廖希齊 綜述，朱 岷 審校

(1.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學重慶市重點實驗室,重慶 400014；2.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學重慶市重點實驗室,重慶 400014)

假性醛固酮減少癥(PHA)，又稱Cheek-Perry綜合征、醛固酮不敏感綜合征，由CHEEK和PERRY于1958年首次報道[1-3]，是一類多于嬰幼兒期起病且進展迅速的罕見失鹽綜合征，由細胞內醛固酮信號通路異常所致[4]。根據(jù)遺傳學及臨床特點，PHA分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型[4-6]，臨床主要表現(xiàn)為脫水、電解質紊亂及代謝性酸中毒等，及時糾正內環(huán)境紊亂可迅速改善病情，其預后因類型不同而存在差異。該病起病隱匿，早期臨床表現(xiàn)無特異性，且臨床上易與先天性腎上腺皮質增生癥等以內環(huán)境紊亂為主要特點的疾病相混淆?，F(xiàn)就假性醛固酮減少癥的發(fā)病機制及臨床特點進行綜述。

1 遠曲小管、集合管的水鹽調節(jié)機制

人體的電解質、液體平衡主要由腎臟進行調節(jié)，約99%腎臟濾過的鹽可被重吸收，吸收部位包括近曲小管、髓袢、遠曲小管、集合管，大部分由近曲小管完成[7-8]。近曲小管、髓袢重吸收比例比較固定，而遠曲小管及集合管對電解質、水的重吸收可根據(jù)機體水和鹽的平衡狀態(tài)進行調節(jié)，故在維持機體內環(huán)境的穩(wěn)定方面起主要作用[8-9]。遠曲小管可分為前段、后段，前段僅通過對噻嗪類藥物敏感的鈉氯同向轉運體(NCC)重吸收氯化鈉，而后端可通過NCC及上皮細胞鈉離子通道(ENaC)，集合管則只通過ENaC重吸收NaCl[10]。

在遠曲小管，NCC的活性由絲氨酸-蘇氨酸激酶家族中無賴氨酸激酶(WNKs)進行調節(jié)。WNKs家族由WNK1、WNK2、WNK3、WNK4組成，其中WNK1、WNK4均在腎臟有表達，通過WNK-SPAK(Ste20相關富脯氨酸丙氨酸激酶)/OSR1(氧化應激反應激酶1)-NCC途徑對NCC有調節(jié)作用，以WNK4最重要[9,11]，且在基礎條件下可與WNK1絡合而抑制其作用[10]，KLHL3 與CUL3形成酶復合物，募集WNKs進行泛素化并促進其降解而控制其濃度[9,12-15]。正常情況下，低濃度WNKs維持NCC基本活性，重吸收Na+、Cl-，同時通過Na+-H+交換體、ROMK排出H+、K+，維持內環(huán)境的穩(wěn)定。當血容量、血鈉過低等時可通過一系列機制導致WNKs自動磷酸化，通過SPAK/OSR1途徑引起NCC活性增強，從而增加鈉、氯的重吸收[9,12,14,16-17]，因滲透梯度水的重吸收亦增加。WNKs的活化抑制ROMK活性、流經(jīng)后段ENaC處的鈉離子減少均可減少K+的內分泌，從而維持內環(huán)境的穩(wěn)定[18]。

遠曲小管后段、集合管又統(tǒng)稱為醛固酮敏感遠端腎單位(ASDN)[19-20]，醛固酮是關鍵的調節(jié)因子，通過誘導、激活各種細胞質內、核內的跨膜蛋白的合成來嚴格控制 Na+、K+和 Cl-的重吸收和排泄，調節(jié)終尿中的鈉鉀濃度，在體液容量和電解質穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關鍵作用[7]，其中最主要的作用分子是鹽皮質激素受體(MR)及上皮細胞鈉離子通道(ENaC)[21]。細胞內游離的MR主要與各種分子伴侶蛋白結合存在于上皮細胞的細胞質內[22-23]。ENaC為一種異源多聚體蛋白，由位于染色體12p13上的SCNN1A及16p12上的SCNN1B、SCNN1G分別編碼的α、β、γ 3個亞基組成，每個亞基由2個跨膜α-螺旋、1個胞內氨基和羧基末端及1個胞外環(huán)組成，胞外環(huán)約占整個蛋白質的2/3[24-25]，2個亞基同時表達時ENaC可獲得最大的鈉通透性[3,26]。神經(jīng)前體細胞表達發(fā)育下調蛋白2(Nedd4-2)通過與ENaC的PY基序結合而調節(jié)其在質膜上的表達水平[7,27]。

醛固酮通過被動轉運進入上皮細胞內，使MR與伴侶蛋白分離并與MR結合形成激素受體復合物，并進入細胞核內誘導或抑制多種基因表達，通過2條途徑引起ENaC功能的增強。早期復合物快速通過信號傳導途徑引起誘導信號分子血清/糖皮質激素調節(jié)激酶1(Sgk1)表達增加，Sgk1磷酸化Nedd4-2以減少ENaC的泛素化、回收和降解，并促進細胞內合成的ENaC向質膜的轉運，從而增加ENaC在頂端膜上的停留時間及數(shù)量[27-29]；而后通過作用于細胞核內的靶基因，啟動ENaC的生物合成而增加細胞膜上ENaC數(shù)量[4,29]，亦通過刺激基底膜側Na+-K+ATP酶，引起該酶活性增強[10]。上皮細胞內Na+通過位于基底膜側的Na+-K+ATP酶轉運至細胞間隙，從而保持細胞內Na+濃度處于低水平，驅動Na+通過位于頂端膜的ENaC轉運至上皮細胞內，促進鈉的吸收，水則通過Na+的轉運而重吸收，K+則由Na+-K+ATP酶從細胞間隙轉運至上皮細胞內。鈉的重吸收造成管腔內負電壓，驅動上皮細胞內K+通過腎外髓質鉀通道(ROMK)進入管腔[7]，從而實現(xiàn)保鈉排鉀的功能，而ENaC介導的Na+重吸收為該過程的限速步驟。

2 發(fā)病機制及特點

2.1假性醛固酮減少癥Ⅰ型(PHA Ⅰ) PHA Ⅰ為常染色體隱性或顯性遺傳，發(fā)病率約 為1/80 000[30]，可分為多臟器型和腎型[26]，多在新生兒期發(fā)病，可于生后數(shù)小時出現(xiàn)癥狀，主要表現(xiàn)為致死性高血鉀、低血鈉、酸中毒，伴有反復嘔吐、腹瀉、口渴感減退或消失、多尿、脫水及生長發(fā)育落后等癥狀。血液生化檢查呈低鈉、低氯和高鉀，伴或不伴酸中毒，同時存在高血漿腎素活性及高醛固酮血癥為 PHAⅠ的特征性改變[3]。

2.1.1多臟器型假性醛固酮減少癥Ⅰ型(sPHA Ⅰ) sPHA Ⅰ為常染色隱性遺傳性疾病，以低鈉血癥、致死性高鉀血癥和代謝性酸中毒等電解質紊亂為特征，伴有反復吐瀉、脫水、體重減輕等表現(xiàn)，同時存在高腎素活性和高醛固酮血癥，由編碼ENaC α、β、γ亞基的基因SCNN1A、SCNN1B和SCNN1G突變引起[4,22,31-34]。大多數(shù)突變是移碼或錯義突變，形成部分缺損或完全異常的蛋白質，從而導致ENaC功能的異常[35]。Na+不能通過ENaC從腎小管管腔內轉運至上皮細胞內，導致管腔內Na+濃度升高，滲透壓增加，產(chǎn)生滲透性利尿作用，使機體丟失大量鈉和水，從而引起嚴重低鈉血癥和脫水，而水的重吸收減少導致細胞外液容量減少，腎素血管緊張素醛固酮代償性增加，引起高腎素和高醛固酮血癥。由于Na+重吸收減少，不能形成管腔內負電壓，致使分泌K+、H+的驅動力減弱，體內K+、H+潴留，出現(xiàn)代謝性酸中毒及嚴重的高鉀血癥。ENaC廣泛分布于全身多個臟器，包括腎臟、肺部、腸道、皮膚、唾液腺、汗腺，甚至生殖道等[5,25,33,36]，因此sPHAI可累及全身多器官系統(tǒng)。呼吸道受累時可出現(xiàn)氣促、喘息及反復下呼吸道感染等，皮膚黏膜受累可出現(xiàn)皮疹，唾液及汗液中NaCl的含量明顯升高，嚴重者因鹽分丟失，皮膚表面甚至可見鹽的結晶[4]，因此有研究顯示，汗液中鹽分的檢出有助于診斷該病[4-5]，但確診仍需要基因分析。但在疾病的早期，呼吸系統(tǒng)等系統(tǒng)受累的表現(xiàn)常不明顯，而是隨著年齡的增長，腎外臟器受累表現(xiàn)才可能逐一顯現(xiàn)，影響患兒生活質量及增加住院概率[26]。

sPHAI不會隨年齡增長而有所改善，一旦確診該病，由于鹽分大量丟失、脫水及高鉀血癥，患兒將面臨心律失常、休克甚至心臟驟停等嚴重并發(fā)癥[36]，需長期大劑量補充鈉鹽，必要時需K+交換樹脂，嚴重者甚至需進行反復血液透析治療[25,37]。遠期可出現(xiàn)生長發(fā)育落后等并發(fā)癥，而及時明確診斷及恰當治療以使電解質長期維持正常范圍之內，可保持正常生長發(fā)育，顯著改善預后[38-39]。但有個案報道發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，少部分患兒病情趨于穩(wěn)定，鈉鹽的補充可逐漸減少甚至停止[1,5,40]，具體機制不詳。

2.1.2腎型假性醛固酮減少癥Ⅰ型(rPHA Ⅰ) rPHA Ⅰ為常染色體顯性遺傳病，表現(xiàn)為脫水、低鈉血癥和高鉀血癥等電解質紊亂，但病情較輕且隨年齡增長可自行緩解，因編碼MR的NR3C2基因異常引起，以無義突變和移碼突變最常見，GELLER等[41]于1998年首次報道該病[1]。MR表達于多種組織和細胞，包括腎臟、心臟、免疫細胞和成纖維細胞。結構和功能異常的MR與醛固酮結合出現(xiàn)障礙，即不能通過信號轉導途徑促使上皮細胞膜上的ENaC數(shù)量及活性增加，同時，不能啟動ENaC的生物合成，二者共同作用下產(chǎn)生與sPHA Ⅰ型相同的效應。但該型失鹽局限于腎臟，汗液及唾液中的鹽分不高，亦沒有肺部等多臟器受累的表現(xiàn)[30]。與sPHA Ⅰ相比，rPHA Ⅰ的低鈉血癥、高鉀血癥及代謝性酸中毒表現(xiàn)較輕，且隨年齡增長而逐漸改善[30,42]，其具體機制尚不清楚，目前主要認為與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)及其他離子通道如鈉氯同向轉運體(NCC)代償性增強有關[21]。一項超過40年的長期隨訪結果顯示，rPHA Ⅰ患者血漿腎素及醛固酮水平可逐漸下降，血漿腎素活性甚至可降至正常范圍，但大部分患者醛固酮水平終生高于正常水平[43]。一項對39例成年rPHA Ⅰ患者的病例對照研究亦證實了這一點[44]。因此，該病的臨床表現(xiàn)各異，患病范圍從無癥狀的健康患者至嚴重的鹽丟失患者。

2.2假性醛固酮減少癥Ⅱ型(PHA Ⅱ) PHA Ⅱ又稱Gordon綜合征或家族性高血鉀高血壓(FHH)，是一類罕見的單基因常染色體顯性遺傳性疾病，常染色體隱性遺傳少見，由PAVER和PAULINE于1964年首次報道[45]，其具體發(fā)病率尚不清楚，呈家族性發(fā)病，散發(fā)病例亦時有報道[46]，以高鉀血癥、高血壓及低血漿腎素活性為突出表現(xiàn)，伴有高血氯性代謝性酸中毒，對噻嗪類利尿劑敏感[47]。目前認為主要與WNK1、4及KLHL3、CUL3基因突變所致NCC過度活化及選擇性鉀離子通道(ROMK)功能異常相關[5,48]，目前已發(fā)現(xiàn)2種WNK1基因突變及8種WNK4基因突變[45]。據(jù)此PHA Ⅱ可分為5各亞型：PHA ⅡA、PHA ⅡB、PHA ⅡC、PHA ⅡD和PHA ⅡE，其中ⅡB-ⅡE分別由WNK4、WNK1、KLHL3和CUL3基因突變引起，而Ⅱ A未發(fā)現(xiàn)明確致病基因，但研究表明其致病基因位于1q31～q42，各型之間表現(xiàn)具有異質性[45-47,49,50]。

遠曲小管上皮細胞主要通過NCC、ENaC重吸收鈉離子[20,51-52]。WNK1、WNK4功能獲得性突變所致WNKs的濃度蓄積，從而通過SPAK/OSR1途徑持續(xù)激活NCC，引起NaCl及水大量重吸收而出現(xiàn)水鈉潴留，導致高血壓。同時由于WNKs活化對ROMK的抑制[53]、后段管內鈉離子濃度低導致鈉鉀交換減少引起K+分泌減少，導致其在體內蓄積，出現(xiàn)高鉀血癥。胞外高K+在近端小管基底膜側被交換為氫，導致上皮細胞內堿中毒，從而減少氨化作用，導致遠端質子排泄受損，出現(xiàn)酸中毒[19]。而CUL3和KLHL3結合形成CUL環(huán)型樣E3泛素連接酶復合物發(fā)揮作用。CUL3突變可引起KLHL3的泛素化和降解及KLHL3突變導致底物不能與CUL3結合，均解除了WNKs的泛素化和降解，引起WNKs水平升高，通過WNK-SPAK/OSR1-NCC途徑產(chǎn)生相同作用[14,31,45,49,54-55]。

2.3假性醛固酮減少癥Ⅲ型(PHA Ⅲ) PHA Ⅲ又稱為暫時性或繼發(fā)性PHA，主要表現(xiàn)為低鈉血癥、高鉀血癥和代謝性酸中毒，實驗室檢查提示血醛固酮、腎素水平升高，目前研究其發(fā)病主要與尿路病變有關，其中以尿路感染、尿路畸形最常見[1,56-58]，但隨著感染和電解質紊亂的控制，患兒失鹽危象及相關檢驗指標可迅速恢復至正常(48 h內)[59]，但具體機制仍不清楚，主要認為是多種原因引起的腎小管對醛固酮抵抗有關，如腎小管發(fā)育不成熟[54,60]、炎癥因子及醛固酮受體減少有關[59]。腸道切除術后、先天性腸道畸形及陰道積水繼發(fā)PHA Ⅲ亦有報道[56,60-61]。不同于PHA Ⅰ、Ⅱ，PHA Ⅲ型患兒的腎小球濾過率往往受原發(fā)病影響而下降[4]。

3 治療方法

PHA Ⅰ主要表現(xiàn)為低鈉血癥和高鉀血癥，終身補充氯化鈉及碳酸氫鈉是基本治療方法[3-4]，具體劑量根據(jù)疾病的類型及嚴重程度而不同。鈉替代治療的主要機制是使腎濾液中到達腎曲小管的鈉含量升高，Na+的重吸收增加，從而有利于K+的排出[21]。如發(fā)生難以糾正的高鉀血癥，需大量補鈉、糾酸補堿，并可聯(lián)合使用K+交換樹脂進行治療，必要時血液透析。失鹽狀態(tài)糾正、渴感恢復及生長發(fā)育水平恢復正常是治療有效的指標[42]。但由于該病起病隱匿，難以察覺，患兒到達醫(yī)院時往往已出現(xiàn)嚴重的代謝紊亂，故基本生命支持是必需的，動態(tài)監(jiān)測電解質及時調整鈉替代治療的劑量至關重要。PHAⅡ是一種異質性綜合征，主要表現(xiàn)為高鉀血癥和高血壓，血漿醛固酮濃度高度變化，血漿腎素活性受抑制，以及不同程度的高氯血癥和代謝性酸中毒。該型對噻嗪類利尿劑反應好[47,50]，低劑量使用可使癥狀明顯緩解，預后良好。

PHA Ⅲ主要與尿路病變有關，糾正原發(fā)病為該型的根本治療方式[54]，但在疾病急性期，如出現(xiàn)嚴重的高鉀血癥、低鈉血癥、酸中毒及脫水等，對癥支持治療仍是必需的。

4 小 結

綜上所述，PHA是一種與醛固酮信號通路異常有關的罕見常染色體遺傳性疾病，其中PHA Ⅰ與醛固酮受體、上皮細胞鈉離子通道功能異常有關，PHA Ⅱ由WNK1、4突變引起的NCC及ROMK功能異常所致。盡管PHA Ⅰ型和PHA Ⅱ型臨床表現(xiàn)存在差異，但對于病因，二者都歸因于鹽皮質激素抵抗，大部分患者有血醛固酮水平及腎素活性的增高。故在臨床工作中，當患者出現(xiàn)嚴重的高鉀血癥、低鈉血癥及醛固酮水平增高等鹽皮質激素抵抗癥狀時，應高度警惕假性醛固酮減少癥可能，并及時完善血漿醛固酮水平及腎素活性檢查以排除或明確該病。但PHA主要由基因突變引起，血漿醛固酮水平及血漿腎素活性升高并非該病的特異性表現(xiàn)，故明確其診斷還需完善基因檢測。PHA Ⅰ需終身的氯化鈉補充，必要時需糾酸、降鉀，PHA Ⅱ使用噻嗪類利尿劑效果好。PHA Ⅲ則主要與尿路病變有關，但具體發(fā)病機制仍不清楚，糾正原發(fā)病是根本措施。由于細胞內信號通路的復雜性，各型的具體發(fā)病分子機制仍未完全闡明，還有待進一步深入研究。