吳姝涵，李建輝，曹 偉，姜 楠，張菲菲，藺光帥，白 璐，杜 嘉，祝旭龍,2

(1陜西省人民醫(yī)院腫瘤外科，陜西 西安710068；2西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，陜西 西安710049)

自從首次報(bào)道的新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染以來，截至2021年9月2日23時(shí)，全球新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)確診病例數(shù)達(dá)218 205 951例，其中死亡4 526 583例[1]。SARS-CoV-2傳播速度快，影響范圍廣，以至于在2020年3月，WHO宣布出現(xiàn)COVID-19大流行。COVID-19大流行的嚴(yán)峻形勢加速了相關(guān)疫苗的開發(fā)，將以往疫苗的開發(fā)周期由數(shù)年縮短為幾個(gè)月。安全、有效的疫苗是控制COVID-19流行的重要手段。到目前為止，國內(nèi)外有超過180項(xiàng)疫苗研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)入臨床評(píng)估階段[2]，2020年12月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)緊急授權(quán)批準(zhǔn)了兩款COVID-19 mRNA疫苗：輝瑞-BioNTech疫苗和Moderna疫苗；2021年2月，強(qiáng)生公司的非復(fù)制型腺病毒載體疫苗(Janssen vaccine)也獲得批準(zhǔn)。在我國，國藥集團(tuán)中國生物有限公司及北京科興中維生物技術(shù)有限公司研發(fā)的SARS-CoV-2滅活疫苗也獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)附條件上市[3]。其他種類的SARS-CoV-2疫苗也正在研發(fā)當(dāng)中，并有可能在未來獲得批準(zhǔn)。總體而言，目前所使用的各類疫苗均具有良好的保護(hù)率，數(shù)據(jù)顯示mRNA疫苗的保護(hù)率超過90%[4]，非復(fù)制型腺病毒載體疫苗不同劑量方案的保護(hù)率為62%～90%[5]，而國產(chǎn)滅活病毒疫苗的保護(hù)率也達(dá)79.34%[3]，這些高保護(hù)率SARS-CoV-2疫苗的應(yīng)用，將有助于控制COVID-19大流行的狀況。

由于惡性腫瘤本身或抗癌治療(化療或手術(shù))會(huì)使腫瘤患者處于全身免疫抑制狀態(tài)，因此相比于非癌癥患者更容易受到SARS-CoV-2的感染。據(jù)文獻(xiàn)[6]統(tǒng)計(jì)，在我國的COVID-19感染患者中，約1%具有癌癥病史，其發(fā)病率高于全國總體的癌癥發(fā)病率。不僅如此，惡性腫瘤患者作為SARS-CoV-2大流行期間的易感人群，在感染之后更易發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至死亡。COVID-19和癌癥聯(lián)盟數(shù)據(jù)庫收集的來自美國、加拿大和西班牙的數(shù)據(jù)顯示，在既往確診惡性腫瘤或活動(dòng)期腫瘤患者中，在確診COVID-19后的30 d內(nèi)，其死亡率高達(dá)13%(121/928)[7]。然而，在大多數(shù)疫苗開發(fā)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，腫瘤患者均作為排除標(biāo)準(zhǔn)而未納入到研究當(dāng)中，少數(shù)納入腫瘤患者的研究也僅包括皮膚基底細(xì)胞癌及宮頸原位癌的患者[8]。因此，從目前看來，作為COVID-19感染的高危群體，腫瘤患者接種SARS-CoV-2疫苗的安全性及有效性尚缺乏可靠證據(jù)。鑒于此，本文將結(jié)合SARS-CoV-2的生物學(xué)特征、機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)、疫苗的作用機(jī)制及對(duì)腫瘤患者的潛在影響幾個(gè)方面，分析惡性腫瘤患者接種SARS-CoV-2疫苗的潛在可能性及風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)目前發(fā)布的針對(duì)這一特殊人群接種SARS-CoV-2疫苗的相關(guān)建議進(jìn)行總結(jié)。

1 SARS-CoV-2的生物學(xué)特征及機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)

SARS-CoV-2是一個(gè)具有高度多樣化包膜的正鏈RNA病毒，與其他冠狀病毒家族成員一樣，SARS-CoV-2具有4種結(jié)構(gòu)蛋白，即S(刺突蛋白)、E(包膜蛋白)、M(基質(zhì)蛋白)和N(螺旋核衣殼)，SARS-CoV-2通過其S蛋白受體結(jié)合域(receptor binding domain，RBD)介導(dǎo)病毒附著在宿主細(xì)胞膜表面上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2并與之融合，介導(dǎo)病毒進(jìn)入肺上皮細(xì)胞[9]。SARS-CoV-2感染后主要誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生天然免疫應(yīng)答及適應(yīng)性免疫應(yīng)答。具體來說，SARS-CoV-2感染和肺細(xì)胞的破壞觸發(fā)局部免疫反應(yīng)，募集巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞對(duì)感染做出免疫應(yīng)答反應(yīng)，釋放細(xì)胞因子，隨后，啟動(dòng)適應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫反應(yīng)殺滅病毒。病毒與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用是決定COVID-19疾病進(jìn)展及嚴(yán)重程度的重要因素，有效的免疫應(yīng)答能夠清除感染細(xì)胞、中和病毒。然而，在某些情況下，失衡的免疫應(yīng)答反應(yīng)將導(dǎo)致免疫細(xì)胞過度活化、聚集，炎癥因子風(fēng)暴，從而引起嚴(yán)重的肺部甚至全身多器官功能損傷[10]。

重型COVID-19患者外周血中CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞顯著減少，是預(yù)后不良的重要指標(biāo)。在許多正在接受治療或隨訪期間的癌癥患者中，淋巴細(xì)胞減少是普遍存在的，這種低于平均水平的特異性免疫反應(yīng)允許病毒繁殖、組織破壞甚至進(jìn)展到嚴(yán)重階段[11]。對(duì)于免疫功能穩(wěn)定的癌癥患者，SARS-CoV-2感染更易引起持續(xù)性的適應(yīng)性免疫激活從而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞耗竭，其耗竭標(biāo)志物水平顯著升高，如程序性死亡受體1[12-13]。有學(xué)者推測，免疫抑制劑的應(yīng)用可能使治療期間感染COVID-19的癌癥患者受益[14]。

此外，SARS-CoV-2還可以引發(fā)強(qiáng)烈的B細(xì)胞免疫反應(yīng)，主要是由病毒表面特異性糖蛋白的抗體介導(dǎo)，包括病毒外部的刺突蛋白和內(nèi)部的核殼蛋白，尤其是針對(duì)刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)域的中和抗體可以有效阻斷病毒與宿主細(xì)胞表面血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的結(jié)合[15]。體液免疫對(duì)于清除病毒，形成免疫記憶，預(yù)防再次感染至關(guān)重要。

2 SARS-CoV-2疫苗的作用機(jī)制及其對(duì)腫瘤患者的潛在影響

目前在研的SARS-CoV-2疫苗主要包括滅活疫苗、減毒活疫苗、核酸疫苗(DNA疫苗和mRNA疫苗)、蛋白亞單位疫苗及病毒載體疫苗[16]。大部分疫苗都是針對(duì)SARS-CoV-2的S蛋白(包括S1或RBD組分)研制，通過誘導(dǎo)相應(yīng)區(qū)域的抗原特異性免疫反應(yīng)發(fā)揮預(yù)防作用。截至2021年4月，獲得批準(zhǔn)用于臨床的疫苗包括滅活病毒疫苗[17]、mRNA疫苗[18]及非復(fù)制型腺病毒載體疫苗[19]三種。

2.1 滅活疫苗

滅活病毒疫苗的制備是通過在細(xì)胞基質(zhì)上對(duì)病毒進(jìn)行培養(yǎng)，然后用物理或化學(xué)方法將病毒滅活失去傳染性但同時(shí)保持其免疫原性。既往的研究顯示，滅活流感疫苗在惡性腫瘤患者或免疫抑制患者中具有較好的免疫原性和安全性，但腫瘤導(dǎo)致的免疫紊亂可能會(huì)影響疫苗的免疫應(yīng)答反應(yīng)[20]。我國接種的SARS-CoV-2疫苗就是全病毒滅活疫苗，需要至少間隔14 d接種兩劑才能產(chǎn)生較好的保護(hù)效果。在前期的Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗(yàn)中均顯示出良好的安全性及耐受性，可刺激機(jī)體產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答[21]。但是，滅活工藝可能存在潛在的抗體依賴性增強(qiáng)效應(yīng)，即表現(xiàn)為機(jī)體接種疫苗后，當(dāng)再次感染病毒，出現(xiàn)對(duì)病原體易感性增加或疾病發(fā)病加重的現(xiàn)象[22]。這種現(xiàn)象在既往SARS疫苗或MERS疫苗應(yīng)用過程中均有報(bào)道[23-24]。因此，在SARS-CoV-2疫苗的接種過程中，尤其需要警惕這種現(xiàn)象對(duì)高齡或存在惡性腫瘤患者人群的潛在影響。

2.2 mRNA疫苗

mRNA疫苗是將編碼刺突蛋白或RBD的mRNA序列與脂質(zhì)納米顆粒載體復(fù)合后遞送到宿主細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行翻譯，以刺激宿主產(chǎn)生強(qiáng)烈的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)。脂質(zhì)納米顆粒載體可以保護(hù)外源性mRNA不被體內(nèi)的核酸酶破壞。目前使用的兩款mRNA疫苗輝瑞-BioNTech和Moderna分別間隔21 d和28 d肌注兩針，能夠取得良好的保護(hù)效率[8,25]。由于mRNA疫苗只表達(dá)部分病毒，因此不會(huì)引起肺炎，對(duì)于免疫系統(tǒng)較弱的人來說也是安全的。需要注意的是，在癌癥患者中，利用脂質(zhì)體遞送化療藥物已有數(shù)十年的歷史[26]，主要原因是脂質(zhì)體能夠通過被動(dòng)靶向作用在腫瘤組織中積聚，這種現(xiàn)象被稱為增強(qiáng)滲透和保留效應(yīng)。因此，F(xiàn)ANCIULLINO等[27]推測，體內(nèi)接種的mRNA疫苗有可能在腫瘤組織中積聚，進(jìn)而影響疫苗對(duì)COVID-19的防護(hù)效果。另外，由于脂質(zhì)體疫苗與腫瘤生物學(xué)之間復(fù)雜的相互作用尚不明確，以脂質(zhì)體形式遞送的S蛋白可能對(duì)腫瘤免疫產(chǎn)生不利影響，甚至?xí)绊懠膊∵M(jìn)展，降低免疫治療的敏感性等。因此，在對(duì)腫瘤患者應(yīng)用mRNA疫苗時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估注射劑量或考慮使用其他替代形式的SARS-CoV-2疫苗。

2.3 腺病毒載體疫苗

腺病毒載體疫苗是指用基因工程技術(shù)將冠狀病毒的S基因或者基因片段植入到腺病毒基因組內(nèi)并轉(zhuǎn)染細(xì)胞獲得的重組病毒。這類疫苗能在機(jī)體內(nèi)利用宿主的遺傳物質(zhì)表達(dá)SARS-CoV-2的刺突蛋白，并誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體。根據(jù)病毒載體能否產(chǎn)生活的子代病毒分為復(fù)制型和復(fù)制缺陷型(即非復(fù)制型)病毒載體。強(qiáng)生公司研制的疫苗所使用的是復(fù)制缺陷型腺病毒載體，由于無法在正常細(xì)胞內(nèi)繁殖，從而保證了其安全性。強(qiáng)生疫苗屬于單劑注射疫苗，單次注射后2周即可產(chǎn)生有效保護(hù)[19]。一方面，腺病毒載體自身可以作為抗原激發(fā)機(jī)體天然免疫反應(yīng)，發(fā)揮免疫佐劑的功能，另一方面，機(jī)體對(duì)腺病毒的免疫反應(yīng)也會(huì)影響到疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)強(qiáng)度，進(jìn)而影響保護(hù)效果。惡性腫瘤患者常常高齡或合并其他基礎(chǔ)疾病，免疫力較健康人群弱，因此，腺病毒載體疫苗對(duì)腫瘤患者是否有效仍有待進(jìn)一步研究[28]。但是，有報(bào)道顯示，在美國接種的約680萬劑強(qiáng)生疫苗中，有6名女性在接種疫苗約9 d后出現(xiàn)了罕見的凝血功能障礙。這種罕見的凝血功能障礙被稱為疫苗誘導(dǎo)的免疫相關(guān)性血栓性血小板減少癥?；诖耍?021年4月13日，F(xiàn)DA和疾病控制中心建議暫停使用強(qiáng)生疫苗[29]。相關(guān)專家認(rèn)為，強(qiáng)生疫苗可能會(huì)觸發(fā)免疫系統(tǒng)反應(yīng)，破壞血小板，致使血小板釋放微小顆粒，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成。

3 惡性腫瘤患者接種SARS-CoV-2疫苗的建議

盡管缺乏相關(guān)RCT試驗(yàn)的證據(jù)，但可以明確的是，現(xiàn)有的共識(shí)一致認(rèn)為，為接受免疫抑制治療(化療、放療、免疫調(diào)節(jié)劑和全身免疫抑制劑)的惡性腫瘤患者接種活疫苗是絕對(duì)禁忌的[30-31]。由于當(dāng)前開發(fā)的SARS-CoV-2疫苗均為滅活疫苗或mRNA疫苗，不含可復(fù)制的活病毒，因此對(duì)于免疫系統(tǒng)較弱的人群，包括正在接受癌癥治療的腫瘤患者來說也是安全的。MARRA等[32]的研究顯示，在感染COVID-19 3周后，腫瘤患者與健康受試者體內(nèi)抗SARS-CoV-2 IgG抗體反應(yīng)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(87.9%vs80.5%；P=0.39)。因此，可以認(rèn)為癌癥患者接種疫苗后是有效的。

雖然目前SARS-CoV-2疫苗的相關(guān)研究中缺乏大樣本的腫瘤患者數(shù)據(jù)，但既往對(duì)癌癥患者應(yīng)用滅活流感疫苗的研究具有一定的借鑒意義?；仡櫺詳?shù)據(jù)表明，在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑的癌癥患者及化療或靶向治療的患者中，接種流感疫苗具有良好的耐受性和安全性[33-35]；同時(shí)，令人欣慰的是，在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑的患者中，免疫相關(guān)性不良反應(yīng)并沒有顯著增加。因此目前的建議是鼓勵(lì)癌癥患者常規(guī)接種流感疫苗[36]。一直以來，腫瘤患者由于惡性腫瘤本身或接受全身治療往往導(dǎo)致患疫苗可預(yù)防類疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此疫苗接種對(duì)腫瘤患者是十分重要的，可以有效降低這部分人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)。而這一點(diǎn)常常被忽略。2017年，美國癌癥協(xié)會(huì)呼吁，不僅是流感疫苗，包括其他種類的疫苗在內(nèi)，廣大臨床醫(yī)生及有關(guān)部門應(yīng)建議癌癥患者在遵守有關(guān)疫苗接種建議的前提下，加強(qiáng)疫苗接種[37]。

3.1 我國目前的建議

由于惡性腫瘤患者目前尚缺乏大樣本的臨床研究，無法確定SARS-CoV-2疫苗對(duì)惡性腫瘤患者的安全性及有效性，因此目前我國暫時(shí)不建議對(duì)惡性腫瘤患者接種SARS-CoV-2疫苗，需要等待進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)公布后才能明確后續(xù)是否可以接種。

由于我國接種的疫苗是全病毒滅活疫苗，因此理論上是安全的。國家藥品監(jiān)督管理局公布的國藥集團(tuán)中國生物SARS-CoV-2滅活疫苗(商品名：愛可維)的使用說明書中[38]，并沒有將惡性腫瘤患者納入禁忌接種的人群中，但提到正在接受免疫抑制劑治療或者免疫功能缺陷的患者應(yīng)慎用疫苗，因?yàn)榻臃N疫苗后產(chǎn)生的免疫反應(yīng)可能會(huì)減弱，接種應(yīng)推遲至治療結(jié)束后或確保其得到了很好的保護(hù)。

3.2 美國目前的建議

美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)與美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)疫苗接種咨詢委員會(huì)針對(duì)腫瘤患者接種SARS-CoV-2疫苗的專家共識(shí)[39-40]指出，目前美國FDA緊急授權(quán)的兩款mRNA疫苗已被證明對(duì)一般人群是安全有效的，并且沒有證據(jù)表明對(duì)癌癥患者存在危險(xiǎn)。因此，只要沒有疫苗接種的禁忌證，就可以為癌癥患者進(jìn)行SARS-CoV-2疫苗接種，包括那些處于活動(dòng)期或正在接受癌癥治療的人群。需要注意的是，對(duì)近期接受造血細(xì)胞干細(xì)胞移植治療或嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)T細(xì)胞治療的患者，應(yīng)至少推遲3個(gè)月后進(jìn)行疫苗接種，以最大限度地提高疫苗的有效性。

疫苗接種的時(shí)間應(yīng)當(dāng)根據(jù)具體情況而定，處于活動(dòng)期或正在接受治療的癌癥患者應(yīng)優(yōu)先于那些治療結(jié)束的患者。最好在開始化療、放療或免疫治療之前至少2周接種SARS-CoV-2疫苗；而正在接受化療的患者，可以在化療周期開始后約1周接種疫苗，相比其他時(shí)間點(diǎn)可以獲得更高的免疫原性[41]。至于需要造血細(xì)胞干細(xì)胞移植治療或CAR T細(xì)胞治療的患者，在不出現(xiàn)移植物抗宿主病的情況下，可以在手術(shù)后3～6個(gè)月左右的時(shí)間進(jìn)行接種。最后，對(duì)于那些正處于臨床試驗(yàn)的癌癥患者，也應(yīng)當(dāng)被納入SARS-CoV-2疫苗接種范圍。由于癌癥患者體內(nèi)的免疫反應(yīng)相較于正常人群可能較弱，即使進(jìn)行了疫苗接種，也應(yīng)繼續(xù)遵循當(dāng)前所有的預(yù)防指導(dǎo)。

SARS-CoV-2疫苗接種后常見的副作用包括注射部位的疼痛、乏力、頭痛、發(fā)熱及肌肉或關(guān)節(jié)疼痛等。這些副反應(yīng)通常癥狀輕微，是機(jī)體正在進(jìn)行免疫反應(yīng)的表現(xiàn)，一般持續(xù)數(shù)天即可消失。但對(duì)于乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等腫瘤有擴(kuò)散到同側(cè)腋窩淋巴結(jié)傾向的患者來說，需要特別注意反應(yīng)性淋巴結(jié)病。已有相關(guān)報(bào)道顯示，在接種mRNA疫苗(輝瑞-BioNTech和Moderna)后，有約16%的患者出現(xiàn)反應(yīng)性淋巴結(jié)病[42-43]，主要表現(xiàn)為注射側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。接種SARS-CoV-2疫苗后引起的癌癥同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，既可能被錯(cuò)誤地歸咎于惡性病變，造成不必要的干預(yù)，也可能被錯(cuò)誤地歸咎于疫苗接種，從而延誤癌癥治療。因此，對(duì)于這類患者，臨床醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)記錄疫苗接種時(shí)間、部位、類型及第一劑與第二劑，在不延誤治療的前提下，在疫苗接種后4～6周進(jìn)行影像學(xué)檢查，并在既往或可能受累部位對(duì)側(cè)上臂接種；而雙側(cè)乳腺癌的患者，應(yīng)在臨床醫(yī)生充分評(píng)估后明確具體的接種部位，有條件的患者，也可以在大腿部進(jìn)行疫苗接種[44]。

3.3 歐盟目前的建議

歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)在共識(shí)聲明中指出[45]，癌癥患者發(fā)生COVID-19嚴(yán)重感染和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增高，無論是否存在合并癥或高齡因素，都應(yīng)優(yōu)先為癌癥患者接種疫苗。但是對(duì)于使用靶向B細(xì)胞耗竭(抗CD19，抗CD20，抗CD10單克隆抗體和CD19 CAR T細(xì)胞)治療或造血干細(xì)胞移植的患者，可能會(huì)出現(xiàn)保護(hù)作用降低等情況。疫苗的作用可能由于惡性腫瘤具體的狀況(腫瘤類型，疾病程度，免疫抑制)而有所不同，但總體而言，為癌癥患者接種SARS-CoV-2疫苗的益處是遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)的。

歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)指出，更推薦對(duì)那些治療結(jié)束或處于穩(wěn)定期的癌癥患者進(jìn)行疫苗接種，而對(duì)于正在接受抗癌治療的活動(dòng)期患者來說，接種疫苗可能會(huì)降低化療效果或發(fā)生一些不良事件[45]。在理想情況下，應(yīng)當(dāng)在全身治療開始之前進(jìn)行疫苗接種，如果患者已經(jīng)開始全身治療，則可以在治療期間進(jìn)行疫苗接種，多劑疫苗可能有助于化療患者達(dá)到足夠的血清轉(zhuǎn)化率和血清保護(hù)率。

4 結(jié)語

目前所使用的SARS-CoV-2疫苗對(duì)癌癥人群理論上都是安全的。當(dāng)前，歐美的一些腫瘤專業(yè)組織或機(jī)構(gòu)認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)將癌癥患者接種SARS-CoV-2疫苗置于優(yōu)先地位，即使是那些處于活動(dòng)期或正在接受抗腫瘤治療的患者，而具體的接種時(shí)間及接種部位應(yīng)根據(jù)不同患者制定個(gè)體化策略[46-47]。由于目前尚缺乏癌癥患者接種疫苗的安全性數(shù)據(jù)，在未來疫苗研發(fā)的過程中，應(yīng)呼吁納入更多的癌癥患者群體，這一舉措將會(huì)為疫情防控、疫苗接種的安全性及有效性提供更加可靠的證據(jù)。