楊振宇，辛培源，周 帥，包國強(qiáng)，何顯力

(1空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院普通外科，陜西 西安 710038； 2解放軍第93721部隊(duì)醫(yī)院，山西 朔州 038300)

隨著人類基因組計(jì)劃(human genome project，HGP)的完成、下一代測序技術(shù)的快速發(fā)展和超級計(jì)算機(jī)處理生物數(shù)據(jù)能力的不斷提升，精準(zhǔn)分析基因表型和遺傳因素之間的關(guān)系成為可能。近幾十年來，對基因組學(xué)領(lǐng)域和分子生物學(xué)領(lǐng)域的巨大投資，促使其發(fā)生巨大轉(zhuǎn)變與進(jìn)步，使醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究人員對醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)型的影響提出了巨大的期望。精準(zhǔn)醫(yī)療是應(yīng)用現(xiàn)代基因技術(shù)將患者的生活環(huán)境、臨床數(shù)據(jù)以及分子成像技術(shù)和生物信息技術(shù)結(jié)合，從而建立個(gè)體化的疾病預(yù)防和治療方案，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷和治療。精準(zhǔn)醫(yī)療作為一種跨越多個(gè)領(lǐng)域、學(xué)科的醫(yī)學(xué)，由大量數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)，有眾多領(lǐng)域的人員參與研究，涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、生物信息學(xué)等多個(gè)專業(yè)。目前，精準(zhǔn)醫(yī)療科學(xué)研究和臨床探索也被許多國家政府部門所倡導(dǎo)鼓勵(lì)。

然而，近年來，發(fā)展新技術(shù)所產(chǎn)生的高額成本使得研究人員和臨床醫(yī)生擔(dān)心對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的過分投入會(huì)對其他專業(yè)科學(xué)研究、醫(yī)療實(shí)踐和衛(wèi)生系統(tǒng)的可持續(xù)性產(chǎn)生影響，因此關(guān)于精準(zhǔn)醫(yī)療未來的發(fā)展和期望還存在諸多爭議。本文將回顧HGP最初的設(shè)想與愿景，結(jié)合精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)生的背景和現(xiàn)狀，進(jìn)一步剖析精準(zhǔn)醫(yī)療在改善人類健康事業(yè)中所取得的成果。

1 精準(zhǔn)醫(yī)療的背景及概念演進(jìn)

美國科學(xué)家于1985年率先提出HGP，并聯(lián)合英國、法國、德國、日本和中國科學(xué)家共同參與，于1990年正式啟動(dòng)該計(jì)劃，該計(jì)劃總預(yù)算達(dá)30億美元。1999年，美國著名的遺傳學(xué)家、時(shí)任美國國立衛(wèi)生研究院主任和HGP領(lǐng)導(dǎo)者弗朗西斯·柯林斯教授發(fā)表了一份名為《人類基因組計(jì)劃的醫(yī)學(xué)和社會(huì)后果》的精準(zhǔn)醫(yī)療基礎(chǔ)性文件，該文件預(yù)言了人類基因組將在2010年成為醫(yī)學(xué)上預(yù)測、預(yù)防和治療疾病的一種重要方式和手段[1]。2000年6月26日，參加人類基因組工程項(xiàng)目的6國科學(xué)家共同宣布，人類基因組草圖的繪制工作已經(jīng)基本完成。2003年人類基因組草圖最終完成，比預(yù)計(jì)時(shí)間提前2年。在距離HGP啟動(dòng)30年、距離基因組計(jì)劃草圖完成7年后的2010年，柯林斯教授提出，從長遠(yuǎn)來看，也許再過15年或20年，我們將會(huì)見證治療醫(yī)學(xué)的徹底轉(zhuǎn)變[2]。

2011年，美國國家科學(xué)院在《邁向精準(zhǔn)醫(yī)療：構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)研究網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類體系》報(bào)告中建議：通過評估患者標(biāo)本中的組學(xué)信息，建立新的數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)，以促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)研究及其與臨床研究的整合。從此以HGP為背景的精準(zhǔn)醫(yī)療在科學(xué)研究、產(chǎn)業(yè)發(fā)展及政治推動(dòng)等方面有了飛速的發(fā)展[3]。在過去的10年中，大量且不斷增長的資本投資在個(gè)體化或精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究中。

2014年，英國國民醫(yī)療服務(wù)體系推出了基因組項(xiàng)目，目標(biāo)是測序全國10萬名患者的基因組，尋找癌癥和罕見遺傳病的生物標(biāo)志物。該項(xiàng)目由英國首相戴維·卡梅倫宣布，實(shí)施后立即引起了媒體的廣泛關(guān)注，此舉成為將醫(yī)學(xué)基因組學(xué)納入國民醫(yī)療服務(wù)體系核心的關(guān)鍵一步[4]。2015年1月20日，時(shí)任美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講中談到了“HGP”所取得的成果，并向國會(huì)宣布啟動(dòng)一項(xiàng)預(yù)算為2.15億美元的新項(xiàng)目——精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，包括100萬人的基因組測序，致力于治愈癌癥和糖尿病等疾病，此舉有望成為美國醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)型的一個(gè)里程碑[5]。同年，在圣保羅州州立研究基金會(huì)的支持下，巴西精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃在圣保羅州啟動(dòng)，該計(jì)劃結(jié)合了5個(gè)研究、創(chuàng)新和擴(kuò)散中心，旨在為巴西實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療創(chuàng)造條件。在巴西，基因組科學(xué)和技術(shù)，特別是對于腫瘤學(xué)的相關(guān)研究已穩(wěn)步納入醫(yī)學(xué)研究、流行病學(xué)(遺傳流行病學(xué)中全基因組關(guān)聯(lián)研究)和臨床實(shí)踐[4]。隨后在2016年，我國以600億元人民幣作為回應(yīng)，啟動(dòng)中國版精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃。并將精準(zhǔn)醫(yī)療納入為期15年的“十三五”重大科技專項(xiàng)，旨在使我國成為該領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者[6-8]。

美國將精準(zhǔn)醫(yī)療定義為一種把個(gè)人基因、環(huán)境與生活習(xí)慣差異考慮在內(nèi)的疾病預(yù)防與治療的新興方法；我國將精準(zhǔn)醫(yī)療定義為應(yīng)用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、生物信息技術(shù)結(jié)合患者生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類和診斷，制定具有個(gè)性化的預(yù)防治療方案。精準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)際上是21世紀(jì)醫(yī)療模式的升級版，是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，隨基因組測序技術(shù)和生物信息與大數(shù)據(jù)交叉應(yīng)用的快速進(jìn)步而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。其本質(zhì)是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對大樣本人群和特定疾病類型的生物標(biāo)志物進(jìn)行分析、鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精準(zhǔn)地找出疾病發(fā)生的原因和治療的靶點(diǎn)，并對一種疾病的不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精準(zhǔn)分類，最終實(shí)現(xiàn)對特定疾病和患者進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防效果[9]。個(gè)體化治療是利用診斷性工具檢測特定的生物標(biāo)志物，結(jié)合患者的病史及其他情況，輔助決定哪一種預(yù)防或治療干預(yù)措施最適用于患者，其考慮到患者本身的個(gè)體差異，藥物治療因人而異。而精準(zhǔn)醫(yī)療的理念是把個(gè)體化預(yù)見性治療建立在以分子生物學(xué)特征或指標(biāo)為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化方法上，著眼于一組患者或人群，相對于個(gè)體化治療更加寬泛、更加可行。精準(zhǔn)醫(yī)療與個(gè)體化治療的關(guān)系是，精準(zhǔn)醫(yī)療是由個(gè)性化醫(yī)療的概念進(jìn)化而來，但與個(gè)性化醫(yī)療所關(guān)注的疾病治療和預(yù)防的核心并不完全相似，例如，個(gè)性化醫(yī)療只關(guān)注個(gè)體情況。事實(shí)上，當(dāng)前的藥物越來越趨向于精準(zhǔn)，面向大量患有特定疾病的少量特定人群，這部分人群有相同的分子問題(患有相同的疾病)，同時(shí)在分子層面問題上也保持一致。

2 精準(zhǔn)醫(yī)療是一場醫(yī)療技術(shù)革命嗎？

隨著基因測序技術(shù)的快速發(fā)展，自人類基因組草圖完成至今，我們發(fā)現(xiàn)單人基因組測序的時(shí)間和經(jīng)費(fèi)已經(jīng)從HGP時(shí)的13年、38億美元下降到如今的24 h、500美元。同時(shí)，基因科技的進(jìn)步也帶動(dòng)了無數(shù)的生命科學(xué)新發(fā)現(xiàn)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。然而，當(dāng)我們對精準(zhǔn)醫(yī)療亦或是基因革命的背景及發(fā)展過程有了一定的了解后，我們就能說真正了解精準(zhǔn)醫(yī)療了嗎？精準(zhǔn)醫(yī)療真的達(dá)到改善和提高人類生活水平的愿景了嗎？對于精準(zhǔn)醫(yī)療我們確定要一路高歌嗎？

1999年，柯林斯教授發(fā)表《人類基因組計(jì)劃的醫(yī)學(xué)和社會(huì)后果》的愿景圖[1]，該文預(yù)測了人類基因組將在2010年被應(yīng)用于疾病的預(yù)測、診斷和治療。涉及醫(yī)學(xué)基因革命的步驟，通過使用HGP的工具克隆該疾病的基因，就可以發(fā)現(xiàn)疾病的遺傳因素；一旦確定了致病基因及其易患疾病的變異，就可以開發(fā)診斷測試來預(yù)測未來的風(fēng)險(xiǎn)。另一個(gè)快速發(fā)展的診斷應(yīng)用是藥物基因組學(xué)，即對藥物反應(yīng)的預(yù)測。最終，基因研究的真正回報(bào)將是新基因療法和藥物療法的發(fā)展，但它們通常需要多年的深入研究[1]。文章中描述的愿景成為精準(zhǔn)醫(yī)療的理想模板，表示將人類基因組編碼的信息作為預(yù)測、診斷和治療人類疾病的主要因素，將有利于人類健康的顯著改善[10]；我們已經(jīng)過了2010年的最后期限，并已經(jīng)度過了2020年，然而“治療醫(yī)學(xué)的徹底轉(zhuǎn)變”還沒有發(fā)生[2]；使用近20年前做出的預(yù)測框架，我們認(rèn)為從理論上來看，這種預(yù)測具有一定的科學(xué)性，只是在實(shí)踐過程中還存在大量新的問題，影響了預(yù)測的實(shí)現(xiàn)。因此，基于20年前的預(yù)測框架來判定現(xiàn)在的研究趨勢與結(jié)果，缺乏可靠性，“理想模板”不一定最終實(shí)現(xiàn)，仍需不斷地更新并論證其可靠性。正如樊代明院士所談：我們無論在任何地方、任何時(shí)間都要在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中高度關(guān)注和強(qiáng)力實(shí)踐整體觀，只有這樣，才能把握醫(yī)學(xué)發(fā)展的正確方向。科學(xué)的理論和方法對醫(yī)學(xué)發(fā)展是有幫助的，但若掌握不好，不僅無助，還可能有礙[11]。

2.1 精準(zhǔn)醫(yī)療對帶有遺傳成分疾病病因的預(yù)測能力

精準(zhǔn)醫(yī)療斷言，DNA序列的個(gè)體變異與疾病病因之間存在緊密聯(lián)系。人類基因位點(diǎn)與疾病的相關(guān)性是不斷進(jìn)化與變化的，我們正處在一個(gè)認(rèn)知不斷提升的階段。通過以往的研究，我們已經(jīng)逐步了解一些基因突變和疾病的關(guān)系，但多集中在罕見病、遺傳性腫瘤領(lǐng)域。對于罕見病，盡管DNA測序提高了許多患者的臨床評價(jià)，然而，利用這一新信息的干預(yù)措施一直很有限，而且有一個(gè)不足之處是，當(dāng)更多未受影響的個(gè)體被篩查時(shí)，對致病DNA變異外顯率的估計(jì)會(huì)下降，尤其是對家庭成員而言。因此，對最初被認(rèn)為是致病性的變異進(jìn)行重新分類已被證明是一個(gè)常見的問題[14]。對于“常見病/常見變異體”假說：一些基因變異曾經(jīng)被認(rèn)為可以解釋大多數(shù)常見復(fù)雜疾病的大部分風(fēng)險(xiǎn)。然而，全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association study, GWAS)已經(jīng)明確指出，高血壓、糖尿病、心血管疾病、抑郁癥、癌癥和肥胖等每一種疾病都與數(shù)百個(gè)基因變異有關(guān)，這些基因變異單獨(dú)地、甚至綜合地只能解釋疾病頻率變異的一小部分[15-16]。比如，有研究認(rèn)為，僅僅根據(jù)個(gè)體的基因易感性而制定的個(gè)體化預(yù)防和(或)治療策略——即所謂的精準(zhǔn)醫(yī)療——是一個(gè)光榮的目標(biāo)，但在不久的將來不太可能實(shí)現(xiàn)，至少對于常見的、多因素形式的肥胖來說不可能[15]。在這些昂貴的研究中發(fā)現(xiàn)的許多基因變異也與任何已知的或似是而非的生物學(xué)機(jī)制相去甚遠(yuǎn)；同時(shí)，大量的GWAS未能找到暴露與疾病之間的可行關(guān)系[2]。這表明精準(zhǔn)醫(yī)療的這一關(guān)鍵基礎(chǔ)假設(shè)，也就是我們前面提到的“DNA序列的個(gè)體變異與疾病病因之間存在緊密聯(lián)系”的表述是不夠準(zhǔn)確的。對于有遺傳成分的單基因疾病，基于基因檢測和測序技術(shù)的精準(zhǔn)醫(yī)療與其診斷治療具有很強(qiáng)的相關(guān)性，而其在疾病病因預(yù)測方面尚需進(jìn)一步發(fā)展。比如，以 “經(jīng)效比”為主要評價(jià)指標(biāo)時(shí)，評價(jià)GWAS在常見病及多發(fā)病病因預(yù)測方面的應(yīng)用就顯得有些不足。

實(shí)際上，精準(zhǔn)治療是醫(yī)學(xué)發(fā)展歷程中的一個(gè)新方向，它與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、整合醫(yī)學(xué)等都將成為未來醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要領(lǐng)域，都值得進(jìn)一步深入探索，并在此基礎(chǔ)上，對基因治療、藥物基因組學(xué)和常見重大疾病的治療產(chǎn)生舉足輕重的影響，但其有限性也愈發(fā)明顯。正如樊代明院士所指出的：醫(yī)學(xué)是一門極其復(fù)雜的學(xué)問，復(fù)雜的學(xué)問要用整合的方法去研究、教育和實(shí)踐。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)并非是重點(diǎn)或未來，整合醫(yī)學(xué)才是醫(yī)學(xué)發(fā)展新時(shí)代的必由之路。當(dāng)今的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是整合醫(yī)學(xué)的路徑，循證醫(yī)學(xué)是整合醫(yī)學(xué)的規(guī)則，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是整合醫(yī)學(xué)的目標(biāo)[11]。

2.2 精準(zhǔn)醫(yī)療對于疾病診斷和預(yù)后判定的能力

基因是一段攜帶有遺傳信息的DNA序列，通過轉(zhuǎn)錄和翻譯，指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成，表達(dá)個(gè)體所攜帶的遺傳信息，從而控制生物的性狀表達(dá)。按照基因變異在疾病中發(fā)揮作用的程度可將疾病分為4類：①完全由基因決定的，比如單基因罕見遺傳病中的先天性成骨不全癥；②基本上由基因決定，但需要環(huán)境中的一定誘因，比如單基因遺傳病中的苯丙酮尿癥，早期人們只知道它與遺傳有關(guān)，現(xiàn)在知道只有吃了含苯丙氨酸量多的食物才誘發(fā)此??；③遺傳因素和環(huán)境因素都有作用；④完全取決于環(huán)境因素。根據(jù)國內(nèi)外指南和專家共識，目前疾病與基因的關(guān)系又可簡單分為5個(gè)等級，包括致病因素、危險(xiǎn)因素、不確定因素、良性因素及風(fēng)險(xiǎn)未知因素。一般來說，越嚴(yán)重的疾病越容易更早地被發(fā)現(xiàn)與基因突變的關(guān)系，如β地中海貧血；越常見的慢性疾病，越不容易找到相關(guān)基因，必須做大人群樣本的GWAS研究才能逐步了解基因與疾病的關(guān)系，如高血壓、糖尿病等。

由于缺乏精準(zhǔn)預(yù)測DNA變異與疾病之間聯(lián)系的方法與工具，精準(zhǔn)醫(yī)療提及的DNA檢測的診斷和預(yù)后能力判定受到了限制，僅限于少數(shù)的例子，如乳腺癌中的BRCA變異。因此，當(dāng)前的爭論已經(jīng)轉(zhuǎn)向“多基因風(fēng)險(xiǎn)評分”，它使用大量影響量很小的基因變異作為預(yù)測疾病的工具，但發(fā)現(xiàn)這些風(fēng)險(xiǎn)評分和疾病之間的相關(guān)性只是將它們用于人群篩查和早期干預(yù)的第一步。為了盡量減少漏診和過度診斷，必須確定特定人群的篩查參數(shù)，如敏感度、特異度和預(yù)測值，并有證據(jù)表明這種篩查可以改善健康[17]。很顯然，支持多基因風(fēng)險(xiǎn)評分的辯論，像傳統(tǒng)的預(yù)測模型一樣，是概率性的，不像想象的那么精準(zhǔn)[18]。

然而，現(xiàn)階段最關(guān)鍵的問題不應(yīng)該是基因能否預(yù)測疾病發(fā)生，而應(yīng)是基因能否為我們已經(jīng)認(rèn)知的疾病增加解釋價(jià)值。比如，就冠心病而言，基因評分對傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型沒有什么幫助。因此，支撐精準(zhǔn)醫(yī)療的第二個(gè)基本思想，即精準(zhǔn)醫(yī)療對于疾病診斷和預(yù)后判定的能力有很大的局限性。

2.3 精準(zhǔn)醫(yī)療在藥物基因組學(xué)中的診斷應(yīng)用

精準(zhǔn)醫(yī)療另一個(gè)快速發(fā)展的診斷應(yīng)用是藥物基因組學(xué)，即對藥物反應(yīng)的預(yù)測。盡管藥物基因組學(xué)在避免罕見的嚴(yán)重藥物反應(yīng)方面取得了一些成功，但對于大多數(shù)常見藥物，試驗(yàn)在很大程度上未能顯示出藥物基因組測試的效果。比如，一項(xiàng)通過藥物基因組檢測華法林的給藥試驗(yàn)，即需要“精準(zhǔn)”給藥來平衡該藥物的抗血栓作用和嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。華法林及其類似物的劑量要求存在顯著差異，遺傳因素約占劑量需求變化的1/3，這使得臨床醫(yī)生為個(gè)別患者選擇適當(dāng)?shù)闹委焺┝孔兊美щy且復(fù)雜。最終研究結(jié)果顯示，根據(jù)基因型引導(dǎo)給藥算法(精準(zhǔn)用藥)較“臨床給藥算法”沒有顯示出任何益處[19]。相反，一種包含阿司匹林、他汀類藥物和降壓藥(精準(zhǔn)用藥的對立面)的萬能藥丸的試驗(yàn)顯示了預(yù)防心血管疾病的有效性[20]。

一項(xiàng)基于腫瘤測序的多中心隨機(jī)試驗(yàn)顯示，與傳統(tǒng)癌癥治療相比，根據(jù)基因測序結(jié)果用藥的治療并沒有優(yōu)勢[21]。同時(shí)，在美國國家癌癥研究所的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，根據(jù)藥物基因檢測分子分析選擇治療方法，旨在確定針對特定基因突變的靶向治療是否會(huì)導(dǎo)致對原發(fā)癌癥類型未知的客觀反應(yīng)。結(jié)果表明，與醫(yī)生選擇的治療方法相比，使用非適應(yīng)證的分子靶向藥物并不能改善癌癥患者的無進(jìn)展生存期。分子靶向藥物的超說明書使用應(yīng)該被勸阻，但是應(yīng)該鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)來評估預(yù)測性生物標(biāo)志物的療效[22]。

大多數(shù)惡性腫瘤的多克隆和適應(yīng)性特性使得證明基于腫瘤測序治療在一系列癌癥中改善的總體生存率具有挑戰(zhàn)性。此外，腫瘤表現(xiàn)出明顯“靶向性”特征的癌癥患者的比例非常小。因此，藥物基因組學(xué)和靶向治療的局限性表明，雖然支撐精準(zhǔn)醫(yī)療的第三個(gè)基本理念可能有小眾應(yīng)用，但精準(zhǔn)醫(yī)療倡導(dǎo)者所期望的廣泛成功不太可能。

2.4 基因治療在臨床治療中的應(yīng)用

隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展，基因治療的臨床研究廣泛開展并被應(yīng)用于多個(gè)疾病領(lǐng)域。然而多年來，基因治療的臨床應(yīng)用一直停滯不前，盡管最近的一些試驗(yàn)在一些罕見疾病上顯示出了有希望的結(jié)果，比如在血液系統(tǒng)遺傳疾病(地中海貧血、鐮狀細(xì)胞病、血友病等)[23]治療方面的確令人欣喜，但產(chǎn)出與投入不成正比，而且成本巨大，現(xiàn)今仍不明確是否還有后續(xù)投入以保證成果的延續(xù)性，也不清楚臨床上如何為這種治療提供資金保證。另外，由于醫(yī)學(xué)倫理的原則，基因療法也是治療常見病的一種可能，這一觀點(diǎn)在基因組時(shí)代的初期就已被摒棄。因此，精準(zhǔn)醫(yī)療至關(guān)重要的第四個(gè)基本觀點(diǎn)，即基因治療可能對常見疾病有影響，迄今為止還沒有得到支持[2]。

2.5 精準(zhǔn)藥物治療在臨床中的應(yīng)用

由于許多GWAS的預(yù)期價(jià)值未能實(shí)現(xiàn)，人類基因組學(xué)價(jià)值的爭論已從疾病預(yù)測和預(yù)防轉(zhuǎn)向使用基因變異來增加對疾病生物學(xué)的理解，以便將其轉(zhuǎn)化為藥物治療。這里有一個(gè)隱藏的假設(shè)是，宿主基因組是每一個(gè)細(xì)胞事件的驅(qū)動(dòng)力。但基因組的作用和基因本身的作用是一樣的，基因作用的觸發(fā)器通常是環(huán)境刺激，使得環(huán)境成為首要原因，而不是基因。

GWAS雖然在疾病的分子機(jī)制和對某些癌癥治療產(chǎn)生重大影響的藥物開發(fā)方面取得了巨大進(jìn)展，但迄今沒有證據(jù)表明同樣的模式將在其他復(fù)雜疾病中重現(xiàn)。同樣不幸的是，藥物生產(chǎn)線上的產(chǎn)品大多來自于特殊的臨床表現(xiàn)而確定的目標(biāo)，目前還沒有被GWAS確定的目標(biāo)所填滿[24]。即使基因研究已經(jīng)產(chǎn)生了新的化合物，如PCSK9抑制劑，主要用于治療高膽固醇血癥和混合血脂異常的一類降脂新藥，而發(fā)現(xiàn)該藥物的線索來自于根據(jù)臨床表現(xiàn)確定的罕見家庭，而不是來自于對大樣本人群進(jìn)行的GWAS[25]。同樣的研究發(fā)現(xiàn)由基因驅(qū)動(dòng)的治療肝臟囊性纖維化的新藥物與治療癌癥的情況類似，效果不大，但成本高昂[26]。因此，精準(zhǔn)醫(yī)療的第五個(gè)準(zhǔn)則，即了解基本的生物缺陷，進(jìn)行藥物治療尚未取得成果，特別是對常見的復(fù)雜疾病。

3 精準(zhǔn)醫(yī)療的成功是什么？

精準(zhǔn)醫(yī)療的目的是通過個(gè)性化的治療，極大地改變患者的醫(yī)療，從而預(yù)防疾病，提高存活率，延長壽命。然而，在第一次對精準(zhǔn)醫(yī)療巨大成功的預(yù)測近20年后，我們沒有發(fā)現(xiàn)HGP對人口預(yù)期壽命或任何其他公共衛(wèi)生措施的影響，盡管大量資源已被用于基因組學(xué)。精準(zhǔn)醫(yī)療將在特定的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生巨大發(fā)展，但其普遍化存在障礙，精準(zhǔn)醫(yī)療的許多承諾仍未兌現(xiàn)。強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)醫(yī)療可能會(huì)使資金從成本較低但對公共衛(wèi)生有更大影響的干預(yù)措施中轉(zhuǎn)移出來。

因此，鑒于精準(zhǔn)醫(yī)療的局限性，重新評估人類基因組的發(fā)展前景和我國乃至全球所面臨的公共衛(wèi)生問題是當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)研究界迫切需要關(guān)注的問題，重新評估重大基金項(xiàng)目優(yōu)先資助事項(xiàng)，以更密切地符合我國的衛(wèi)生需求。比如消除肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)和糖尿病的危害，解決導(dǎo)致痛苦和暴力的心理健康問題，防止空氣、食物和水受到持續(xù)的污染以及認(rèn)真防患于下一次流感等傳播性疾病的大流行。在許多研究型大學(xué)對人類基因組的研究和全球政治性策略的驅(qū)動(dòng)下，諸如此類的公共性課題已經(jīng)退居次要地位。而這些研究在解決眼前的公共問題方面收效甚微，但卻給我們帶來了更多的希望。正如樊代明院士提到的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展給人類帶來了很多貢獻(xiàn)，但仍有很多問題。一個(gè)個(gè)醫(yī)學(xué)模式應(yīng)運(yùn)而生，從循證醫(yī)學(xué)，到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，再到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，醫(yī)學(xué)研究越來越細(xì)，越來越精。我們總是鼓足力量研究局部發(fā)病的原因，而對醫(yī)學(xué)本質(zhì)的認(rèn)識出現(xiàn)了偏差[27]。

總之，從長遠(yuǎn)看，精準(zhǔn)醫(yī)療對人類醫(yī)學(xué)的發(fā)展是有益的，是醫(yī)學(xué)發(fā)展的路標(biāo)，但仍有很長的路要走。正如樊代明院士所倡導(dǎo)的整合醫(yī)學(xué)：人是一個(gè)整體，我們不僅要微觀地看到他的局部，更要具有宏觀的整體觀念，只有將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)作為整合醫(yī)學(xué)的路標(biāo)，將轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)作為整合醫(yī)學(xué)的路徑，將循證醫(yī)學(xué)作為整合醫(yī)學(xué)的路沿,并將它們有機(jī)地整合起來，才能到達(dá)醫(yī)學(xué)“以人為本”的核心目標(biāo)。作為醫(yī)療科研工作人員，將精準(zhǔn)醫(yī)療推動(dòng)下的科研成果與患者緊密聯(lián)系，改善患者的生活質(zhì)量，是他們的責(zé)任和義務(wù)；而作為頂層設(shè)計(jì)和政策制定者，辯證地看待全球衛(wèi)生領(lǐng)域的需求與精準(zhǔn)醫(yī)療所取得的成果，將真正有助于人類健康事業(yè)更好地發(fā)展。