林 彬，陳龍龍，李東侃

0引言

青光眼是全球第一大不可逆性致盲性眼病，加上該疾病發(fā)展隱匿，早期較難發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者感到不適而就醫(yī)時(shí)大多已經(jīng)發(fā)展至中晚期。新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)便是一種破壞性強(qiáng)、致盲率高的難治性青光眼，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、眼缺血綜合征、糖尿病視網(wǎng)膜病變等均可因眼底缺血缺氧進(jìn)而引起NVG，眼壓升高又進(jìn)一步加劇眼底血氧的匱乏，形成惡性循環(huán)[1]。目前，降眼壓治療仍是延緩青光眼進(jìn)展的最有效辦法。因虹膜及房角組織中存在新生血管、結(jié)締組織膜，通過傳統(tǒng)的外引流手術(shù)治療來降低眼壓易導(dǎo)致術(shù)中、術(shù)后前房出血等并發(fā)癥反復(fù)，術(shù)后眼壓控制欠佳，進(jìn)而導(dǎo)致NVG臨床治療效果差，因此亟需一種新的治療方法或新的聯(lián)合治療方案來提高該病的治愈率。促使血管形成的刺激因子與抑制因子失衡是虹膜、房角血管形成的關(guān)鍵因素[2]。隨著雷珠單抗、貝伐單抗等抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物在臨床眼科中的廣泛應(yīng)用，研究者們發(fā)現(xiàn)在玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物可以改善NVG患者眼底缺血、缺氧，抑制虹膜、房角新生血管，并在一定程度上進(jìn)一步降低術(shù)后眼壓。Ahmed青光眼引流閥(Ahmed glaucoma valve,AGV)是通過Moheno前房引流物改良而來[3]，其結(jié)構(gòu)中有一個(gè)硅膠材質(zhì)的彈性閥門，它的作用是在結(jié)膜組織于引流盤表面形成包裹之前，保證前房的房水不會(huì)被過度引流，只有當(dāng)眼壓上升至10mmHg以上時(shí)，彈性閥門才會(huì)開放引流[4]，借此可以進(jìn)一步預(yù)防術(shù)后低眼壓所致脈絡(luò)膜脫離等并發(fā)癥的發(fā)生，這是其相較于EX-PRESS引流器的優(yōu)勢(shì)所在。因此AGV植入術(shù)已成為目前公認(rèn)的難治性青光眼首選治療方式[5]。目前臨床上也有越來越多的研究者開始探討Ahmed青光眼引流閥植入術(shù)聯(lián)合抗VEGF藥物玻璃體腔注射是否能對(duì)NVG患者帶來更好的治療效果，但結(jié)論尚不統(tǒng)一。本研究旨在通過檢索篩選高質(zhì)量的臨床研究，采用Meta分析的方式來評(píng)估玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合AGV植入術(shù)相對(duì)于單純AGV植入術(shù)治療NVG的安全性和有效性，以期為臨床治療方法的選擇提供較為可靠的依據(jù)。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1文獻(xiàn)檢索策略使用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、美國(guó)科學(xué)引文索引數(shù)據(jù)庫(SCI)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫等。中文檢索采用主題詞模糊檢索，檢索詞包括：“雷珠單抗”“貝伐單抗”“抗VEGF”“新生血管性青光眼”“青光眼”“青光眼引流閥”或“Ahmed引流閥”。英文檢索采用主題詞和自由詞進(jìn)行檢索，檢索詞包括:Ranibizumab、Bevacizumab、anti-VEGF、VEGF；Neovascular Glaucoma、Neovascular Glaucomas、Neovascular、Glaucoma、Glaucomas；Ahmed、Ahmed Valve、Ahmed Glaucoma Valve、Glaucoma Valve，檢索條目根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫做相應(yīng)調(diào)整。無法獲取全文或原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)通過郵件索取。檢索時(shí)限均為自建庫起至2021-07-20。

1.1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型：研究方法為前瞻性或回顧性隊(duì)列研究；(2)研究對(duì)象：明確診斷為NVG的患者；(3)干預(yù)措施：AGV植入聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)抗VEGF藥物注射(雷珠單抗或貝伐單抗)對(duì)比單純AGV植入術(shù)；(4)結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后不同時(shí)段眼壓、術(shù)后最佳矯正視力、手術(shù)成功率、術(shù)后仍需使用的抗青光眼藥物數(shù)量。

1.1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)(1)沒有控制“玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物”為唯一變量的研究；(2)納入總樣本量過少的研究；(3)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估得分過低的研究；(4)排除文獻(xiàn)、綜述及述評(píng)類文獻(xiàn)；(5)非臨床研究，如分子生物學(xué)研究、動(dòng)物模型研究等；(6)未設(shè)有對(duì)照組的研究；(7)檢測(cè)結(jié)果數(shù)據(jù)缺乏、模糊不可收集的研究；(8)基于同樣數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上重復(fù)發(fā)表的研究。

1.2方法兩位評(píng)估員按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)。內(nèi)容包含：主要(第一)作者姓名、文章發(fā)表年份、發(fā)表語言、研究類型；患者的年齡、性別、樣本量、隨訪時(shí)間；手術(shù)方法、術(shù)前眼壓、術(shù)前視力、術(shù)后各階段眼壓、術(shù)后視力、手術(shù)成功率、術(shù)后仍需使用抗青光眼藥物的數(shù)量。對(duì)前瞻性對(duì)照試驗(yàn)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1版進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)回顧性隊(duì)列研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：運(yùn)用STATA16.0和RevMan5.3軟件行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用CochranQ檢驗(yàn)，并用I2定量評(píng)估異質(zhì)性的大小，當(dāng)I2<50%，P>0.1時(shí)則認(rèn)為該部分所納入的文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行原始數(shù)據(jù)整合；若I2≥50%，P≤0.1時(shí)表明納入文獻(xiàn)的原始數(shù)據(jù)間異質(zhì)性較大，需采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行原始數(shù)據(jù)整合。本研究還通過STATA軟件所得敏感性分析結(jié)果，逐個(gè)剔除一篇或多篇納入的文獻(xiàn)再進(jìn)行效應(yīng)量合并，觀察其同質(zhì)性及合并結(jié)果是否發(fā)生變化。若發(fā)生變化，則分析異質(zhì)性來源。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)和二分類變量如相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，Meta分析結(jié)果以森林圖顯示。因使用漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚較主觀，故使用egger檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即存在發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果最終將2013～2019年的10篇文獻(xiàn)[6-15]納入Meta分析。文獻(xiàn)篩選的過程見圖1。納入文獻(xiàn)的基本資料見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選的流程及結(jié)果。

2.2納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)前瞻性對(duì)照試驗(yàn)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1版進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)回顧性隊(duì)列研究采用NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果均為中高質(zhì)量。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1術(shù)前眼壓納入10篇文獻(xiàn)，共計(jì)490眼，雷珠單抗亞組內(nèi)(WMD=-1.23, 95%CI：-3.15,0.69，P=0.21)與貝伐單抗亞組內(nèi)(WMD=0.01，95%CI：-2.25,2.27，P=0.99)以及兩個(gè)亞組間(WMD=-0.71，95%CI：-2.17,0.75，P=0.34)的術(shù)前眼壓差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。因此可認(rèn)為各研究試驗(yàn)組與對(duì)照組間的術(shù)前基線眼壓無差異。通過I2得知原始數(shù)據(jù)間異質(zhì)性低，無需敏感性分析，同時(shí)egger檢測(cè)得出P=0.302，說明這10篇文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚，即各研究的術(shù)前眼壓數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)前眼壓對(duì)比森林圖。

2.3.2術(shù)后眼壓

2.3.2.1術(shù)后1wk眼壓共有7篇記錄了術(shù)后1wk眼壓，其中雷珠單抗亞組4篇，共計(jì)240眼，貝伐單抗亞組3篇，共計(jì)121眼。因數(shù)據(jù)異質(zhì)性不同，分別采用隨機(jī)效應(yīng)模型整合雷珠單抗亞組數(shù)據(jù)(WMD=-7.23，95%CI：-10.10,-4.37，P<0.00001)，采用固定效應(yīng)模型整合貝伐單抗亞組數(shù)據(jù)(WMD=-1.85，95%CI：-2.92,-0.79，P=0.0007)，均提示試驗(yàn)組與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因雷珠單抗亞組異質(zhì)性較大，根據(jù)敏感性分析結(jié)果逐一剔除文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)均不明顯改變I2，且最終結(jié)論一致，使用egger檢驗(yàn)得出P=0.844，說明該部分結(jié)論可靠，穩(wěn)定性良好。

2.3.2.2術(shù)后1mo眼壓共有8篇文獻(xiàn)對(duì)術(shù)后1mo的眼壓進(jìn)行了測(cè)量，其中雷珠單抗亞組5篇，共計(jì)250眼，貝伐單抗亞組3篇，共計(jì)121眼。使用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)各文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，提示AGV植入聯(lián)合玻璃體腔雷珠單抗注射較單純行AGV植入術(shù)降眼壓效果更加顯著(WMD=-3.62，95%CI：-6.10,-1.15，P=0.004)，聯(lián)合使用貝伐單抗則無明顯差異(WMD=-3.01，95%CI：-7.30,1.28，P=0.17)，見圖3。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)后1mo眼壓對(duì)比森林圖。

因此部分兩個(gè)亞組的異質(zhì)性都較高，故行敏感性分析，見圖4。逐一剔除可能影響結(jié)果的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)剔除Mahdy等[15]的研究后，貝伐單抗亞組異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.64，I2=0%，仔細(xì)閱讀3篇文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)三者均在術(shù)前盡可能對(duì)患者進(jìn)行全視網(wǎng)膜光凝(panrentinal photocoagulation,PRP)，但是Mahdy等在篩選患者時(shí)排除了既往曾進(jìn)行過PRP治療的患者，而另外2篇文章則沒有在這方面進(jìn)行設(shè)限，這屬于方法學(xué)異質(zhì)性。在剔除該文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上改為固定效應(yīng)模型對(duì)貝伐單抗亞組數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，仍支持原結(jié)論。使用egger檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估，提示P值為0.944，故不存在明顯的發(fā)表偏倚，結(jié)論真實(shí)可靠。

圖4 記錄有術(shù)后1mo眼壓文獻(xiàn)的敏感性分析。

2.3.3術(shù)后最佳矯正視力所納入的10篇文獻(xiàn)中有5篇文獻(xiàn)涉及術(shù)后最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)的連續(xù)變量數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)(均采用LogMAR視力記錄法)，共計(jì)205眼。使用固定效應(yīng)模型對(duì)各文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合。最終提示AGV植入聯(lián)合玻璃體腔抗VEGF藥物注射術(shù)后最佳矯正視力較單純性AGV植入術(shù)無明顯提高(WMD=-0.02，95%CI：-0.13,0.09，P=0.71)。egger檢驗(yàn)P=0.081，即不存在明顯的發(fā)表偏倚，結(jié)論可信度較高。

2.3.4手術(shù)治療成功率共有8篇文獻(xiàn)對(duì)手術(shù)成功率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，其中雷珠單抗亞組5篇，共計(jì)191眼，貝伐單抗亞組3篇，共計(jì)84眼。雷珠單抗亞組使用固定效應(yīng)模型整合數(shù)據(jù)，提示AGV植入聯(lián)合玻璃體腔雷珠單抗注射術(shù)較單純性AGV植入術(shù)的手術(shù)成功率有顯著提高(RR=1.20，95%CI：1.03,1.39，P=0.02)。其中貝伐單抗亞組I2=63%，對(duì)其單獨(dú)行隨機(jī)效應(yīng)模型數(shù)據(jù)整合，提示試驗(yàn)組與對(duì)照組間的差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.28，95%CI：0.86,1.92，P=0.23)?？紤]到其異質(zhì)性相對(duì)較高，需進(jìn)行敏感性分析后整合數(shù)據(jù)再進(jìn)一步討論。敏感性分析見圖5，逐一剔除貝伐單抗亞組中可能影響結(jié)果的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)Mahdy等[15]的研究對(duì)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果影響較大，主要考慮在貝伐單抗亞組中僅該項(xiàng)研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，而另外兩項(xiàng)研究則采用的是回顧性隊(duì)列研究，由此造成方法學(xué)異質(zhì)性。在剔除該研究后貝伐單抗亞組數(shù)據(jù)P=0.29，I2=10%，行固定效應(yīng)模型整合各效應(yīng)值，結(jié)論不變(RR=1.07，95%CI：0.79,1.43，P=0.67)，見圖6。因此我們可以得出AGV植入聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)貝伐單抗注射與否對(duì)手術(shù)成功率無明顯影響。使用egger檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估，提示P值為0.773，故該部分不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖5 記錄有手術(shù)成功率的文獻(xiàn)敏感性分析。

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組手術(shù)治療成功率對(duì)比森林圖。

2.3.5術(shù)后降眼壓用藥數(shù)量共有5篇文獻(xiàn)對(duì)術(shù)后仍需使用抗青光眼藥物的數(shù)量做了記錄，其中雷珠單抗亞組2篇，共計(jì)90眼，貝伐單抗亞組3篇，共計(jì)120眼。使用固定效應(yīng)模型對(duì)各文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合。得出AGV植入聯(lián)合玻璃體腔貝伐單抗注射術(shù)后抗青光眼藥物的使用數(shù)量較單純性AGV植入術(shù)明顯減少(WMD=-0.65，95%CI：-0.90,-0.40，P<0.00001)，雷珠單抗在此方面效果不明顯(WMD=-0.26，95%CI：-0.60,0.08，P=0.13)，見圖7。I2=0%，egger檢驗(yàn)P值為0.532，該部分結(jié)論可靠。

圖7 試驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)后仍需使用抗青光眼藥物的數(shù)量對(duì)比森林圖。

3討論

本Meta分析共納入10篇文獻(xiàn)，分析對(duì)比AGV植入聯(lián)合玻璃體腔抗VEGF藥物注射術(shù)相較于單純性AGV植入術(shù)在治療NVG的效果上是否有差異。相較于以往類似文獻(xiàn)，本研究擴(kuò)大文獻(xiàn)篩選范圍，增加原始文獻(xiàn)納入量，嚴(yán)格篩選條件，同時(shí)不僅僅關(guān)注眼壓變化情況，還從術(shù)后視力、手術(shù)成功率、術(shù)后仍需使用降眼壓藥水?dāng)?shù)量等更多維度對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

本研究發(fā)現(xiàn)AGV植入聯(lián)合玻璃體腔抗VEGF藥物注射術(shù)后1wk，1mo的眼壓較單純性AGV植入術(shù)的有明顯下降，這與陳帥征等[16]的研究結(jié)果大致相同。早已有研究發(fā)現(xiàn)NVG患者行單純玻璃體腔抗VEGF藥物注射后可有明顯的眼壓下降[17]，這一效果與AGV植入術(shù)相協(xié)同。

本研究還發(fā)現(xiàn)與單純性AGV植入術(shù)相比，聯(lián)合玻璃體腔抗VEGF藥物注入并不能提高術(shù)后BCVA。并且聯(lián)合貝伐單抗不會(huì)明顯提高手術(shù)的成功率，而雷珠單抗在這方面卓有成效。但在術(shù)后仍需使用的抗青光眼藥物數(shù)量方面，二者的表現(xiàn)卻又恰恰相反。這可能是因?yàn)樨惙慰故峭暾膯慰寺】贵w，分子量較大，而雷珠單抗是一種重組人源化IgG同工型單克隆抗體碎片，分子量更小，僅為貝伐單抗的1/3，這就決定其視網(wǎng)膜穿透能力強(qiáng)于貝伐單抗[18]。正因?yàn)槿绱?，貝伐單抗入血，并在血液中代謝的時(shí)間更長(zhǎng)[19]。

需要注意的是，雖然聯(lián)合抗VEGF藥物可以給AGV植入術(shù)帶來更多的益處，但其帶來的一些風(fēng)險(xiǎn)也是不容忽視的。長(zhǎng)期反復(fù)使用抗VEGF藥物會(huì)導(dǎo)致血液中的VEGF受抑制，這會(huì)導(dǎo)致許多并發(fā)癥的發(fā)生。既往曾有報(bào)道，系統(tǒng)性的抑制VEGF可能會(huì)引起高血壓、心血管事件、傷口愈合差以及蛋白尿的發(fā)生，尤其是對(duì)于有糖尿病的患者而言風(fēng)險(xiǎn)更高[20]。因此從全身安全性考慮而言，無疑雷珠單抗優(yōu)于貝伐單抗。

綜上所述，行AGV植入聯(lián)合玻璃體腔抗VEGF藥物注射的療效總體上優(yōu)于單純AGV植入術(shù)。本研究所存在的一些局限性：(1)缺乏灰色文獻(xiàn)資料，納入研究數(shù)量較少，有些合并效應(yīng)量存在一定發(fā)表偏倚、檢驗(yàn)效能不足等，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響；(2)不同NVG患者的原發(fā)病各不相同，有糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、眼缺血綜合征等，不同原發(fā)病可能對(duì)手術(shù)治療效果產(chǎn)生不同影響，這些均為潛在的混雜因素；(3)此次文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)中并沒有對(duì)是否行PRP進(jìn)行篩選，并且即使在有進(jìn)行PRP治療的文獻(xiàn)中也均表示“盡可能行PRP治療”，因此不同患者的手術(shù)療效也可能受此影響；(4)納入的研究在NVG的分型、手術(shù)處理的細(xì)節(jié)如絲裂霉素C(mitomycin C,MMC)濃度以及術(shù)后護(hù)理均無法做到統(tǒng)一，這可能會(huì)對(duì)最終數(shù)據(jù)產(chǎn)生不同程度的影響；(5)各研究所開展的國(guó)家、人種有所不同，其發(fā)表的刊物級(jí)別不同，對(duì)研究對(duì)象的篩選標(biāo)準(zhǔn)也不同，可能也會(huì)因此產(chǎn)生一些混雜因素?；谏鲜鲆蛩?，本研究得出的結(jié)論還需要謹(jǐn)慎對(duì)待，未來仍需要擴(kuò)大研究對(duì)象，納入更多的前瞻性、多中心的隨機(jī)臨床對(duì)照研究來進(jìn)一步支持相關(guān)結(jié)論。