劉 文，王 翀，馮 磊，朱 炯△，胡增峣

（1. 中國食品藥品檢定研究院，北京 102629； 2. 國家藥品監(jiān)督管理局，北京 100037）

藥品標準是通過檢驗判定藥品質量的強制性法定技術要求，對于保證藥品質量穩(wěn)定可控、保護公眾用藥安全有效發(fā)揮著不可替代的作用［1］。隨著藥品質量研究的不斷深入和檢驗檢測技術的不斷發(fā)展，藥品標準需進行相應地提高、完善和優(yōu)化［2］。2020年版《中國藥典》在2015年版基礎上進行了增修訂，以“最嚴謹?shù)臉藴省睘橹笇枷耄怪眠m用于藥品監(jiān)管的需要［3］。國家藥品抽檢作為我國藥品上市后的技術監(jiān)督措施，在開展藥品標準研究方面具有豐富的資源和獨特的優(yōu)勢，為藥品標準提高提供了技術支持。為進一步加強國家藥品抽檢協(xié)助藥品標準提高，本研究中分析了國家藥品抽檢協(xié)助藥品標準提高的優(yōu)勢、研究內容、工作程序和成果，并提出了完善建議?，F(xiàn)報道如下。

1 國家藥品抽檢概述

我國藥品抽檢體系按組織層級可分為國家藥品抽檢和地方藥品抽檢［4］，按不同目的可分為評價抽檢和監(jiān)督抽檢。其中，評價抽檢是指藥品監(jiān)督管理（簡稱藥監(jiān)）部門為評價某類或一定區(qū)域的藥品質量狀況而開展的抽檢。國家藥品抽檢工作由國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）領導，中國食品藥品檢定研究院（簡稱中檢院）負責過程管理，主要為評價抽檢，在全國范圍內對生產、經營、使用環(huán)節(jié)的藥品質量開展年度抽檢，品種類別涵蓋化學藥品、抗菌藥物、生化藥品、中成藥、中藥飲片、生物制品、藥品包裝材料和藥用輔料。

歐美等發(fā)達國家和地區(qū)也開展藥品抽檢，但以標準檢驗為主。如歐洲藥品質量管理局（EDQM）組織各成員國開展的針對集中審批藥品的抽檢中，依據(jù)《歐洲藥典》和生產企業(yè)的內控質量標準進行檢驗［5-6］。美國食品藥物管理局（FDA）組織的藥品抽檢中依據(jù)《美國藥典》或注冊標準，以及FDA 法規(guī)事務辦公室（ORA）發(fā)布的實驗室手冊中規(guī)定的標準和方法進行抽檢［7-9］。我國的國家藥品抽檢是在標準檢驗的基礎上開展探索性研究，即按《國家藥品計劃抽驗質量分析指導原則》（簡稱《指導原則》）的要求，通過非標準技術和方法，從處方、原輔料、生產工藝、包裝材料、質量標準等方面對可能影響藥品內在質量的相關因素開展探索性研究，深挖潛在的藥品質量風險因素，為加強藥品監(jiān)管和進一步提升藥品質量提供技術支持［10-11］。因此，探索性研究是國家藥品抽檢的顯著優(yōu)勢之一。

針對藥品標準限于歷史條件可能存在的問題開展研究，并提出標準提高建議，是我國國家藥品抽檢充分利用自身優(yōu)勢開展探索性研究的重點內容，這方面的研究成果按有關工作程序轉化為協(xié)助藥品標準提高的重要技術力量，取得了一定成果。

2 國家藥品抽檢協(xié)助藥品標準提高

2.1 優(yōu)勢

制度優(yōu)勢：《藥品質量抽查檢驗管理辦法》規(guī)定，藥品檢驗機構可根據(jù)組織抽查檢驗工作的藥監(jiān)部門的工作安排，按國務院藥監(jiān)部門制定的《指導原則》，鼓勵藥品檢驗機構開展提升藥品質量新技術、新方法的研究［12］?！吨笇г瓌t》規(guī)定，國家藥品抽檢探索性研究結合當前藥品監(jiān)管中的突出矛盾和問題，應從可能影響藥品質量的關鍵因素和高風險因素入手，著力排查和揭示潛在的質量隱患，并要求承檢機構深入挖掘現(xiàn)行質量標準在限度規(guī)定、項目設置、檢驗方法等方面存在的問題，不同生產企業(yè)注冊標準間的差異及其對產品質量的影響［13］。這為國家藥品抽檢開展藥品標準研究并提出建議、協(xié)助藥品標準提高提供了制度保障和指導原則，有利于推動該項工作的開展。此外，作為國家藥品抽檢成果轉化與利用的重要方面，探索性研究歷來受到NMPA 的高度重視。在NMPA 的領導下，中檢院等國家藥品抽檢過程管理部門和國家藥典委員會等藥品標準管理部門已達成共識并建立合作機制，將國家藥品抽檢探索性研究結果作為藥品標準提高的渠道，作為一項應長期堅持的工作。

樣品優(yōu)勢：國家藥品抽檢以問題為導向遴選抽檢品種，遴選原則包括日常監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問題，不良反應集中，投訴舉報較多，輿情關注度高，儲存要求高、效期短、有效成分易發(fā)生變化等。符合以上遴選原則藥品的現(xiàn)行標準往往不完善或存在缺陷，不利于有效控制藥品的質量。國家藥品抽檢的工作模式為“分散抽樣、集中檢驗、探索研究、綜合評價”［14］，即抽樣任務按省級行政區(qū)域分配，在全國31個?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）和新疆生產建設兵團進行分散抽樣，同一品種的全部樣品交由1 家承檢機構進行集中檢驗和探索性研究，并完成質量分析報告。國家藥品抽檢要求承檢機構在合理套用樣品的基礎上，滿足標準檢驗和探索性研究的需要進行抽樣量測算，抽樣人員在藥品生產、經營和使用等環(huán)節(jié)選取的被抽樣單位應具有一定覆蓋率和代表性。此外，生產環(huán)節(jié)抽樣的品種（包括進口分包裝藥品）應向生產企業(yè)索取被抽取藥品的質量標準（含無菌及微生物驗證）、生產工藝等相關資料。為滿足《國家藥品標準工作手冊》《國家藥用輔料標準起草復核工作規(guī)范（試行）》《國家藥用輔料標準編寫細則》等文件對藥品標準提高的要求，國家藥品抽檢探索性研究協(xié)助藥品標準提高在樣品方面具有如下優(yōu)勢。1）靶向性高，以問題為導向遴選抽檢品種，并結合檢驗情況，可有效鎖定亟需開展標準提高的品種；2）樣品量大，少則數(shù)十批次，多則數(shù)百批次，且涵蓋多個批號，可保證提高的藥品標準檢驗方法的科學性、重復性和可行性；3）樣品覆蓋面廣，基本可覆蓋相關品種全國所有生產企業(yè)的產品，可滿足提高后的藥品標準能控制相關品種整體質量的要求；4）藥品生產相關資料齊全，可為藥品標準提高提供必要的文獻資料支持。

技術優(yōu)勢：目前，國家藥品抽檢的承檢機構包括中檢院在內共有47家，涵蓋所有省級藥檢機構、全部口岸藥檢機構、軍隊藥檢和部分綜合實力較強的地市級藥檢機構［15］。國家藥品抽檢的承檢機構是我國藥品技術監(jiān)督的中堅力量，也是國家藥典委員會日常工作中組織開展藥品標準提高的主要參與單位，具有豐富的藥品標準研究經驗，且技術力量雄厚，硬件設施先進，檢驗經驗豐富，科研能力突出，綜合實力較強，能精準把握藥品標準可能存在的問題，并開展針對性研究，進而提出科學、合理的藥品標準提高建議。中檢院的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2008年以來，國家藥品抽檢的承檢機構基于國家藥品抽檢工作累計出版專著22 部，獲國家發(fā)明專利57項，獲批藥品補充檢驗方法61個，獲各類表彰360次，申請課題資助181 項，在國內外科技期刊發(fā)表論文1735 篇，培養(yǎng)業(yè)務骨干、進修人員、研究生及職稱晉升500 余人。2016年以來，在國家藥品抽檢探索性研究中針對藥品質量安全風險完成了376 個品種的650 個新建方法、115 個參照其他品種的方法和110 個非實驗性方法，并在中檢院官網(wǎng)進行了公開，以便藥品生產企業(yè)借鑒抽檢成果，對相關藥品質量風險問題采取控制措施，主動落實藥品生產企業(yè)的主體責任，進一步提高檢驗檢測水平，增強藥品質量風險控制能力。

2.2 研究內容

限度設置：根據(jù)國際人用藥品注冊技術協(xié)調會議（ICH）Q6 指導原則，藥品標準的限度是藥品分析結果達到的可接受的數(shù)字型限值、范圍或其他描述性結果，是藥品標準不可或缺的組成部分［16-18］。限度過高，會使大部分生產企業(yè)的藥品不符合規(guī)定而影響公眾對藥品的可及性；限度過低，則不利于控制藥品質量，影響藥品的安全性與有效性。因此，在探索性研究中承檢機構應基于國家藥品抽檢的樣品質量狀況，重新評價藥品標準的限度，對不合理限度提出標準提高建議。如在2020年的國家藥品抽檢中，承檢機構通過探索性研究發(fā)現(xiàn)，消旋山莨菪堿滴眼液中雜質托品酸為其在水溶液中的水解產物，pH 越高水解速度越快，pH 控制在較低水平能有效降低托品酸的含量。抽檢樣品按現(xiàn)行的3部局頒標準檢驗，pH 測定結果均在5.2～5.8范圍內?？梢?，pH 控制在5.5 以下的藥品中托品酸的含量明顯低于pH 在5.5 以上的藥品。故承檢機構建議該3 部局頒標準中pH限度由“5.0～7.0”修訂為“5.0～5.5”。

項目設置：藥品標準的檢驗項目是具體化的藥品質量評價指標，是藥品質量狀況形象化和符號化的表征工具，項目設置的完整性和合理性是全面、準確評價藥品質量的首要因素。因此，承檢機構在探索性研究中應基于國家藥品抽檢中藥品的整體質量狀況，重新評價藥品標準的項目設置，針對缺失的顯著影響藥品質量的關鍵項目或設置不合理的情況提出標準提高建議。如在2020年的國家藥品抽檢中，承檢機構通過探索性研究發(fā)現(xiàn)，復方羅布麻片Ⅰ處方除中藥組分外，還含有三硅酸鎂、硫酸雙肼屈嗪、氫氯噻嗪、鹽酸異丙嗪、維生素B1、維生素B6、泛酸鈣7種化合物，現(xiàn)行部頒標準中僅針對氫氯噻嗪進行液相鑒別及含量測定，其他化合物均無含量測定，抽檢的42 批樣品中硫酸雙肼屈嗪和鹽酸異丙嗪存在含量偏低的問題，該質量標準無法準確控制各組分的含量。故承檢機構建議該部頒標準增加硫酸雙肼屈嗪、氫氯噻嗪、鹽酸異丙嗪、維生素B1和維生素B6的高效液相色譜法含量測定項。

檢驗方法：檢驗方法是藥品標準中藥品各項目檢驗的技術手段，一般分為樣品前處理、測定、結果判定等步驟，涉及設施設備、條件參數(shù)、操作流程、結果讀取和計算等要素。檢驗方法是客觀獲知藥品質量狀況的必須途徑，其專屬性、準確性、靈敏度、耐用性等屬性直接影響檢驗結果的可靠性。因此，承檢機構在探索性研究中應基于國家藥品抽檢的樣品檢驗情況，重新評價藥品標準的檢驗方法，根據(jù)需要建立更科學的檢驗方法，對藥品標準提出標準提高建議。如在2020年的國家藥品抽檢中，承檢機構在樣品檢驗過程中發(fā)現(xiàn)，膠體果膠鉍部頒標準含量測定方法以二甲酚橙為指示劑，用乙二胺四乙酸（EDTA）滴定鉍時，溶液由粉紅色至黃色突變不明顯，終點不易判斷，且不同生產企業(yè)使用的不同輔料也會導致終點判斷產生誤差。故承檢機構通過探索性研究分別建立了膠體果膠鉍含量測定的電位滴定法（光度電極）、紫外分光光度法（顯色法）和原子吸收法，在對比各自優(yōu)缺點的基礎上建議該部頒標準的檢驗方法修訂為專屬性強、靈敏度高的紫外分光光度法。

注冊標準差異：國家藥品抽檢探索性研究關于注冊標準差異的探討是基于不同生產企業(yè)藥品質量狀況的對比，研究各自注冊標準在控制藥品質量方面的優(yōu)劣，找出相對不利于控制藥品質量的注冊標準中存在的問題，進而對其提出標準提高建議，促進藥品質量的進一步提高。如在2020年的國家藥品抽檢中，承檢機構通過探索性研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷腺苷注射液各生產企業(yè)注冊標準采用的有關物質控制方法存在一定差異，且其供試品溶液的質量濃度各不相同，包括0.80，0.15，0.30，3.00 mg/ mL 等，可能導致檢出有關物質的量存在較大差異，特別是供試品溶液質量濃度較低的標準，對有關物質的控制力度相對較弱，不利于整體藥品質量的提高。故承檢機構建議生產企業(yè)開展有關物質研究，向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）申請注冊標準提高，主動落實藥品質量安全的主體責任。

2.3 工作程序

在2014年至2019年的國家藥品抽檢中，各承檢機構按要求向中檢院報告探索性研究中提出的藥品標準提高建議，中檢院收到后按程序上報原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）、NMPA，原CFDA 和NMPA 轉國家藥典委員會等藥品標準管理部門。在日常工作中參考上述信息，進一步提高藥品標準。2020年3月，根據(jù)中檢院與國家藥典委員會等藥品標準管理部門的合作機制，提出國家藥品抽檢進一步發(fā)揮技術優(yōu)勢，加強質量標準提高建議的成果轉化。結合藥品標準提高所需樣品的有效期，對2016年至2019年國家藥品抽檢探索性研究提出的藥品標準提高建議，部署承檢機構按《國家藥品標準工作手冊》《國家藥用輔料標準起草復核工作規(guī)范（試行）》《國家藥用輔料標準編寫細則》的相關要求進一步完善相關研究，并根據(jù)其中的“技術要求”“起草與符合工作規(guī)范”“正文各論編寫規(guī)則”“起草說明編寫規(guī)則”撰寫標準提高草案，交國家藥典委員會，納入標準提高程序。

在2020年的國家藥品抽檢中，國家藥品抽檢對協(xié)助藥品標準提高的工作程序進行了進一步優(yōu)化，即承檢機構按要求向中檢院報告探索性研究中提出的藥品標準提高建議，中檢院收到后先組織技術專家開展函審，并將函審意見反饋給承檢機構，請其參考函審意見進一步完善所報內容，必要時提交補充說明；中檢院組織藥品監(jiān)管、標準管理、檢驗檢測等方面的專家以會議形式再次研判，剔除不合理的標準提高建議，分別針對國家藥品標準、進口藥品標準、生產企業(yè)注冊標準等提出具體完善措施，再報NMPA；NMPA 部署國家藥典委員會等藥品標準管理部門根據(jù)研判會議提出的具體措施開展標準提高工作。其中，現(xiàn)行版《中國藥典》、部頒標準、局頒標準等國家藥品標準轉國家藥典委員會，并部署承檢機構按國家藥典委員會的安排開展標準提高相關工作；現(xiàn)行版進口藥品標準、注冊標準等轉CDE，供其在藥品審評工作中參考，幫助其提高藥品審評審批工作的科學性；注冊標準轉標示生產企業(yè)所在地省級藥監(jiān)部門，建議標示生產企業(yè)參照開展標準提高。

2.4 成果

在2014年至2019年的國家藥品抽檢中，通過探索性研究，承檢機構累計提出687個品種的藥品標準提高建議，包括1796 條信息，已按程序報國家藥典委員會等標準管理部門參考。其中，承檢機構根據(jù)部署進一步完成了2016年至2019年國家藥品抽檢的127個品種的藥品標準提高草案和起草說明，已報送國家藥典委員會。

在2020年的國家藥品抽檢中，通過探索性研究承檢機構提出的藥品標準完善建議及轉化方式主要包括以下3 種情況。1）61 個品種的國家標準提高建議，包括建議將阿咖酚散的《國家藥品標準》化學藥品地方標準上升國家標準第十冊及第十六冊中“游離水楊酸”檢查用溶劑改為甲醇- 冰醋酸（95∶5，V/V）等185 條信息，已由NMPA通報國家藥典委員會，供其依職責開展標準提高時參考，同時要求承檢機構按國家藥典委員會工作要求及國家藥品標準提高相關規(guī)定整理標準提高的資料，并經復核后按程序報送國家藥典委員會。2）23 個品種注冊標準提高建議和意見，包括某生產企業(yè)的氨酚曲馬多片注冊標準采用比色法測定雜質對氨基酚專屬性不強、靈敏度低等133 條信息，已由NMPA 部署相關省級藥監(jiān)部門提示企業(yè)開展標準提高，同時抄送CDE 和國家藥典委員會，供其參考。3）承檢機構經探索性研究提出的5 個進口品種的進口注冊標準提高建議和意見，包括某國外生產企業(yè)的利奈唑胺葡萄糖注射液的進口注冊標準中葡萄糖含量測定方法準確性或專屬性較差等11 條信息，已由NMPA 轉CDE，供其在進口藥品審評工作中參考。

3 改進建議

普遍認為，藥品標準是藥品抽檢的工具，藥品抽檢是藥品標準的使用者。但國家藥品抽檢打破常規(guī)，創(chuàng)新體制機制，通過探索性研究主動開展藥品標準研究，擴大了國家藥品抽檢的成果，提高了成果的轉化和利用率，擴展和豐富了藥品標準的完善渠道，為藥品標準的提高提供了強有力的技術支持。相較于歐美等國家和地區(qū)的藥品抽檢，我國藥品抽檢通過探索性研究開展藥品標準提高，既是藥品科學監(jiān)管的創(chuàng)新舉措，也是對藥品監(jiān)管科學的豐富和發(fā)展。

為進一步加強和完善國家藥品抽檢協(xié)助藥品標準提高的工作，提出以下工作建議。

1）國家藥品抽檢設立標準專項，通過專項研究突出重點，優(yōu)先解決個別藥品標準關鍵項目缺失或明顯不合理的問題，尤其是長年未進行提高的部頒標準和局頒標準。對于納入國家藥品抽檢標準研究專項名單的藥品，藥品標準管理部門可不再安排標準提高。國家藥品抽檢探索性研究不再僅限于提出標準提高建議，而是要完成標準問題研究、復核、撰寫標準提高草案、起草說明等全部工作，將一整套相關資料交藥品標準管理部門；藥品標準管理部門則以綠色通道的形式加快審核和公示，早日實現(xiàn)標準提高，從而節(jié)約資源，提高效率。

2）國家藥品抽檢將探索性研究完成藥品標準提高作為重點內容，提高對承檢機構的質量分析報告評議和檢驗管理工作考核的分值比例，對表現(xiàn)突出的承檢機構予以表彰。此外，藥品標準管理部門也可通過標準提高的渠道，加強對國家藥品抽檢完成的標準提高的表彰，充分肯定承檢機構的突出表現(xiàn)，鼓勵和調動承檢機構開展該項工作的積極性。

藥品標準的科學性、合理性直接關系到藥品質量安全。如中藥飲片的摻偽摻假、內源性有毒成分、外源性有毒有害物質、微生物污染等問題離不開中藥飲片質量標準的控制［19］。存在不合理之處的藥品標準，其藥品質量往往會受到不良影響。故承檢機構在開展標準研究的同時也要關注藥品本身的質量安全問題，通過擬訂藥品標準發(fā)現(xiàn)的藥品質量安全風險，應及時報告中檢院，由中檢院組織專家研判后報NMPA處置。