豐江舟，葛洪峰，楊輝

系統(tǒng)性輕鏈(AL)型淀粉樣變性是系統(tǒng)性淀粉樣變性最常見的類型，其臨床表現(xiàn)多樣，臨床診斷治療困難。AL型淀粉樣變性是由單克隆免疫球蛋白輕鏈錯誤折疊形成淀粉樣蛋白，沉積于組織器官，造成組織結(jié)構(gòu)破壞、器官功能障礙，并進(jìn)行性進(jìn)展的疾病，主要與克隆性漿細(xì)胞異常增殖有關(guān)，少部分與淋巴細(xì)胞增殖性疾病有關(guān)[1]。AL型淀粉樣變性多累及心臟、腎臟，多見于老年人，診斷中位年齡60歲左右，男性患者比例略高于女性，其發(fā)病率較低，屬于罕見疾病，預(yù)后個體差異較大，其中嚴(yán)重心臟受累的患者中位生存期不足1年[2-3]。AL型淀粉樣變性臨床表現(xiàn)多樣，可累及多個組織臟器，早期表現(xiàn)多無特異性，常需要多學(xué)科的診療[4-5]。

1 病例資料

患者，女性，46歲。2015年9月因“反復(fù)乏力、胸悶1個月”就診我院。陽性體征：重度貧血貌；血常規(guī)：血紅蛋白62 g/L，平均紅細(xì)胞體積61fl，血清鐵蛋白4.9 ng/mL。既往有月經(jīng)過多、過頻情況，考慮缺鐵性貧血，予補(bǔ)鐵治療。2016年2月起出現(xiàn)胸悶，呈現(xiàn)進(jìn)行性加重，并伴有雙下肢水腫。血常規(guī)：白細(xì)胞3.19×109/L，血紅蛋白69 g/L，血小板 49×109/L。肝腎功能：白蛋白32 g/L，余未見明顯異常。尿常規(guī)：尿蛋白陰性、尿隱血陽性。血氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)602 pg/mL，自身抗體檢查等未見異常。心臟彩超：左室收縮功能稍減低，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)55%。PET-CT：雙側(cè)胸腔、腹盆腔積液，脾大，未見異常代謝灶。骨髓細(xì)胞學(xué)：粒、紅二系增生尚活躍，巨核細(xì)胞成熟障礙，骨髓流式、活檢及染色體均未見異常。胸水檢查未見異常，未能明確診斷。治療上予以胸穿引流及對癥治療。2017年3月患者上述癥狀加重，行腎穿活檢。腎組織病理：腎小葉間動脈、入球小動脈普遍可見嗜伊紅、厭銀的無定形物質(zhì)沉積；剛果紅染色陽性，高錳酸鉀預(yù)處理后仍為陽性，在偏振光下見小動脈壁呈現(xiàn)綠色雙折光現(xiàn)象，符合腎臟淀粉樣變性。并行心內(nèi)膜下心肌活檢術(shù)，病理結(jié)果示剛果紅染色陽性，高錳酸鉀預(yù)處理后仍為陽性，在偏振光下見蘋果綠折光現(xiàn)象，符合心肌淀粉樣變性。血清免疫固定電泳陰性。尿免固定電泳：F-λ陽性。血清游離輕鏈κ25.50 mg/L、λ138.00 mg/L，比值0.184。尿液游離輕鏈κ3.75 mg/L、λ352.00 mg/L，比值0.011。FISH檢測未見異常(包括17p缺失、t(4；14)、t(14；20))。診斷系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性(MayoⅢ期，腎臟、心肌受累)。2017年3月—2018年5月共行12個周期CyBorD方案化療(硼替佐米1.3 mg/m22 mg 第1、4、8、11天；環(huán)磷酰胺300 mg/m2500 mg 第1、8、15天；地塞米松20 mg 第1～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12天)。2個療程后，受累心臟、腎臟療效評定為緩解。8個療程后，血液學(xué)緩解程度為非常好的部分緩解，多重因素未能行自體干細(xì)胞移植。12個療程后，血液學(xué)緩解程度為完全緩解，受累心臟、腎臟療效評定為緩解。

2021年1月10日患者再次出現(xiàn)心慌、胸悶、腹脹。血常規(guī)：白細(xì)胞7.67×109/L，血紅蛋白86 g/L，血小板103×1012/L。乳酸脫氫酶785 U/L。NT-proBNP 5 652 pg/mL。心臟彩超：雙房增大，左室壁肥厚，左心功能減低，LVEF 42%。胸腹部CT：胸腹腔積液。血清免疫固定電泳陰性。尿免固定電泳：F-λ陽性。血清游離輕鏈κ20.50 mg/L、λ112.00 mg/L，比值0.183。尿液輕鏈κ8.9 mg/L、λ254.20 mg/L，比值0.035。尿蛋白定量(24 h)：3.85 g；骨髓細(xì)胞學(xué)提示：骨髓增生活躍，異常漿細(xì)胞占比2%。胸水免疫分型：未見異常表型漿細(xì)胞?？紤]復(fù)發(fā)進(jìn)展。2021年1月15日—2021年2月14日(第1～2個療程)行達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合地塞米松方案治療(達(dá)雷妥尤單抗16 mg/kg 800 mg 靜脈滴注，每周1次,地塞米松40 mg 靜脈滴注，每周1次)。治療后患者胸腹腔積液、周身水腫消失，一般情況好轉(zhuǎn)。再次完善檢查：尿蛋白定量(24 h)：<200 mg，NT-proBNP 156 pg/mL，乳酸脫氫酶47 U/L，尿免固定電泳陰性，血尿游離輕鏈數(shù)值及比值恢復(fù)正常。評估：血液學(xué)緩解程度為完全緩解，受累的心臟、腎臟為緩解。2021年2月15日—8月14日(第3～6個療程)行達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合地塞米松方案治療(達(dá)雷妥尤單抗16 mg/kg 800mg 靜脈滴注 每周2次,地塞米松40 mg 靜脈滴注 每周2次)。2021年8月15日—10月13日(第7個療程及以后)行達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合地塞米松方案(達(dá)雷妥尤單抗16 mg/kg 800mg 靜脈滴注 每周4次,地塞米松40 mg 靜脈滴注 每周4次)案維持治療，隨訪至2021年11月10日仍處于CR狀態(tài)。

2 討論

本例患者以AL型淀粉樣變性最常見的心臟和腎臟受累為主，但早期表現(xiàn)無明顯特異性，患者從發(fā)病至明確診斷長達(dá)18月，考慮存在以下診斷難點(diǎn)：(1)患者早期尿常規(guī)以尿隱血為主，無蛋白尿；(2)患者早期以貧血為主，后逐漸表現(xiàn)多漿膜腔積液，易側(cè)重考慮自身免疫系統(tǒng)疾病、結(jié)核感染及腫瘤等疾??；(3)骨髓相關(guān)檢查漿細(xì)胞水平基本正常；(4)患者早期依從性欠佳，給診療帶來一定的困難。腎臟受累時會出現(xiàn)外周性水腫、泡沫尿等特異性表現(xiàn)，輔助檢查以白蛋白尿、腎病綜合征、腎功能不全表現(xiàn)為主。心臟受累時會出現(xiàn)胸悶氣促、端坐呼吸、陣發(fā)性夜間呼吸困難、頸靜脈怒張、水腫、心悸、心律不齊等表現(xiàn)，輔助檢查以NT-BNP升高，心電圖示肢導(dǎo)聯(lián)低電壓，胸導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良，心臟超聲示左右心室壁增厚、室間隔增厚、左右心房擴(kuò)大、舒張功能降低，心臟磁共振示彌漫性心內(nèi)膜下延遲強(qiáng)化、細(xì)胞外容積增加表現(xiàn)為主。本病例經(jīng)驗(yàn)啟發(fā)：應(yīng)加強(qiáng)對該疾病的認(rèn)識，當(dāng)出現(xiàn)兩個或以上器官受累的臨床表現(xiàn)時應(yīng)積極進(jìn)行篩查。

國內(nèi)外推薦CyBorD方案[1，6]是一線治療方案。Huang等[7]研究表明在骨髓漿細(xì)胞小于10%的AL型淀粉樣變性患者中，移植前使用含硼替佐米方案誘導(dǎo)化療能夠提升移植療效。本患者2個療程CyBorD方案治療后評估符合骨髓移植條件，但多種因素下未能完成移植。達(dá)雷妥尤單抗(DARA)為靶向漿細(xì)胞表面CD38抗原的全人源化IgG1-κ單克隆抗體，可高親合力地與漿細(xì)胞表面上的CD38結(jié)合，通過多種機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[8]。在初治AL型淀粉樣變性患者中，有前瞻性Ⅲ期臨床研究[9]顯示，CyBorD基礎(chǔ)上聯(lián)合DARA可使總有效率、器官緩解率以及主要器官無進(jìn)展生存時間(PFS)改善，且DARA起效迅速，血液學(xué)起效中位時間1周[10]。在復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者中，有研究[11-12]顯示，DARA單藥或聯(lián)合地塞米松的方案也取得了較好的療效。在多重治療復(fù)發(fā)的AL型淀粉樣變性患者中，有研究[13]顯示，DARA具有起效快、耐受性好的優(yōu)點(diǎn)，血液學(xué)反應(yīng)率高達(dá)76%。Lentzsch等[14]一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)研究提示苯達(dá)莫司汀在復(fù)發(fā)難治淀粉樣變性治療中取得較好的療效和較高的耐受性。DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的療程并不統(tǒng)一。臨床研究[10]顯示DARA治療6個療程的2年P(guān)FS為51.2%、中位PFS為24.8個月，維持治療2年的中位PFS為28個月[15]，而在真實(shí)世界中維持治療的2年未切換治療方案生存率為62%[16]。本例復(fù)發(fā)AL型淀粉樣變性經(jīng)DARA聯(lián)合地塞米松治療病情很快得到改善，進(jìn)一步驗(yàn)證了DARA在復(fù)發(fā)難治性AL中的優(yōu)勢，也與郭錦洲等[17]報(bào)道的結(jié)果相似。本例DARA使用采用靜脈注射，16 mg/kg，每周1次，28 d為1個療程，前2個療程每周1次治療，第3～6個療程改為每2周1次治療，第7個療程開始改為每4周1次治療直至疾病進(jìn)展，與系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南(2021年修訂)一致。

AL型淀粉樣變性具有起病隱匿、進(jìn)展迅速、早期病死率高等特點(diǎn)，是一種典型的需要多學(xué)科診療的病種。因發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)往往無特異，極易被忽視，應(yīng)重視早期癥狀的甄別和M蛋白的篩查，及早發(fā)現(xiàn)疑似病例，并通過病理活檢明確診斷。AL型淀粉樣變性目前缺乏高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照研究，需要開展多學(xué)科、多中心的合作研究。在復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性臨床及基礎(chǔ)研究更少，期望更多的研究得以開展。