惡性腫瘤是危害人類生命健康的重大疾病之一，全球每年超過(guò)六分之一的死亡病例是由腫瘤導(dǎo)致，近年來(lái)我國(guó)癌癥發(fā)病率、病死人數(shù)增幅均居全球首位，對(duì)惡性腫瘤的精準(zhǔn)診斷治療研究已成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)日前在其官方網(wǎng)站發(fā)布“2022年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)形式審查合格項(xiàng)目”，多項(xiàng)研究為進(jìn)一步提高我國(guó)腫瘤防治水平，改善患者預(yù)后提供了新的證據(jù)和解決方案。中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)是經(jīng)原衛(wèi)生部備案，科技部和國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)工作辦公室批準(zhǔn)的面向全國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)的科技獎(jiǎng)項(xiàng)。

探索血液腫瘤治療新模式

淋巴瘤是我國(guó)第八位常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，嚴(yán)重危害人民健康。我國(guó)淋巴瘤常見(jiàn)類型與西方國(guó)家不同，淋巴瘤發(fā)病機(jī)制和病程復(fù)雜且其病理分類不斷細(xì)化，對(duì)應(yīng)的臨床特征及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型亟待闡明；隨著淋巴瘤新化療、靶向和免疫方案的不斷發(fā)展以及放療技術(shù)的不斷革新，評(píng)估現(xiàn)代精準(zhǔn)放療在改善淋巴瘤患者預(yù)后中的價(jià)值意義重大。2012—2021年近10年來(lái)分子病理、新化療和靶向藥物、先進(jìn)影像及放療技術(shù)的快速發(fā)展，綜合推動(dòng)了淋巴瘤現(xiàn)代治療的進(jìn)步，因此亟需對(duì)淋巴瘤放療的作用和實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)重新評(píng)價(jià)。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科主任李曄雄教授團(tuán)隊(duì)完成的“基于淋巴瘤現(xiàn)代治療的風(fēng)險(xiǎn)分層新診療決策和放療作用重評(píng)價(jià)”項(xiàng)目歷經(jīng)十余年，在多項(xiàng)國(guó)家及省部級(jí)等課題資助下，聚焦我國(guó)淋巴瘤高發(fā)亞型，立足淋巴瘤研究前沿，深入探討了中國(guó)淋巴瘤患者在現(xiàn)代診療大背景下的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，首次構(gòu)建了精準(zhǔn)穩(wěn)定的預(yù)后預(yù)測(cè)模型，創(chuàng)新性提出了基于風(fēng)險(xiǎn)分層新診療決策；積極探索了淋巴瘤綜合治療新模式，系統(tǒng)性評(píng)估了放療在綜合治療中的作用；扎實(shí)積累了先進(jìn)的放療技術(shù)及設(shè)備應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，并致力于國(guó)內(nèi)外淋巴瘤規(guī)范化診療的推廣和普及。其團(tuán)隊(duì)在前期研究基礎(chǔ)上，依托中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院雄厚的研究平臺(tái)條件，牽頭建立了中國(guó)淋巴瘤協(xié)作組（CLCG）大數(shù)據(jù)庫(kù)和研究組織架構(gòu)，系統(tǒng)性開(kāi)展了淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)分層新診療決策和放療作用重評(píng)價(jià)并取得系列創(chuàng)新成果。

一、建立了我國(guó)常見(jiàn)淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。以我國(guó)高發(fā)的結(jié)外鼻型 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤（ENKTCL）為代表，闡明了血漿EB 病毒、腫瘤局部外侵等因素的重要預(yù)后影響作用；根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層闡明淋巴瘤動(dòng)態(tài)失敗模式，顯著提升了預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性和臨床決策力，優(yōu)化隨訪策略。

二、確立了現(xiàn)代化療背景下放療在綜合治療和風(fēng)險(xiǎn)分層治療中的重要地位?；?CLCG 真實(shí)世界大數(shù)據(jù)，證明非蒽環(huán)類特別是含門冬酰胺酶方案在 ENKTCL治療中的臨床生存獲益；首次明確放療可以治愈大部分早期患者，是綜合治療的重要治療手段；創(chuàng)新性建立的風(fēng)險(xiǎn)分層治療策略顯著提高了患者五年生存率，從50%提高至80%。系統(tǒng)證明了現(xiàn)代化療背景下常見(jiàn)侵襲性淋巴瘤鞏固性放療的作用，推動(dòng)了淋巴瘤綜合治療模式的轉(zhuǎn)變。

三、創(chuàng)新和推廣應(yīng)用淋巴瘤放療新技術(shù)與新方法。根據(jù)疾病侵襲和轉(zhuǎn)移特征，定義了常見(jiàn)淋巴瘤照射靶區(qū)，通過(guò)療效和毒副反應(yīng)確定了最佳放療技術(shù)。明確了 ENKTCL 最佳靶區(qū)定義、根治性照射劑量和正常組織限制劑量，首次證明早期 ENKTCL 局部區(qū)域控制率的提高和總生存的提高顯著相關(guān)。率先證明了放療新技術(shù)在ENKTCL 和彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤等常見(jiàn)淋巴瘤治療中的劑量學(xué)和臨床優(yōu)勢(shì)，推廣了呼吸門控等進(jìn)一步保護(hù)重要器官的先進(jìn)技術(shù)，引領(lǐng)放療實(shí)施由二維“受累野”向精準(zhǔn)“受累部位照射”的時(shí)代轉(zhuǎn)換。

四、建立和優(yōu)化了中國(guó)/國(guó)際淋巴瘤放療規(guī)范并推廣應(yīng)用，系列成果被國(guó)際國(guó)內(nèi)淋巴瘤指南廣泛引用。通過(guò)積極推廣和應(yīng)用淋巴瘤放療研究成果，大幅提高了我國(guó)淋巴瘤放療水平，產(chǎn)生了良好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益；通過(guò)國(guó)際學(xué)術(shù)交流等方式擴(kuò)大了國(guó)際影響力，奠定了我國(guó)在常見(jiàn)淋巴瘤放療領(lǐng)域的國(guó)際領(lǐng)先學(xué)術(shù)地位。

急性髓系白血病（AML）是一種造血干細(xì)胞惡性克隆增殖性腫瘤，在成人血液腫瘤中排名第六，AML 細(xì)胞惡性增殖機(jī)制不明確，標(biāo)準(zhǔn)化療方案毒副作用較大、易復(fù)發(fā)、五年生存率低等是臨床診療存在的諸多“痛點(diǎn)”。武漢大學(xué)中南醫(yī)院血液科主任周芙玲教授領(lǐng)銜開(kāi)展的“急性髓系白血病抗氧化治療新策略研究與轉(zhuǎn)化應(yīng)用”研究，圍繞上述難題深入探索，闡明了AML 發(fā)病新機(jī)制，提出了治療新理論，建立了多學(xué)科融合的研究新技術(shù)，篩選出了高效低毒的 AML 治療新藥物，為AML 患者治療提供了新的選擇。

一、提出了“抗氧化途徑治療AML”的新策略。研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激水平是導(dǎo)致AML 疾病復(fù)發(fā)的重要因素，抗氧化能力與患者預(yù)后密切相關(guān)，闡明了ROS/Jab1/Trx 是參與 AML 復(fù)發(fā)的關(guān)鍵通路。在國(guó)際上最早提出抗氧化途徑治療 AML 的理論和靶向ROS/Jab1/Trx 通路治療 AML 的新策略，突破了傳統(tǒng)化療藥物應(yīng)用限制，為 AML 治療開(kāi)辟新思路。血液領(lǐng)域權(quán)威期刊Blood上多篇文章認(rèn)可了這一工作的首創(chuàng)性。

二、建立了醫(yī)工交叉融合的 AML 藥物篩選體系。研發(fā)的聲光微流控芯片突破性實(shí)現(xiàn)了AML 細(xì)胞精準(zhǔn)捕獲及分離，設(shè)計(jì)了實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)單細(xì)胞抗藥性的光流控檢測(cè)芯片。研究人員將微流控、時(shí)域拉伸顯微成像、機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)結(jié)合，高通量捕獲 AML 細(xì)胞的同時(shí)實(shí)現(xiàn)高精度圖像獲取。構(gòu)建了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 AML 人源腫瘤異種移植模型（PDX），驗(yàn)證了藥物安全性及抗腫瘤效應(yīng)。研制了磁控捕獲和釋放癌細(xì)胞微柱裝置，實(shí)現(xiàn)了93%的癌細(xì)胞分選效率。開(kāi)展了AML 治療后精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)，醫(yī)工交叉融合有力地推動(dòng)了白血病機(jī)制研究和藥物篩選進(jìn)程。

三、開(kāi)發(fā)了應(yīng)用抗氧化特性AML 靶向治療藥物?；诎邢騌OS/Jab1/Trx 通路治療 AML 理論，利用醫(yī)工交叉研究體系篩選出了特異殺傷AML 細(xì)胞的 Trx蛋白抑制劑壬二酸（AZA），合成了其有機(jī)胂劑 AZ-2，在提高AML 療效同時(shí)減輕了毒副作用。發(fā)現(xiàn)天然藥物復(fù)方苦參注射液（CKI）可控制 ROS 水平，聯(lián)合化療可使 AML 緩解率由66.7%提高至 81.8%。驗(yàn)證了具備抗氧化特性的中成藥生血寧可改善骨髓抑制，為其用于 AML 合并貧血治療提供依據(jù)。

該研究聚焦急性髓系白血病臨床難題，不懈努力開(kāi)拓血液學(xué)實(shí)踐前沿，注重臨床轉(zhuǎn)化和學(xué)科交叉融合，大幅提高了學(xué)科的診療效果，促進(jìn)了醫(yī)教研的穩(wěn)步提升，全方位推動(dòng)血液?？平ㄔO(shè)。其提出的抗氧化治療 AML 新策略是一項(xiàng)開(kāi)拓性成果，研究人員獨(dú)辟蹊徑將醫(yī)工交叉融合新技術(shù)用于AML 藥物篩選，研發(fā)了4 種高效低毒的新藥物。研究團(tuán)隊(duì)還組建了血液?？坡?lián)盟和血液腫瘤研究平臺(tái)，項(xiàng)目成果在國(guó)內(nèi)多家大型醫(yī)療單位得到推廣應(yīng)用，CKI 等大幅提高了AML 綜合治療效果，惠及 2000 余名患者，取得了較好的社會(huì)評(píng)價(jià)，具有重大的學(xué)術(shù)價(jià)值與社會(huì)效益。

免疫治療有助改善患者生存獲益

復(fù)發(fā)難治惡性血液病預(yù)后極差，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科科主任吳德沛教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等 20 余項(xiàng)科技項(xiàng)目支持下完成的“免疫治療新技術(shù)在惡性血液病中的臨床轉(zhuǎn)化及推廣應(yīng)用”，建立了血液病免疫研究平臺(tái)，創(chuàng)建了嵌合抗原受體 T（CAR-T）細(xì)胞治療新技術(shù)，建立了移植后移植物抗宿主?。℅VHD）防治新策略和移植后抗白血病治療新方案，顯著提高了患者預(yù)后和生存獲益。

一、創(chuàng)建了CAR-T 細(xì)胞治療新技術(shù)。構(gòu)建了國(guó)際首個(gè)靶向CD79b 的 CAR-T 細(xì)胞并驗(yàn)證其療效及安全性；構(gòu)建了敲減 IL-6基因的 CAR-T 細(xì)胞，提高了安全性，獲中國(guó)和美國(guó)發(fā)明專利授權(quán)。建立了 CD19 聯(lián)合 BCMA、CD19 聯(lián)合 CD22 以及 CAR-T 細(xì)胞序貫移植治療新技術(shù)，迄今已開(kāi)展 800 余例，規(guī)模國(guó)內(nèi)領(lǐng)先，顯著改善了高?；颊哳A(yù)后。首次應(yīng)用靶向 CD33 的 NK-92 細(xì)胞治療復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病患者，Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)了安全性，Leukemia主編 Gale 教授指出這是CAR-NK 細(xì)胞firstin-man 的臨床研究。

二、建立了移植后 GVHD 防治新策略。在機(jī)制研究方面，團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)最早建立干細(xì)胞移植免疫研究平臺(tái)，發(fā)現(xiàn) IL-35 等系列細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞調(diào)控移植免疫的分子機(jī)制，篩選并鑒定富馬酸二甲酯等抗GVHD 小分子藥物。在預(yù)測(cè)研究方面，發(fā)現(xiàn) KIR 2DS4/1D 等位基因變異與 GVHD相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)硬脂酸/ 軟脂酸等新分子標(biāo)志，建立了國(guó)內(nèi)首個(gè)檢測(cè)組套，實(shí)現(xiàn)了 GVHD 早期預(yù)警和療效監(jiān)測(cè)。在治療研究方面，建立了難治 GVHD 糞菌移植技術(shù)，報(bào)道了國(guó)際上規(guī)模最大的糞菌移植治療難治 GVHD 隊(duì)列研究。

三、建立了移植后抗白血病治療新方案。在國(guó)際上首次揭示了 IL-12、IL-15 對(duì) NK 細(xì)胞功能的影響，明確了上述細(xì)胞因子對(duì)于 NK 細(xì)胞在移植后 GVHD 和移植物抗白血?。℅VL）調(diào)控中的關(guān)鍵作用。建立了單倍體聯(lián)合第三方臍帶血雙重移植方案，發(fā)現(xiàn)該方案可促進(jìn)移植后 T 細(xì)胞免疫重建，并可顯著改善血液病患者移植后生存與生活質(zhì)量，獲國(guó)際推薦。團(tuán)隊(duì)牽頭建立了國(guó)內(nèi)高危血液病患者診療指南，在國(guó)內(nèi)最早建立基于地西他濱的預(yù)處理與移植后維持治療的改良方案，顯著提高了難治白血病總體生存。雙重移植及移植后地西他濱維持治療方案寫入最新版中國(guó)專家共識(shí)，項(xiàng)目成果在國(guó)內(nèi)外 100余家研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)療單位得到應(yīng)用，取得了重大社會(huì)效益。

同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院、同濟(jì)大學(xué)癌癥中心執(zhí)行主任許青教授團(tuán)隊(duì)完成的“惡性實(shí)體腫瘤新型免疫治療的臨床與機(jī)制研究”，在利用溶瘤病毒、新抗原疫苗、嵌合抗原受體 T 細(xì)胞等新型免疫治療方法再結(jié)合抗血管生成等靶向治療方法，增強(qiáng)了肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、卵巢癌和惡性黑色素瘤等多種實(shí)體腫瘤的免疫治療療效，取得了初步進(jìn)展和創(chuàng)新性研究成果并在臨床上得到應(yīng)用，在此基礎(chǔ)上形成了專家臨床應(yīng)用共識(shí)并在全國(guó)范圍內(nèi)進(jìn)行了推廣。以H101 為代表的溶瘤腺病毒聯(lián)合 PD-1 抗體治療晚期惡性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、肺癌等的多中心臨床研究，獲得上海市科技委員會(huì)“產(chǎn)學(xué)研醫(yī)項(xiàng)目”和國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助并形成行業(yè)內(nèi)的專家共識(shí)；團(tuán)隊(duì)在以新型多肽抗原疫苗為代表的腫瘤疫苗治療晚期肺癌、以自分泌PD-1 抗體的CAR-T 為代表的細(xì)胞治療卵巢惡性腫瘤等臨床研究方面，均取得了較好的疾病控制率和臨床安全性。

團(tuán)隊(duì)在研究中首次發(fā)現(xiàn)Tim-3+ Treg 細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中起到免疫抑制作用，外源性IFN-r 能抑制 Tim-3+Treg 細(xì)胞的免疫抑制功能，進(jìn)一步明確了Treg 細(xì)胞在腫瘤免疫微環(huán)境中的具體作用價(jià)值，對(duì)指導(dǎo)后續(xù)臨床研究中的血管靶向治療與免疫治療具有重要指導(dǎo)意義。研究人員在原有的抗血管生成與 STAT3信號(hào)通路等研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討了包括JAK/STAT 通路在內(nèi)的腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控作用。在2019年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者之一，Gregg Semenza 教授的具體指導(dǎo)下，共同首次發(fā)現(xiàn)并完成了IL-6 可以刺激 VEGF 與HIF-1α 的表達(dá)從而促進(jìn)腫瘤的血管生成與轉(zhuǎn)移、證明了STAT3是 IL-6 上調(diào)VEGF 和 HIF-1α所必需且與 AKT 啟動(dòng)子結(jié)合調(diào)控 AKT 的表達(dá)從而調(diào)節(jié) PI3K/AKT 信號(hào)通路，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)完善缺氧在腫瘤免疫微環(huán)境中的作用理論形成具有重要意義。團(tuán)隊(duì)的工作有力地推動(dòng)了學(xué)科的快速發(fā)展，并相繼以此工作為基礎(chǔ)建立了同濟(jì)大學(xué)癌癥中心、上海市腫瘤細(xì)胞治療技術(shù)創(chuàng)新中心、國(guó)家腫瘤區(qū)域醫(yī)療中心（籌）等多個(gè)重要學(xué)術(shù)研究平臺(tái)。

克服腫瘤耐藥取得新進(jìn)展

腫瘤耐藥是化療失敗和腫瘤復(fù)發(fā)主要原因之一，與約 90%的腫瘤患者死亡相關(guān)。華中科技大學(xué)科研處副處長(zhǎng)王征教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的“新型智能載體逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新和應(yīng)用”，從系統(tǒng)解析耐藥機(jī)制，發(fā)明兩大類具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的智能載藥系統(tǒng)，提出三種治療新策略有效逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥三個(gè)方面展開(kāi)探索，建立了“新靶點(diǎn)—新載體—新策略”，建立了從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的自主創(chuàng)新體系，實(shí)現(xiàn)了核心理論、關(guān)鍵技術(shù)、治療方法的突破。

一、探明了腫瘤耐藥新機(jī)制和治療新靶點(diǎn)。突破了耐藥細(xì)胞研究的技術(shù)瓶頸，建立了活體單細(xì)胞成像新技術(shù)，為逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥研究提供了新工具。解析了一系列耐藥關(guān)鍵蛋白和耐藥核心分子網(wǎng)絡(luò)，為克服腫瘤耐藥提供了新靶點(diǎn)。系統(tǒng)揭示了微環(huán)境促進(jìn)腫瘤耐藥關(guān)鍵機(jī)制，為破解耐藥提供了新方向。

二、發(fā)明了兩類適用于耐藥腫瘤治療的智能載體。發(fā)明了“亞細(xì)胞器”靶向的“閥門”控釋載體，高效遞送化療藥物。針對(duì)化療藥物在腫瘤部位難以蓄積，根據(jù)耐藥腫瘤微環(huán)境特點(diǎn)，首次建立了天然蛋白智能藥物控釋新方法，突破了多重生理屏障，實(shí)現(xiàn)藥物高效遞送。發(fā)明了功能“定制”型智能載體，功能模塊“按需”拼接，實(shí)現(xiàn)了病灶區(qū)迅速有效富集藥物。

三、創(chuàng)新結(jié)合耐藥機(jī)制和智能載體提出“新化療+”理念，創(chuàng)制了三種化療新策略。針對(duì)化療誘發(fā)殘余腫瘤耐藥的棘手問(wèn)題，提出“化療+抗炎”“化療+免疫代謝調(diào)節(jié)”等雙重靶向策略，破解了耐藥和復(fù)發(fā)難題，顯著提高化療療效超過(guò)5 倍，減少了腫瘤復(fù)發(fā)。提出了重塑藥物敏感性策略，通過(guò)抑制耐藥關(guān)鍵蛋白使失效化療藥物再起效，這一策略在臨床推廣后安全可行。針對(duì)臨床抗耐藥治療模式單一、療效有限問(wèn)題，提出了近紅外光介導(dǎo)的多模態(tài)治療新策略，創(chuàng)制了低強(qiáng)度“光熱—光動(dòng)力學(xué)”與化療聯(lián)合的多模態(tài)治療，擴(kuò)大了光熱治療的臨床適用范圍，使原來(lái)的禁忌證變?yōu)檫m應(yīng)證，顯著改善了化療效果，臨床前耐藥腫瘤抑制率由10%提升至80%。

國(guó)內(nèi)外大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者死亡主要原因是腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，闡明腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和耐藥的調(diào)控機(jī)制，研究有效靶向治療方法是有效解決臨床耐藥的關(guān)鍵和難題。中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院乳腺腫瘤中心副主任姚燕丹教授團(tuán)隊(duì)以腫瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的調(diào)控機(jī)制和靶向治療為核心開(kāi)展了系列研究，完成的“腫瘤惡性生物學(xué)行為的調(diào)控機(jī)制及納米靶向治療應(yīng)用研究”拓展了腫瘤調(diào)控機(jī)制相關(guān)理論，開(kāi)發(fā)了納米載體靶向腫瘤微環(huán)境，實(shí)施了逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境免疫抑制和微環(huán)境缺氧導(dǎo)致治療耐受等有效的治療方法和策略，取得兩項(xiàng)重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)。

一、發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥等惡性生物學(xué)行為的調(diào)控機(jī)制及潛在治療靶點(diǎn)。在腫瘤微環(huán)境調(diào)控機(jī)制方面，發(fā)現(xiàn) ADAM12和 FAK 陽(yáng)性反饋環(huán)放大腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，促進(jìn)了食管癌轉(zhuǎn)移，靶向 ADAM12-L 以破壞這種正反饋回路可以抑制食管癌轉(zhuǎn)移，為食管癌的治療開(kāi)發(fā)了新的有效策略。在腫瘤發(fā)生發(fā)展及耐藥調(diào)控方面，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi) Pin1 和 PLK1這兩個(gè)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的重要調(diào)控因子相互作用，這種作用在激素受體陽(yáng)性乳腺癌發(fā)生他莫昔芬耐藥的過(guò)程中起著調(diào)控作用。

二、建立了多功能納米靶向輸送平臺(tái)，成功開(kāi)發(fā)了改造腫瘤微環(huán)境的納米靶向治療方法，為該技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。利用項(xiàng)目成果已成功開(kāi)發(fā)的多功能腫瘤納米靶向平臺(tái)，可針對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境內(nèi)各種免疫細(xì)胞和腫瘤惡性行為的調(diào)控因素，進(jìn)行靶向治療應(yīng)用研究。此外，應(yīng)用該平臺(tái)靶向腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞，可將抑制型的巨噬細(xì)胞改造成殺傷型免疫細(xì)胞，成功逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制狀態(tài)，表明免疫重編輯可以作為腫瘤治療的有效策略。

納米技術(shù)是實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)診療的有效方法

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院院長(zhǎng)徐萬(wàn)海教授團(tuán)隊(duì)以泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤為主要研究對(duì)象，將以納米醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的分子生物學(xué)和分子影像學(xué)技術(shù)相結(jié)合，以“基礎(chǔ)研究—臨床應(yīng)用—產(chǎn)品轉(zhuǎn)化”全鏈條科學(xué)臨床研究模式為指導(dǎo)，開(kāi)展了腫瘤分子水平靶向診斷與治療研究領(lǐng)域原創(chuàng)性、探索性、前沿性和系統(tǒng)性的研究，完成的“納米材料在泌尿腫瘤精準(zhǔn)診療中的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用”取得多項(xiàng)科學(xué)創(chuàng)新。

一、篩選了惡性腫瘤特異性靶點(diǎn)并明確作用機(jī)制。研究人員利用臨床收集各泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤組織及患者血液、尿液等樣本，結(jié)合高通量測(cè)序技術(shù)尋找腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后復(fù)發(fā)過(guò)程中的特異性分子靶點(diǎn)，通過(guò)分子生物學(xué)研究明確各分子靶點(diǎn)的動(dòng)態(tài)表達(dá)水平和關(guān)鍵作用機(jī)制，為惡性腫瘤的精準(zhǔn)診斷與靶向治療研究提供新靶點(diǎn)和新思路。

二、研發(fā)了納米醫(yī)學(xué)探針，實(shí)現(xiàn)了泌尿系統(tǒng)腫瘤的早期精準(zhǔn)診斷與特異性治療。研究人員根據(jù)前期發(fā)現(xiàn)的特異性分子靶點(diǎn)并結(jié)合納米醫(yī)學(xué)與分子影像技術(shù)，設(shè)計(jì)并構(gòu)建了具有精準(zhǔn)靶向診斷和治療功能的特異性分子探針。該納米分子探針具有熒光信號(hào)強(qiáng)，信噪比高等特點(diǎn)，能夠顯示組織、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平的特定分子，反映活體狀態(tài)下分子水平的變化。探針自身的熒光信號(hào)特征將有助于腫瘤的早期診斷，并可通過(guò)攜帶腫瘤治療藥物和靶向抑制腫瘤關(guān)鍵信號(hào)通路等方法抑制腫瘤進(jìn)展，最終實(shí)現(xiàn)泌尿系腫瘤的早期診斷和精準(zhǔn)治療。

三、探索了新型診療探針的臨床安全性評(píng)價(jià)及轉(zhuǎn)化應(yīng)用。為充分模擬探針在體真實(shí)環(huán)境，獲取腫瘤患者根治性手術(shù)切除后的完整荷瘤器官，團(tuán)隊(duì)建立了可用于模擬真實(shí)給藥途徑的離體荷瘤器官模型，充分探索了納米分子材料的生物安全性和有效性特征并積極進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化研究。

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院蔣冠教授及其課題組長(zhǎng)期從事納米系統(tǒng)及修飾腺病毒治療黑素瘤的臨床前期研究，在多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金資助下歷時(shí)多年聚焦“新型納米及腺病毒載體介導(dǎo)光動(dòng)力治療與基因治療在黑素瘤中的應(yīng)用”。在納米載體研究方面，為改善樹(shù)枝狀聚酰胺—胺（PAMAM）納米材料的生物相容性及載藥能力，進(jìn)一步賦予納米藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向作用，團(tuán)隊(duì)在 PAMAM 末端修飾了 COOH，包載了 TMZ/ICG 后在其表面修飾透明質(zhì)酸（HA），首次成功設(shè)計(jì)并構(gòu)建了新型靶向性納米載藥系統(tǒng) TMZ/ICGPAMAM-HA，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明其對(duì)黑素瘤具有良好的靶向性和熒光成像作用，并能發(fā)揮優(yōu)良的化療與光熱/光動(dòng)力聯(lián)合治療作用。在病毒載體研究方面，率先證明腺病毒 ZD55-IL-24、ZD55-IL-18 及 Ad-mda-7 能顯著抑制黑素瘤的生長(zhǎng)，聯(lián)合化療藥物 TMZ 或 DTIC 后可發(fā)揮協(xié)同抑制黑素瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡的效應(yīng)。（封面圖為蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科科主任吳德沛教授）