邱錢賽，馮峰，石健，張益飛，蔣小冬，施冬輝

南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院影像科，江蘇 南通 226361

孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodules，SPN）是肺癌的早期影像學(xué)表現(xiàn)[1]，可靠地鑒別診斷SPN是提高患者生存率的重要方法[2]。18F-FDG PET/CT越來越多地用于SPN的鑒別診斷，其敏感度和特異度分別為82.0%～96.8%和71.0%～77.8%[3]，假陽性是18F-FDG PET/CT診斷特異度受限的主要原因[4]。通常以最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）=2.5作為界定良、惡性病變的依據(jù)[5]，SUVmax＞2.5考慮為惡性腫瘤，SUVmax＜2.0可以考慮為良性病變，SUVmax 2.0～2.5為臨界范圍。臨床實(shí)踐中，對高代謝的可疑SPN的診斷尤為困難，準(zhǔn)確分類可以避免不必要的侵入性檢查或手術(shù)[6]。影像組學(xué)可以高通量地提取常規(guī)影像圖像中大量高維的定量特征[7]，彌補(bǔ)視覺評估的局限性。因此，本研究擬結(jié)合18F-FDG PET圖像特征與同機(jī)CT圖像特征，構(gòu)建鑒別高代謝SPN良惡性的多模態(tài)影像組學(xué)模型，并探究其診斷效能及臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2010年10月—2017年6月于南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行18F-FDG PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)肺部病灶患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①直徑≤3 cm、單一、界限清楚、影像學(xué)不透明且完全被充氣肺包圍的肺部結(jié)節(jié)性病變[8]。②有完整的18F-FDG PET/CT圖像及臨床資料。③診斷明確（病理或臨床證實(shí)結(jié)節(jié)良惡性，其中手術(shù)或活檢獲得結(jié)節(jié)病理結(jié)果；臨床隨訪2年及以上，病灶消失或明顯縮小診斷為良性結(jié)節(jié)[9]）。④18FFDG PET/CT檢查前未接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①直徑≤8 mm；②SUVmax≤2.0；③18F-FDG PET或CT圖像上有胸腔積液或明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。最終納入187例SPN，其中良性44例，惡性143例。本研究獲得本院機(jī)構(gòu)倫理審查委員會批準(zhǔn)（編號：2014-003），并豁免患者知情同意。

1.2 圖像采集 采用Philips Gemini TF PET/CT掃描儀，校準(zhǔn)多排螺旋CT與PET系統(tǒng)的軸線。所有患者行18F-FDG PET/CT檢查前禁食至少6 h。注射18F-FDG前監(jiān)測患者血糖水平確保在正常范圍內(nèi)（＜140 mg/dl）。靜脈注射18F-FDG 3.3 MBq/kg，平靜休息60 min后采集圖像。掃描范圍從顱頂至股骨上段，螺旋CT掃描參數(shù)：電壓120 kV，管電流150 mA，層厚3.75 mm；PET掃描參數(shù)：層厚3 mm，視野600 mm，7～8個(gè)床位/患者，3 min/床位。CT圖像采用標(biāo)準(zhǔn)法重建；PET圖像采用OSEM法重建，并參照CT數(shù)據(jù)進(jìn)行衰減校正。PET數(shù)據(jù)行橫斷面、冠狀面和矢狀面圖像重建，經(jīng)多幅、多層面成像與CT圖像進(jìn)行融合。

1.3 圖像分析 由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師采用盲法對18F-FDG PET/CT 圖像進(jìn)行常規(guī)診斷。使用Volume viewer軟件獲得病灶SUVmax。CT值由2位醫(yī)師分別對病灶最具代表性的層面進(jìn)行測量，取平均值。

1.4 圖像分割及特征提取 將納入患者的DICOM 3.0標(biāo)準(zhǔn)格式的PET圖像與同機(jī)CT圖像分別導(dǎo)入開源軟ITK-SNAP 3.6.0（http://www.itksnap.org/）。由2位影像科主治醫(yī)師（分別具有6年和8年18F-FDG PET/CT診斷經(jīng)驗(yàn)）采用盲法共同完成所有結(jié)節(jié)的全體積分割（圖1）。使用A.K 3.2.0軟件分別提取PET和CT圖像上SPN影像組學(xué)特征，包括直方圖特征、形態(tài)特征和紋理特征。

圖1 ITK-SNAP軟件半自動勾畫CT圖像上三維感興趣區(qū)（A），參照CT圖像上SPN范圍分割PET圖像上三維感興趣區(qū)（B）

1.5 影像組學(xué)模型構(gòu)建 將187例入組患者按照7∶3隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集。為了防止過度擬合，首先對訓(xùn)練集中所有PET和CT特征進(jìn)行Spearman相關(guān)分析，去除相關(guān)系數(shù)＞0.9的特征；然后將剩余的特征作LASSO回歸分析，通過10倍交叉驗(yàn)證篩選LASSO回歸模型給出的lambda值，在最優(yōu)lambda值下，特征系數(shù)不為0 者最終用于構(gòu)建SPN 影像組學(xué)模型。Radscore=所保留特征與各自對應(yīng)系數(shù)乘積的和。同理，本研究分別構(gòu)建基于PET圖像特征、同機(jī)CT圖像特征的單模態(tài)組學(xué)模型。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件，對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的參數(shù)以中位數(shù)M（Q1，Q3）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分析良、惡性SPN、臨床資料（年齡）和影像學(xué)數(shù)據(jù)（結(jié)節(jié)大小、CT值、SUVmax）的差異；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)分析性別、結(jié)節(jié)部位及其形態(tài)學(xué)特征（分葉、毛刺、胸膜凹陷）的差異。采用受試者工作特征（ROC）曲線評價(jià)影像組學(xué)模型的診斷效能，并用Delong檢驗(yàn)比較3種模型曲線下面積（AUC）的差異。通過決策曲線分析評估模型的臨床應(yīng)用價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床及影像學(xué)數(shù)據(jù) 本研究共納入187例SPN患者，年齡30～83歲，中位年齡62（55，70）歲。其中經(jīng)手術(shù)或臨床隨訪證實(shí)為良性結(jié)節(jié)44例，包括炎性病變28例、結(jié)核13例、良性腫瘤2例、隱球菌感染1例，經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢病理確診為惡性結(jié)節(jié)143例，包括腺癌102例、鱗癌20例、非小細(xì)胞肺癌2例、小細(xì)胞肺癌8例、大細(xì)胞癌3例、腺鱗癌2例、神經(jīng)內(nèi)分泌癌3例、類癌1例、黏液表皮樣癌1例、乳腺癌轉(zhuǎn)移1例。

良性SPN患者年齡32～83歲，中位年齡57.5（49，68）歲；惡性SPN患者30～82歲，中位年齡63（56，70）歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012）；良、惡性SPN組CT圖像上結(jié)節(jié)形態(tài)學(xué)特征（分葉、胸膜凹陷）以及PET圖像上代謝參數(shù)SUVmax差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。兩組患者性別和結(jié)節(jié)部位、大小、CT值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 187例SPN患者的臨床及影像資料比較

2.2 構(gòu)建影像組學(xué)模型 在PET及CT圖像上分別提取出396個(gè)影像組學(xué)特征，其中直方圖特征42個(gè)、形態(tài)特征20個(gè)、紋理特征334個(gè)。經(jīng)LASSO回歸分析（圖2）最終篩選出9個(gè)最佳特征，根據(jù)每個(gè)特征對模型的貢獻(xiàn)（圖3）給予相應(yīng)的系數(shù)，并構(gòu)建18F-FDG PET/CT影像組學(xué)模型：Radscore=0.359×PET_HaraVariance-0.419×PET_Compactness2-0.051×PET_LargeAreaE mphasis+0.15×CT_GLCMEntropy_AllDirection_offset 7_SD-0.086×CT_GLCMEntropy_angle90_offset4-0.1 1×CT_LongRunEmphasis_angle135_offset1+0.286×CT_ShortRunEmphasis_angle45_offset1-0.287×CT_Surfa ceVolumeRatio+0.249×CT_HighIntensitySmallAreaEm phasis+0.181。

圖2 采用LASSO回歸分析（A）及10倍交叉驗(yàn)證（B）確定18F-FDG PET/CT影像組學(xué)模型特征

圖3 18F-FDG PET/CT影像組學(xué)模型中9個(gè)最佳組學(xué)特征的權(quán)重

同理可獲得18F-FDG PET 影像組學(xué)模型：Radscore=0.412×HaraVariance+0.024×LongRunHighG reyLevelEmphasis_angle45_offset4-0.399×Compactnes s2+0.19；以及CT影像組學(xué)模型：Radscore=-0.083×Quantile0.025-0.182×uniformity-0.128×Correlation_Al lDirection_offset7_SD+0.084×Correlation_angle135_of fset7-0.345×LongRunHighGreyLevelEmphasis_angle0_offset1-0.03×ShortRunEmphasis_AllDirection_offset4_SD+0.316×ShortRunEmphasis_angle90_offset1+0.005。

通過約登指數(shù)確定3種模型鑒別良、惡性高代謝SPN的最佳截?cái)嘀捣謩e為0.072、0.014、0.253。圖4為18F-FDG PET/CT影像組學(xué)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的Radscore散點(diǎn)圖。

圖4 18F-FDG PET/CT影像組學(xué)模型在訓(xùn)練集（A）和驗(yàn)證集（B）中的Radscore散點(diǎn)圖，截?cái)嘀禐?.072；Label 0代表良性，Label 1代表惡性

2.3 評估影像組學(xué)模型的診斷效能 ROC曲線（圖5）分析顯示，訓(xùn)練集中，18F-FDG PET/CT影像組學(xué)模型鑒別良、惡性高代謝SPN的AUC為0.91（95%CI0.85～0.97），敏感度為85.0%，特異度為85.0%，診斷準(zhǔn)確度為85.0%（95%CI76.0%～91.0%）。驗(yàn)證集中，當(dāng)使用相同截?cái)嘀?0.072時(shí)，該模型具有相似的診斷效能，AUC為0.88（95%CI0.80～0.97），敏感度為88.0%，特異度為80.0%，準(zhǔn)確度為82%（95%CI71.0%～90.0%）。此外，18F-FDG PET影像組學(xué)模型與CT影像組學(xué)模型也具有良好的診斷效能（表2）。Delong檢驗(yàn)結(jié)果顯示，3 種模型的AUC 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），訓(xùn)練集中CT比PET、CT比PET/CT、PET比PET/CT的P值分別為0.59、0.08、0.22；驗(yàn)證集中分別為0.35、0.18、0.65。3種模型的決策曲線（圖6）均高于兩條極端線，表明3種模型均可使患者獲益，其中18F-FDG PET/CT影像組學(xué)模型的患者凈獲益率相對更高。SUVmax在良、惡性結(jié)節(jié)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但其診斷效能不佳，AUC為0.64（95%CI0.55～0.73）。

圖5 鑒別良、惡性高代謝SPN的18F-FDG PET/CT影像組學(xué)模型在訓(xùn)練集（A）和驗(yàn)證集（B）中的ROC曲線

圖6 3種影像組學(xué)模型鑒別良、惡性高代謝SPN的決策曲線

表2 3種影像組學(xué)模型的診斷效能評估

3 討論

3.1 納入研究對象 本研究選擇高代謝的SPN為研究對象，探究18F-FDG PET/CT多模態(tài)影像組學(xué)模型鑒別診斷這部分可疑惡性肺小結(jié)節(jié)良惡性的價(jià)值。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及臨床實(shí)踐中對肺結(jié)節(jié)認(rèn)識的加深，SPN的檢測和惡性風(fēng)險(xiǎn)評估的準(zhǔn)確度已經(jīng)較為可觀，許多典型形態(tài)學(xué)的惡性征象以及代謝評估可以幫助影像科醫(yī)師做出可靠診斷[10]。但仍有一部分病灶在視覺評估中缺乏典型表現(xiàn)，或者FDG攝取存在假陽性、假陰性可能，使得SPN定性診斷準(zhǔn)確度變化較大[11-12]。一項(xiàng)大樣本薈萃分析顯示，可疑肺部病變的18F-FDG PET/CT假陽性率平均為25%[13]。因此，當(dāng)需要鑒別的病變均表現(xiàn)為較高FDG攝取時(shí)，診斷難度會隨之增加[14]。這可以解釋本研究中SUVmax在良、惡性高代謝SPN組間的診斷效能一般（AUC=0.639）。

3.218F-FDG PET/CT的影像組學(xué)模型構(gòu)建 本研究構(gòu)建的18F-FDG PET/CT的影像組學(xué)模型包含3個(gè)PET特征和6個(gè)CT特征，其中3D形態(tài)特征2個(gè)（Compactness2和SurfaceVolumeRatio），均用于衡量腫瘤形態(tài)的緊湊程度，PET_Compactness2的取值范圍為0～1（1表示完美球體），由ROI決定，與Radscore呈負(fù)相關(guān)，可以理解為形態(tài)越不規(guī)則的病灶越趨向于惡性；但CT_Surface VolumeRatio代表的表面積體積比在本模型中也與Radscore呈負(fù)相關(guān)，而該值越低代表更接近球狀，可能的解釋是對于較小病灶，良、惡性結(jié)節(jié)之間的形態(tài)學(xué)特征差別并非絕對，另一個(gè)原因是本研究用于勾畫三維感興趣區(qū)的PET和CT圖像的層厚并不一致，這可能影響該比值中的分子（表面積）?；叶裙采仃嚕℅LCM）特征3 個(gè)（PET_HaraVariance、CT_GLCMEntropy_AllDirection_offset7_SD、CT_GLCMEntropy_angle90_offset4），三者從不同層面反映病灶的非均質(zhì)程度或復(fù)雜程度，PET_HaraVariance、CT_GLCMEntropy_AllDirection_offset7_SD、Radscore呈正相關(guān)，表明病灶在PET圖像上FDG攝取及CT圖像上質(zhì)地的異質(zhì)程度越高，病灶越趨向于惡性，與既往研究一致[14]。值得注意的是，CT_GLCMEntropy_angle90_offset4代表基于某一個(gè)特定角度的熵，該值與Radscore呈負(fù)相關(guān)?；叶葏^(qū)域大小矩陣（GLSZM）特征2個(gè)（PET_Large AreaEmphasis、CT_HighIntensitySmall AreaEmphasis），分別反映病灶代謝圖像紋理的粗糙程度和CT圖像紋理的精細(xì)程度，小區(qū)域越多，紋理越精細(xì)，異質(zhì)性越高，病灶更趨向于惡性?；叶瘸叹仃嚕℅LRLM）特征2個(gè)（CT_LongRunEmphasis_angle 135_offset1、CT_ShortRunEmphasis_angle45_offset1），用于計(jì)算長游程和短游程的分布，同樣可以反映CT圖像紋理的粗糙/精細(xì)程度。總之，對于18F-FDG PET/CT影像組學(xué)模型的貢獻(xiàn)較大的仍然是紋理特征，可以反映圖像上病灶的異質(zhì)程度，良、惡性結(jié)節(jié)之間的細(xì)微的異質(zhì)性差異通過該模型得以區(qū)分。多項(xiàng)關(guān)于圖像紋理特征用于肺結(jié)節(jié)良惡性診斷的研究最終篩得的特征與本研究大致相同，但多數(shù)是基于CT圖像的[15-17]。

3.318F-FDG PET/CT影像組學(xué)模型的診斷效能 基于18F-FDG PET/CT的影像組學(xué)模型在鑒別診斷良、惡性高代謝SPN中具有較高的應(yīng)用價(jià)值，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC分別為0.91和0.88，截?cái)嘀禐?.072，高于該值考慮為惡性。本研究使用的CT圖像是18F-FDG PET/CT掃描獲得的同機(jī)非對比增強(qiáng)CT圖像，Yang等[18]的研究顯示，與增強(qiáng)CT圖像相比，非增強(qiáng)CT圖像的影像組學(xué)特征在肺部結(jié)節(jié)分類中具有更好的性能，其原因?yàn)槟[瘤本身質(zhì)地的復(fù)雜程度足以表明其生物異質(zhì)性，對比劑充填后反而會造成混淆。有研究嘗試構(gòu)建用于肺癌早期篩查的CT影像組學(xué)模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)模型計(jì)算得到的Radscore與患者年齡相結(jié)合可以很好地區(qū)分良性和惡性肺結(jié)節(jié)（AUC 0.836，95%CI0.793～0.879）[19]，與本研究結(jié)果（AUC 0.82）相似。ROC曲線顯示，18F-FDG PET/CT多模態(tài)影像組學(xué)模型的AUC均大于兩種單模態(tài)影像組學(xué)模型，但無顯著差異，與Zhang等[20]的研究結(jié)果一致。但多模態(tài)組學(xué)模型在理論上結(jié)合了PET組學(xué)特征對病灶代謝異質(zhì)性的理解和CT組學(xué)特征對病灶質(zhì)地異質(zhì)性的理解，能夠最大化良、惡性病變的差異，因此多模態(tài)影像組學(xué)模型仍然有很大的潛力。Kang等[21]將人工診斷結(jié)合PET/CT影像組學(xué)模型構(gòu)建聯(lián)合諾模圖，能夠顯著降低肺部病變的假陽性率。本研究對象為高代謝SPN，臨床指標(biāo)的診斷價(jià)值受到一定限制，因此構(gòu)建模型未結(jié)合臨床指標(biāo)。

3.4 本研究的局限性 ①本研究樣本量有限，且為單中心回顧性研究。后續(xù)研究需增加樣本量，利用多中心數(shù)據(jù)對本研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證及測試。②本研究采用LASSO回歸分析構(gòu)建模型，尚未探究不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對結(jié)果的影響，因此在后續(xù)研究中可以調(diào)整統(tǒng)計(jì)策略，以構(gòu)建最佳的SPN個(gè)性化診斷模型。

總之，本研究基于臨床對SPN影像學(xué)定性的迫切性以及實(shí)際工作中18F-FDG PET/CT對于高代謝結(jié)節(jié)的診斷局限性構(gòu)建了一個(gè)影像組學(xué)模型，適用于可疑惡性肺小結(jié)節(jié)（SUVmax＞2.0）的分類管理。這一個(gè)性化的診斷策略有望進(jìn)一步提高18F-FDG PET/CT的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突 本研究過程和結(jié)果均未受到相關(guān)設(shè)備、材料、藥品企業(yè)的影響，所有作者均聲明不存在利益沖突