張靜濤綜述；徐飛審閱（.山東中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南，50035；.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)科，山東 濟(jì)南 5004）

肺癌的病死數(shù)占所有癌癥死亡總數(shù)的18%，嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康[1]，其中85%左右為NSCLC，發(fā)現(xiàn)時(shí)大多是晚期，不適合手術(shù)治療，5年生存率僅為5%[2]。傳統(tǒng)放化療、手術(shù)以及靶向治療的效果均不能讓人滿(mǎn)意。隨著對(duì)腫瘤免疫逃逸機(jī)制的不斷深入研究，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）成為一種備受關(guān)注的腫瘤免疫治療手段，為NSCLC患者帶來(lái)新的曙光。最具代表性的ICI主要分為兩類(lèi)：CTLA-4抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑[3]，主要通過(guò)阻斷免疫抑制信號(hào)通路、激活免疫系統(tǒng)、恢復(fù)甚至增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而加強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[4-5]。但目前面臨一個(gè)重要的問(wèn)題，即如何通過(guò)靈敏性與特異性較高的生物標(biāo)志物鑒別免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群，使NSCLC患者免受不必要的治療和不良反應(yīng)的影響。本文以ICI的臨床研究為基礎(chǔ)，對(duì)目前已知的ICI治療獲益標(biāo)志物進(jìn)行綜述，以期更好地指導(dǎo)臨床。

1 PD-L1

PD-1/PD-L1阻斷劑已被批準(zhǔn)為NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，通過(guò)免疫組化法檢測(cè)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)水平，是目前FDA批準(zhǔn)的將其阻斷劑應(yīng)用于臨床實(shí)踐的唯一指標(biāo)[6]。合并8項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)的Meta分析結(jié)果[7]顯示，與PD-L1陰性患者相比較，PD-L1陽(yáng)性患者分別在使用派姆單抗，納武利尤單抗和阿替利珠單抗治療后的ORR均顯著升高[派姆單抗：0.43（95%CI：0.34～0.51）vs0.13（95%CI，0.08～0.18），納武利尤單抗 ：0.30（95%CI：0.23～0.38）vs0.11（95%CI：0.07～0.16），阿替利珠單抗：0.33（95%CI：0.24～0.41）vs0.09（95%CI：0.04～0.14）]。在細(xì)胞學(xué)組和組織學(xué)組中分別以1%和50%為PD-L1的分界點(diǎn)，PD-L1高表達(dá)的患者中位PFS顯著優(yōu)于PD-L1低表達(dá)的患者（均P＜0.01）[8]。PERETS等[9]以腫瘤比例評(píng)分（tumor proportion score，TPS）作為連續(xù)變量評(píng)估PD-L1的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)PD-L1高的患者在接受quavonlimab（抗CTLA-4單抗）與派姆單抗聯(lián)合治療后有更好的最佳總體反應(yīng)（best overall response，BOR），并且PD-L1水平與患者的PFS顯著相關(guān)（P=0.015，P=0.037）。RECK等[10]的研究將派姆單抗治療與鉑雙重化療（卡鉑+培美曲塞或吉西他濱或紫杉醇、順鉑+培美曲塞或吉西他濱）進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性NSCLC伴PD-L1腫瘤比例評(píng)分TPS＞50%的患者群體中，派姆單抗組患者中位OS遠(yuǎn)超化療組（30.0vs14.2個(gè)月，P=0.002）。BYLICKI等[11]研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1TPS≥50%和TPS≥20%、TPS≥1%的患者經(jīng)派姆單抗治療后，OS均優(yōu)于化療組，分別為20.0vs12.2個(gè)月、17.7vs13.0個(gè)月、16.7vs12.1個(gè)月（P=0.000 3、P=0.002 0、P=0.001 8），且TPS越高OS越長(zhǎng)；然而只有PD-L1 TPS≥50%的患者在接受免疫治療與化療后OS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，PD-L1 TPS≥50%是一線(xiàn)使用派姆單抗的標(biāo)準(zhǔn)。

雖然PD-L1表達(dá)水平的高低對(duì)預(yù)測(cè)藥物療效具有一定的價(jià)值，但仍有局限。首先，腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞均可表達(dá)PD-L1，其表達(dá)水平受多種調(diào)控通路及炎癥因子的影響，并且具有高度的異質(zhì)性[12-15]；其次，PD-L1的檢測(cè)缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，不同的臨床試驗(yàn)所用的試劑、檢測(cè)平臺(tái)不同，因而對(duì)陽(yáng)性的定義不同[16]；最后，PD-L1抑制劑使用的標(biāo)準(zhǔn)不同，一線(xiàn)使用派姆單抗的標(biāo)準(zhǔn)是PD-L1 TPS≥50%，而二線(xiàn)使用PD-1/PD-L1抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，如派姆單抗治療需要PD-L1 TPS≥1%，而納武利尤單抗和阿特朱單抗治療則無(wú)需確認(rèn)PD-L1表達(dá)[17]。如何為患者選擇最合適的治療藥物還需要進(jìn)一步研究。

2 腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）

腫瘤基因組中每個(gè)編碼區(qū)的突變總數(shù)（包括堿基替換和短插入/缺失）被定義為T(mén)MB[18]。高TMB的腫瘤細(xì)胞表達(dá)多種新抗原，新抗原越多、免疫系統(tǒng)定位和破壞腫瘤細(xì)胞的概率就越高。大量研究[19-21]證實(shí)，TMB較高的患者對(duì)ICI治療更敏感。因此，TMB被定義為預(yù)測(cè)ICI療效的生物標(biāo)志物。目前TMB的檢測(cè)途徑有兩種，一種是檢測(cè)組織TMB（tissue TMB，tTMB），該方法具有侵入性；另一種途徑是采用患者血漿檢測(cè)腫瘤循環(huán)DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的血液TMB（blood TMB，bTMB）[22]。

2.1 tTMB

NSCLC患者經(jīng)ICI治療（單用抗PD-1/抗PD-L1治療或抗PD-1/抗PD-L1聯(lián)合抗CTLA-4治療）后，tTMB水平高的患者，其PFS、OS、ORR、DCR均顯著高于tTMB水平低的患者[15，23]。READY等[20]研究顯示，接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗治療的NSCLC患者中，tTMB＞10 mut/Mb的亞組ORR與中位PFS均優(yōu)于TMR＜10 mut/Mb的亞組，ORR分別為44%和12%，中位PFS分別為7.1和2.6個(gè)月，且療效與PD-L1的表達(dá)水平無(wú)關(guān)。研究[24]發(fā)現(xiàn)，在tTMB＞10 mut/Mb的亞組中，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗治療組與含鉑雙藥化療組（基于腫瘤組織學(xué)類(lèi)型）比，患者PFS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR），明顯延長(zhǎng)與升高，但對(duì)于 TMB＜10 mut/Mb的患者，免疫治療與化療相比未能延長(zhǎng)中位PFS。另一方面，PAZ-ARES等[25]研究結(jié)果顯示，無(wú)論是派姆單抗組還是化療組，tTMB表達(dá)水平與RR、PFS和OS均無(wú)相關(guān)。

2.2 bTMB

一項(xiàng)回顧性研究表明，接受抗PD-1抗體治療的晚期NSCLC患者中bTMB低（＜6 mut/Mb）的患者PFS和ORR顯著短于bTMB高（＜6 mut/Mb）的患者（P＜0.01，P=0.02）[26]。RIZVI等[27]研究發(fā)現(xiàn)在bTMB≥20 mut/Mb的NSCLC患者中，度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗治療在改善患者OS和24個(gè)月OS率方面，優(yōu)于以鉑為基礎(chǔ)的雙重化療（21.9vs10.0個(gè)月，48.1%vs19.4%）。然而JIANG等[28]通過(guò)評(píng)估動(dòng)態(tài)bTMB（ΔbTMB）變化預(yù)測(cè)NSCLC患者免疫治療的效果，發(fā)現(xiàn)ΔbTMB≥0（與治療前相比水平升高或不變）患者的PFS和OS明顯短于ΔbTMB＜0的患者（P＜0.001，P＜0.001）。并且治療中bTMB低且ΔbTMB＜0的患者PFS和OS最長(zhǎng)，治療中bTMB低且ΔbTMB＜0或ΔbTMB≥0的患者具有中等PFS和OS，而治療中bTMB高且ΔbTMB＞0的患者PFS和OS最差[28]。

然而無(wú)論是tTMB還是bTMB，用于預(yù)測(cè)ICI的療效均有一定的局限性。不同的臨床試驗(yàn)所選用的TMB閾值、檢測(cè)方法和技術(shù)不同，且TMB具有較大的異質(zhì)性，選取部位不同，檢測(cè)結(jié)果也不一致[29]。此外，tTMB檢測(cè)成本高、耗時(shí)長(zhǎng)，在臨床實(shí)踐中具有一定的局限性[23]。bTMB檢測(cè)的限制條件更多，首先，由于ctDNA輸入量低、腫瘤DNA脫落率低，因而不易被檢測(cè)到[27]；其次，血液中ctDNA必須包含等位基因頻率≥1%的突變，才能得到有效評(píng)分[30]；bTMB計(jì)算僅基于單核苷酸變異（single nucleotide variants，SNV），以致于bTMB檢測(cè)可能會(huì)遺漏有大量缺失、突變但SNV相對(duì)較少的腫瘤患者[30]。

3 錯(cuò)配修復(fù)基因（mismatch repair gene，MMR）和MSI

MMR突變導(dǎo)致微衛(wèi)星序列中發(fā)生復(fù)制錯(cuò)誤的DNA無(wú)法修復(fù)，引起 MSI[16]，MMR缺陷（MMR deficiency，dMMR）和高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability-high，MSI-H）之間存在較高的一致性，二者幾乎可以互換使用。MSI-H腫瘤細(xì)胞表達(dá)大量的新抗原，更易被免疫系統(tǒng)識(shí)別、清除[31]。在眾多預(yù)測(cè)指標(biāo)中，dMMR和MSI-H表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，具有dMMR或MSI-H的腫瘤對(duì)ICI敏感，特別是對(duì)PD-1和PD-L1抑制劑敏感[32]。FDA批準(zhǔn)派姆單抗可用于治療轉(zhuǎn)移性和不可切除的MSI-H、dMMR實(shí)體瘤，該方案與患者年齡、腫瘤部位和組織病理學(xué)類(lèi)型無(wú)關(guān)[33]。相關(guān)臨床研究[34]證實(shí)，在消化道和婦科腫瘤中MSI-H可作為免疫治療的預(yù)后標(biāo)志物。OLIVARES等[35]研究發(fā)現(xiàn)，dMMR的NSCLC患者進(jìn)行免疫治療后可以獲得更好的OR（P=0.045）。然而，dMMR/MSI-H在肺癌中的發(fā)生率僅為0.4%[36]，十分罕見(jiàn)。此外，MSI的檢測(cè)頻率標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，還需要對(duì)MSI的定義、基因的分析數(shù)量以及微衛(wèi)星標(biāo)記的類(lèi)型進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)定[37]。dMMR/MIS-H作為臨床評(píng)估肺癌ICI尤其抗PD-1/PD-L1治療療效的生物標(biāo)志物仍需進(jìn)一步研究。

4 TIL和T細(xì)胞炎癥基因表達(dá)譜（gene expression profiles，GEP）

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）是免疫系統(tǒng)與腫瘤相互作用的關(guān)鍵，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。TIL是存在于TME中的一種參與抗腫瘤免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞[38-39]。TIL與腫瘤的免疫治療密切相關(guān)，甚至可作為預(yù)測(cè)標(biāo)志物來(lái)評(píng)估ICI的療效。相關(guān)研究[40]證實(shí)，在免疫治療中，高浸潤(rùn)TIL（＞10%）的NSCLC患者，其OS和PFS均顯著優(yōu)于低浸潤(rùn)TIL（＜10%）的患者（P=0.007，P＜0.000 1），并且TIL聯(lián)合TNM分期評(píng)估NSCLC患者預(yù)后，其準(zhǔn)確性甚至優(yōu)于病理標(biāo)準(zhǔn)[41]。

目前用TIL評(píng)估ICI療效的方式包括：（1）TIL中特定T細(xì)胞的數(shù)量或密度；（2）TIL中不同種T細(xì)胞之間的比值；（3）TIL中特定T細(xì)胞的密度與不同種T細(xì)胞之間的比值聯(lián)合等。腫瘤基質(zhì)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（stromal tumor-infiltrating lymphocyte，sTIL）中 CD8+或CD4+TIL細(xì)胞高浸潤(rùn)的NSCLC患者的中位OS均顯著高于中、低浸潤(rùn)患者（P=0.035，P=0.010）[42]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在接受抗PD-1治療的患者群體中，Treg細(xì)胞浸潤(rùn)高的患者具有更長(zhǎng)的PFS和OS（P=0.008，P=0.01），并且享有持久的臨床益處（durable clinical benefit，DCB）[43]。當(dāng) CD8+/CD4+TIL細(xì)胞比值＞2時(shí)，NSCLC患者對(duì)免疫治療的應(yīng)答率較高（43%～50%，P=0.035）[44]。也有研究[45]顯示 ，CD3+TIL細(xì)胞數(shù)量617.5個(gè)/mm2和FOXP3+/CD8+TIL細(xì)胞比例25%，是應(yīng)答者和非應(yīng)答者之間的最佳區(qū)分點(diǎn)，分別與預(yù)后呈正、負(fù)相關(guān)[45]。但在PD-L1陽(yáng)性腫瘤亞組內(nèi)，CD8+T細(xì)胞高浸潤(rùn)（≥575個(gè)/mm2）組與CD8+T細(xì)胞低浸潤(rùn)（＜575個(gè)/mm2）組相比，中位DFS和中位OS的DFS沒(méi)有顯著差異[46]。由于缺乏統(tǒng)一的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和區(qū)分點(diǎn)，TIL尚不能作為預(yù)測(cè)標(biāo)志物用于臨床，還需要繼續(xù)探索、制定標(biāo)準(zhǔn)化的方法來(lái)評(píng)估和量化腫瘤中的免疫浸潤(rùn)水平[47]。

細(xì)胞因子是細(xì)胞間傳遞信號(hào)的物質(zhì)，在腫瘤相關(guān)性炎癥方面發(fā)揮重要作用。PD-1/PD-L1表達(dá)被阻斷后，T細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及腫瘤浸潤(rùn)樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞被激活，炎癥因子的分泌增加，而IFN-γ和IL-2等炎癥因子能夠促進(jìn)PD-L1的表達(dá)[13]。這提示ICI啟動(dòng)后免疫細(xì)胞被激活，炎癥因子可作為一種生物標(biāo)志物，用于預(yù)測(cè)癌癥對(duì)免疫治療的反應(yīng)。此外，通過(guò)檢測(cè)炎癥因子的基因表達(dá)水平評(píng)估T細(xì)胞炎性GEP亦可預(yù)測(cè)ICI的治療效果[48-49]。AYERS等[48]獲取了 18個(gè)基因（TIGIT、CD27、CD8A、LAG3、CXCR6等）的T細(xì)胞炎癥GEP，用于預(yù)測(cè)實(shí)體瘤對(duì)派姆單抗的治療反應(yīng)。相比于PD-L1免疫組化檢測(cè)，GEP能夠更敏感地預(yù)測(cè)患者療效應(yīng)答。CRISTESCU等[50]的研究也表明TMB和T細(xì)胞炎癥GEP是對(duì)派姆單抗反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。與T細(xì)胞炎癥GEP評(píng)分低的患者相比，T細(xì)胞炎癥GEP評(píng)分高的患者的PFS較長(zhǎng)[50]。

5 體細(xì)胞突變

體細(xì)胞突變基因表達(dá)特定抗原會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，從而更易被T淋巴細(xì)胞識(shí)別并清除[51]。而免疫療法能增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤毒性[52]，理論上此類(lèi)患者對(duì)免疫療法有較好的反應(yīng)，但目前研究對(duì)此尚未得出明確結(jié)論。

臨床研究[53]數(shù)據(jù)表明，ALK重排和EGFR突變的患者從ICI中獲益甚微。但Mate分析顯示，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)與否，派姆單抗聯(lián)合化療相比單用化療都能顯著改善野生型EGFR（EGFR-WT）或ALK（ALK-WT）NSCLC患者的PFS和OS，并且具有可控的安全性和耐受性[54]。因此，派姆單抗聯(lián)合化療被推薦為治療晚期EGFR-WT或ALK-WT NSCLC一線(xiàn)方案。而YAMADA等[55]研究發(fā)現(xiàn)，與普通EGFR突變（如外顯子19缺失和外顯子21的L858R突變）的患者相比，外顯子18的G719X突變和外顯子20插入的EGFR突變患者經(jīng)免疫治療后，具有更好的ORR、DCR、PFS和TTF[（71%vs35.7%），（57%vs7%），（256vs50）天，（256vs48）天]。

TP53和KRAS突變?cè)诖龠M(jìn)PD-L1表達(dá)、TIL浸潤(rùn)和增強(qiáng)腫瘤免疫原性等方面具有顯著意義[56]。與KRAS-WT患者相比，派姆單抗顯著延長(zhǎng)TP53/KRAS-MUT患者的中位PFS（TP53-MUTvsKRAS-MUTvsKRAS-WT：14.5vs14.7vs3.5個(gè)月，P=0.012），并且在治療期間大多數(shù)TP53-MUT患者享有持久的臨床益處（durable clinical benefit，DCB）[56]。Meta分析也證實(shí)，ICI與多西紫杉醇化療相比，顯著提高了KRAS-MUT NSCLC患者的OS，但對(duì)于KRAS-WT NSCLC患者，ICI治療則未必優(yōu)于化療[57]。在接受ICI治療的NSCLC患者中，TP53/KMT2C-MUT患者具有更長(zhǎng)的PFS和更持久DCB，并且TP53突變聯(lián)合KMT2C或KRAS突變能增強(qiáng)預(yù)測(cè)效果，從而擴(kuò)大ICI治療的獲益的人群[58]。除此之外，通過(guò)生物信息學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)PTPRD，ZFHX3，PAK7等基因突變也是ICI的預(yù)后標(biāo)志物[59-61]。由此可知，體細(xì)胞的突變狀態(tài)與ICI治療的預(yù)后有關(guān)，但用于評(píng)估預(yù)后的驅(qū)動(dòng)基因還需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

6 中性/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to leukocyte ratio，NLR）

中性粒細(xì)胞升高會(huì)抑制免疫系統(tǒng)抗腫瘤反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤血管生成并加速腫瘤增殖[62]；而淋巴細(xì)胞數(shù)量的降低，會(huì)減弱淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，因此NLR的變化可以反映機(jī)體的抗腫瘤狀態(tài)，可能成為預(yù)測(cè)ICI治療效果的標(biāo)志物。

晚期NSCLC患者經(jīng)ICI治療后，其PFS和OS與NLR水平呈正相關(guān)[63]。PAVAN等[64]通過(guò)多變量分析證實(shí)，免疫治療后NLR＜3的NSCLC患者的DCR、中位PFS與OS均優(yōu)于NLR≥3的患者。多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與NLR＞5的NSCLC亞組相比，納武利尤單抗可以顯著改善NLR＜5患者的PFS和OS（7.0vs15.0個(gè)月，P=0.028；4.0vs6.0個(gè)月，P=0.001）[65]。此外，還有研究以2.6為基線(xiàn)，經(jīng)派姆單抗治療后，NIR＜2.6的NSCLC患者具有更高的ORR（P＜0.01），以及更長(zhǎng)的PFS（P＜0.01）和OS（P＜0.01）[66]。

綜上，NLR降低可能預(yù)示著機(jī)體有較好抗腫瘤效果和對(duì)免疫治療的良好反應(yīng)，而NLR升高則是NSCLC的不良預(yù)后指標(biāo)。然而，臨床關(guān)于NLR的研究還是有限的，其截?cái)嘀档倪x擇尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并且有研究[67]顯示低NLR是免疫相關(guān)不良事件（irAE）發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，NLR作為預(yù)測(cè)指標(biāo)還需要進(jìn)一步研究。

7 腸道菌群（gut microbiota，GM）

GM通過(guò)代謝與人體形成復(fù)雜的相互作用，并在體內(nèi)維持相對(duì)穩(wěn)定的豐度和多樣性。研究[68-69]顯示GM可以影響人體的免疫動(dòng)力，在無(wú)菌小鼠中進(jìn)行的糞便微生物群移植實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與移植對(duì)PD-1抑制劑無(wú)反應(yīng)的小鼠糞便相比，移植了對(duì)PD-1抑制劑有反應(yīng)的小鼠糞便后，無(wú)菌小鼠的腫瘤顯著減小。

免疫抑制劑治療NSCLC患者的預(yù)后與GM的豐度之間存在關(guān)系[70-71]。GM中梭菌屬、乳球菌科或糞腸球菌屬含量高的患者，對(duì)抗PD-L1治療有積極的反應(yīng)；然而，類(lèi)桿菌屬含量高的患者對(duì)抗PD-L1治療反應(yīng)遲鈍[68]。其中，CD4+和CD8+T細(xì)胞水平與梭菌屬、乳球菌科或糞腸球菌屬豐度成正相關(guān)，Treg和髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）與類(lèi)桿菌屬豐度呈正相關(guān)[68]。還有研究[69，72]發(fā)現(xiàn)，黏蛋白原桿菌、無(wú)乳桿菌、與梭狀芽孢桿菌目UCG 001菌株在受益于免疫治療的患者糞便中富集，這提示，腸道微生物通過(guò)影響TIL水平干預(yù)免疫治療的效果。GM多樣性（尤其是α多樣性）水平與患者預(yù)后密切相關(guān)，GM的多樣性越高，患者的PFS越長(zhǎng)[73]?？股兀╝ntibiotics，ATB）的使用，會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，破壞GM的平衡及多樣性，進(jìn)而對(duì)ICI療效產(chǎn)生不利影響[74]。DEROSA等[75]研究也證實(shí)了接受ICI治療的NSCLC患者中，ATB組比無(wú)ATB組的中位PFS和中位OS均顯著降低（1.9vs3.8個(gè)月；7.9vs24.6個(gè)月）。有研究[76-77]報(bào)道，在NSCLC患者中，ATB的使用與ICI治療后患者的中位OS無(wú)關(guān)，可能因?yàn)镚M具有自我調(diào)節(jié)能力，免疫治療過(guò)程中，其組分及功能會(huì)逐步恢復(fù)。

用腸道菌群來(lái)評(píng)估ICI療效還有諸多問(wèn)題需要解決，如缺乏統(tǒng)一的預(yù)測(cè)菌群，收集并確定GM組成的方法和技術(shù)，因此對(duì)腸道菌群的研究還需要繼續(xù)完善。

8 其 他

臨床研究[78-79]表明，吸煙與KRAS突變和高TMB密切相關(guān)，提示吸煙可能是基因突變的誘導(dǎo)因素，腫瘤細(xì)胞的免疫原性增強(qiáng)，使其對(duì)免疫治療更加敏感。因此，吸煙史也可以作為評(píng)估免疫檢查抑制劑的預(yù)測(cè)因子。NG等[80]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙狀態(tài)可能是單一PD-1/PD-L1抑制劑治療效果最重要的預(yù)測(cè)因素。WANG等[78]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙狀態(tài)與ORR增加顯著相關(guān)，并且既往吸煙和現(xiàn)在吸煙的NSCLC患者的PFS和OS顯著優(yōu)于未吸煙患者。除此之外，ICI單藥治療前和早期血清白蛋白的下降與晚期非小細(xì)胞肺癌的OS顯著相關(guān)[81]。糖皮質(zhì)激素的使用也會(huì)影響免疫治療的療效，皮質(zhì)醇通過(guò)降低細(xì)胞因子（如CCL5、IL-8和IL-6）的表達(dá)水平，來(lái)抑制單核細(xì)胞（包括T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞）向腫瘤的遷移，從而抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答[49]。臨床試驗(yàn)[82]證實(shí)在NSCLC免疫治療開(kāi)始時(shí)使用強(qiáng)的松（10 mg）與使用強(qiáng)的松（0～10 mg）相比，開(kāi)始時(shí)使用強(qiáng)的松（10 mg）的患者ORR、中位PFS與中位OS均顯著降低[（10.8%vs19.7%），2.0vs3.4個(gè)月，4.9vs11.2個(gè)月）]。這提示糖皮質(zhì)激素的使用可能是NSCLC的不良預(yù)后指標(biāo)。

9 總 結(jié)

免疫療法開(kāi)創(chuàng)了治療NSCLC的新模式，與傳統(tǒng)的治療方法相比，單用ICI，或聯(lián)合放化療，可以顯著提高NSCLC患者ORR，并延長(zhǎng)的PFS、OS。但大多數(shù)患者對(duì)ICI的治療不敏感，因此，需要可靠的預(yù)測(cè)標(biāo)志物去篩選優(yōu)勢(shì)人群。目前已知的生物標(biāo)志物尚有各自的局限，不能成為最佳的預(yù)后標(biāo)志物。因此，尋找最佳預(yù)后標(biāo)志物成為新的研究方向。相信在未來(lái)，免疫療法會(huì)成為更精準(zhǔn)有效的治療方式，為NSCLC患者帶來(lái)更好的臨床效益。