行潰瘍或跳躍樣病變、和(或)肛周病變等。③組織病理結(jié)果為透壁炎癥和(或)上皮樣肉芽腫。

準確地評價瘺管的活動程度，有助于臨床治療CD肛瘺。肛周疾病活動指數(shù)(perianal disease activity index，PDAI)是對CD肛瘺的活動性進行量化評分，可準確地反映疾病的嚴重程度和治療效果，從分泌物、疼痛和活動程度、性生活影響、肛周病變類型和硬結(jié)5個方面對CD患者肛周病變進行評價。PDAI評分見文獻[7]。

2 CD肛瘺的治療

CD肛瘺的治療是具有挑戰(zhàn)性的，僅靠內(nèi)科藥物或外科手術(shù)治療顯然不能達到治療目的，如何將藥物治療和手術(shù)治療完美地結(jié)合是現(xiàn)代外科醫(yī)生不斷探索的目標。許多患者在有效處理腸道疾病后便可自愈，癥狀輕微的患者可能不需要任何特定治療，因為激進的手術(shù)干預可能會增加復發(fā)的概率。

2.1 藥物治療

2.1.1 抗生素 長久以來，抗生素一直運用于CD的治療。有研究表明，CD的腸道炎癥與腸道微生物群密切相關(guān)，失衡的腸道菌群易產(chǎn)生大量有害的兼性厭氧菌，甲硝唑和環(huán)丙沙星則為一種不錯的選擇[8]。對于難治性患者而言，口服他克莫司或環(huán)孢素可有效治療活動性瘺管，使臨床癥狀迅速改善，但因其具有腎毒性，臨床需謹慎應用或降低劑量[9-10]。甲硝唑作為治療CD最常用的抗生素，主要用于治療或預防厭氧菌引起的系統(tǒng)或局部感染，因其可以減少炎癥因子的黏附和聚集、抑制由中性粒細胞釋放的自由基，有助于免疫調(diào)節(jié)細菌的生長，減少菌群的移位和免疫激活作用，從而改變疾病病程，控制局部感染，進一步促進瘺管愈合，減少發(fā)展為膿腫的可能性[11-12]。最近的一項回顧性隊列研究納入了70例CD術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)給予低劑量甲硝唑治療組的復發(fā)率僅為20.0%，而對照組的復發(fā)率為54.3%，結(jié)果表明低劑量甲硝唑可明顯降低CD患者內(nèi)鏡下的復發(fā)率，并且具有良好的耐受能力[13]。

2.1.2 5-氨基水楊酸和皮質(zhì)類固醇 盡管氨基水楊酸鹽在臨床中大量應用，但是沒有明確的臨床研究表明其對于PCD有效果。最新研究顯示，氨基水楊酸鹽對于CD效果不顯著，而是更加適用于潰瘍性結(jié)腸炎[14]。雖然皮質(zhì)類固醇能誘導緩解CD炎癥期，但是不能起到良好的維持緩解作用[15]。如果長期大劑量使用皮質(zhì)類固醇制劑會產(chǎn)生如痤瘡、滿月臉、影響腎上腺功能等副作用，因此不推薦使用。

2.1.3 免疫抑制劑和生物制劑 最近一項回顧性分析顯示免疫抑制劑可降低CD患者的內(nèi)鏡復發(fā)率，可明顯緩解臨床癥狀[16]。免疫抑制劑可通過抑制 B 細胞、T 細胞的增多，減少細胞因子、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等的生成來抑制免疫反應。主要代表藥物有英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗等。英夫利昔單抗是第一種用于治療CD的生物制劑。研究表明，對于有癥狀的瘺管性CD患者，英夫利西單抗的維持治療效果顯著[17]。一項回顧性多中心研究共納入46例未經(jīng)抗TNF治療的CD肛瘺患者，在治療6個月后發(fā)現(xiàn)72%的患者顯著有效，證實了阿達木單克隆抗體治療CD肛瘺的有效性[18]。這類價格昂貴的新興制劑在治療CD肛瘺中有一定的前景，但其主要缺點是再介入率高、維持治療時間長以及有一定的復發(fā)率，因此仍需人們繼續(xù)去探尋。

2.1.4 微生態(tài)制劑 有研究表明CD患者腸道微生態(tài)菌群存在失調(diào)的現(xiàn)象，致病菌的增多以及益生菌的減少與疾病發(fā)展密切相關(guān)[19]，因此調(diào)節(jié)腸道菌群為治療CD肛瘺提供了一種新思路。目前臨床上常見的微生態(tài)制劑有蠟樣芽孢桿菌、美常安、整腸生等，這類微生態(tài)制劑不僅可以提高腸道黏膜的免疫屏障功能，還能抑制致病菌生長、促進益生菌定植，對腸道菌群調(diào)節(jié)具有顯著作用，有助于維持腸黏膜的完整性[20]。并且經(jīng)過我們多年的臨床用藥經(jīng)驗證實，蠟樣芽孢桿菌在治療和調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)相關(guān)的炎性腸病方面有良好的效果。蠟樣芽孢桿菌作為一種需氧菌，會消耗腸道內(nèi)大量的氧氣，使得腸道內(nèi)的氧化還原電勢降低，進而促進乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌的生長，增強機體免疫力，抑制病原菌對腸道的破壞能力，通過改善腸道微生態(tài)環(huán)境達到治療目的[21]。

2.2 手術(shù)治療

疾病的進行性發(fā)展易導致肛周組織受損，增加了肛門失禁的風險，然而大多數(shù)的肛門失禁是因為不恰當?shù)耐饪剖中g(shù)操作所導致。因此，這更加需要外科醫(yī)生過硬的技術(shù)操作與豐富的理論知識。外科治療的主要目的是清除瘺管、緩解癥狀、控制感染，同時減少肛門功能的損傷[22]。在清除瘺管的情況下避免肛門失禁是十分關(guān)鍵的，因此，如何權(quán)衡手術(shù)成功率與肛門失禁率，是外科醫(yī)生值得思考的問題。對于活動期患者，我們治療的目的是誘導緩解，可予以掛線或置管引流；而對于非活動期患者，便可進行合適的外科手術(shù)來維持疾病緩解。無論是活動期還是非活動期，手術(shù)均應遵循“損傷最小化”的原則，盡可能地保護肛門周圍肌肉組織，維持肛門功能[23]。

2.2.1 傳統(tǒng)術(shù)式 ①膿腫引流。當CD肛瘺患者存在肛周膿腫時必須盡快進行手術(shù)引流，通常建議在開始藥物治療前引流。十字形切口可避免皮緣過早愈合，根據(jù)膿腫的范圍選擇合適的切口。坐骨直腸窩膿腫應在括約肌復合體外做引流切口，必要時放置導管或者掛線以對口引流；黏膜下膿腫應切開黏膜以及內(nèi)括約肌進行引流；對于肛提肌上膿腫可選擇經(jīng)肛門內(nèi)、經(jīng)括約肌間或經(jīng)坐骨直腸間隙做合適的引流切口。②掛線。由于CD肛瘺容易復發(fā)，多次手術(shù)干預易導致肛門失禁、括約肌功能降低，松掛線即是CD肛瘺良好的選擇，既能保護肛門括約肌避免失禁，又能良好引流使瘺管纖維化以緩解癥狀，從而提高患者生活質(zhì)量。巫秀義等[24]認為反復發(fā)作的CD肛瘺治療可采取長期掛線治療，并表明掛線療法不僅能充分引流膿液，還保留了肛門功能、降低了肛門的失禁率。毫無疑問，掛線引流已經(jīng)成為CD肛瘺的重要治療手段。③瘺管切開術(shù)。歐洲克羅恩病和腸炎協(xié)會發(fā)布的炎癥性腸病指南中提出瘺管切開術(shù)已成為CD肛瘺的診療共識[25]。近期一項納入156名CD肛瘺患者的回顧性分析研究顯示，其中15%的患者行瘺管切開術(shù)，29個月后的隨訪發(fā)現(xiàn)患者的瘺管閉合率為90%，并且復發(fā)率低[26]。對于處于非活動期的低位肛瘺的患者來說，瘺管切開術(shù)是首選，并且這是一種具有較高的愈合率和較低的復發(fā)率的安全有效的方法。

2.2.2 微創(chuàng)術(shù)式 ①直腸黏膜瓣推移術(shù)(rectal advancement flap，RAF)。RAF作為一種安全性較高的經(jīng)典保肛手術(shù)，可用于治療復雜性肛瘺。RAF成功的關(guān)鍵在于黏膜瓣血供是否良好[27]，較薄的黏膜瓣血供差、易壞死；含肌層的黏膜瓣血供豐富，但會損傷括約肌而影響肛門功能。因為CD患者的黏膜有透壁性炎癥，并且RAF需要游離健康的黏膜組織，CD肛瘺復發(fā)率會比腺源性肛瘺高[28]，考慮到CD肛瘺的特殊性以及手術(shù)技術(shù)操作要求高等原因，臨床上不優(yōu)先使用此術(shù)式。②經(jīng)括約肌瘺管結(jié)扎術(shù)(ligation of intersphincteric fistula tract，LIFT)。LIFT是一種新興的保留括約肌術(shù)式，常規(guī)運用于低位肛瘺。主要步驟是在內(nèi)括約肌與外括約肌部分經(jīng)括約肌間縫扎瘺管兩端，再離斷瘺管，最后將覆蓋內(nèi)外括約肌間溝上的皮膚切口封閉。LIFT更加適用于低位肛瘺，然而多數(shù)CD肛瘺是高位復雜性肛瘺，LIFT雖有一定的效果，但是該術(shù)式的復發(fā)率較高，其遠期療效尚存爭議。③間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)、纖維蛋白膠(fibrin glue，F(xiàn)G)、肛瘺栓(anal fistula plug，AFP)等生物技術(shù)治療。近幾年興起多種生物技術(shù)可用于治療CD肛瘺，如MSCs、FG、AFP等。簡單來說MSCs就是將從患者或者健康供體中提取的干細胞注入到瘺管中，使瘺管愈合的方法。有研究報道，MSCs可通過顯著減少TNF、白細胞介素-1β等促炎細胞因子的分泌而抑制炎癥反應[29]。FG膠灌注是一種不涉及分離肌肉組織的相對簡單的方法，但由于無法將FG完全填充于瘺管及其分支中，而有較高的復發(fā)率[30]。AFP是由豬小腸黏膜下層或生物可吸收聚合物制成的栓子，與纖維蛋白密封劑類似。AFP避免了肛門直腸失禁的風險，是一種簡便易行的閉合瘺管的方法[31]。以上幾類手術(shù)適應性較強，可以重復操作，但在實際臨床治療中難以達到理想的治愈效果，波動范圍大，因此較少在臨床中應用。

2.2.3 其他術(shù)式 腸造口術(shù)和直腸切除術(shù)。對于重度、復雜、難治性CD肛瘺患者，可選擇分流性臨時造口，但大多數(shù)接受腸造口術(shù)的患者最終還需要行直腸切除治療，因為僅有少數(shù)患者的腸道連續(xù)性能夠得到恢復[32]?？傮w而言，對于無法控制的感染、組織破壞嚴重或保守治療失敗的患者，應考慮使用改道造口。

3 結(jié)語

肛瘺仍是CD一種常見的并且非常具有挑戰(zhàn)性的并發(fā)癥，通常需要影像學、消化科、外科等多學科方法治療。CD導致的肛瘺病程長、復發(fā)率高，也給患者帶來巨大的身體、心理痛苦，對于臨床表現(xiàn)不明顯的患者，容易誤診為普通肛瘺，因此早期診斷十分重要。臨床上常遇到臨床癥狀不明顯的疑似CD的患者，但在創(chuàng)面愈合不良或術(shù)后復發(fā)時我們才考慮CD的可能性，檢查這類患者的腸鏡常常會發(fā)現(xiàn)回腸末端有充血、潰瘍或者水腫。經(jīng)驗告訴我們，外科醫(yī)生必須具有高度的臨床敏銳性，特別是對回腸末端有炎癥的患者，應始終考慮潛在CD的可能性。并且我們發(fā)現(xiàn)給予這類疑似CD的肛瘺患者手術(shù)治療配合口服甲硝唑及蠟樣芽孢桿菌，一期愈合效果良好。需要注意的是，蠟樣芽孢作為一種外源菌難以通過宿主胃腸屏障在腸內(nèi)定植，當與甲硝唑同用時還可抑制其活性，不利于其在腸道內(nèi)定植，因此蠟樣芽孢桿菌片與甲硝唑應分開服用[33]。

對于目前現(xiàn)有的治療而言，要想獲得理想的療效，我們不僅需要規(guī)范化使用藥物治療、掌握合適的手術(shù)時機，更需要臨床醫(yī)生高度的敏銳性和專業(yè)的判斷力，在致力于緩解癥狀的同時注重保護肛門功能。微創(chuàng)術(shù)式與傳統(tǒng)術(shù)式治療CD肛瘺各有利弊，臨床中應根據(jù)具體情況進行選擇。前者創(chuàng)傷小、對肛門功能影響也小，但較易復發(fā)；后者手術(shù)一期治愈率高，可減少患者后期痛苦。就臨床經(jīng)驗而言，傳統(tǒng)切開術(shù)配合掛線療法仍是高位復雜性肛瘺的一線治療方法，新興的微創(chuàng)術(shù)式如RAF、LIFT、MSCs、FG、AFP等治愈率不高，遠期療效不確切，綜合患者承受巨大的經(jīng)濟、心理壓力，其在臨床應用受到較大限制。傳統(tǒng)手術(shù)合并藥物治療不僅可以改善患者的生活質(zhì)量，甚至還能降低肛周疾病的復發(fā)率，這不僅是大多數(shù)患者的最佳選擇，也逐漸成為學界的共識。

未來對于CD合并肛瘺的治療，還需人們?nèi)ヌ綄ひ环N去蕪存菁的絕佳治療方式：在藥物治療方面，有一定治療前景的新興生物制劑仍需大量實驗研究證明其遠期療效，在降低成本的同時惠及大眾，追求副作用小，療效確切的藥物是我們的目標；在手術(shù)治療方面，應結(jié)合傳統(tǒng)術(shù)式與微創(chuàng)術(shù)式的特點，在加強治愈率、降低復發(fā)率的同時尋求對肛門功能損傷小、創(chuàng)面愈合速度快、經(jīng)濟實惠的術(shù)式。我們治療的最終目的是降低瘺管復發(fā)率、有效緩解癥狀、保護肛門功能并且改善患者的生活質(zhì)量，為CD合并肛瘺的患者帶來最大的福祉。