古婉儀, 郅 程, 劉春霞

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院病理科, 廣東 廣州 510260）

甲狀腺內(nèi)胸腺癌（intrathyroid thymic carcinoma, ITTC）是一類罕見的發(fā)生于甲狀腺內(nèi)特殊類型的低度惡性腫瘤, 曾用名包括甲狀腺顯示胸腺樣分化的癌、甲狀腺內(nèi)上皮性胸腺瘤、原發(fā)性甲狀腺胸腺瘤并淋巴上皮樣癌。組織學(xué)上癌細(xì)胞向鱗狀細(xì)胞分化, 間質(zhì)伴纖維組織增生和多量淋巴細(xì)胞浸潤；與鱗狀細(xì)胞癌相似, ITTC 可侵犯周圍軟組織并發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其免疫表型與胸腺癌相似, 具有一定特征性。2007 年至今國內(nèi)外報(bào)道[1-15］的ITTC 研究不足百篇。本文作者報(bào)道1 例ITTC患者, 并結(jié)合文獻(xiàn)探討其組織學(xué)和病理學(xué)特點(diǎn)、免疫表型和診斷及治療方法, 旨在加深臨床醫(yī)生對該病的理解和認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者, 男性, 43 歲, 2021 年9 月4 日因發(fā)現(xiàn)右頸前腫物1 周入院?；颊? 周前于外院檢查發(fā)現(xiàn)右頸前腫物, 行超聲檢查, 見甲狀腺右側(cè)結(jié)節(jié), 考慮惡性可能。美國放射協(xié)會(huì)（American College of Radiology, ACR）甲狀腺結(jié)節(jié)超聲分級(jí)TI-RADS 總分：9 分, ACR TI-RADS 評(píng)級(jí)：TR5?；颊邽檫M(jìn)一步治療到本院就診。病程中患者無怕熱、多汗、多食和易饑, 無聲音嘶啞和飲水嗆咳。既往史：抑郁癥病史5 年, 不規(guī)律服用奧氮平10～20 mg·d-1, 米氮平每日1 片, 伴煩躁和失眠。無高血壓、糖尿病、肝炎和結(jié)核病史。專科查體：甲狀腺右葉Ⅱ度腫大, 可觸及1 個(gè)4 cm×3 cm 腫塊, 質(zhì)硬, 邊界清, 無壓痛, 活動(dòng)性尚可, 可隨吞咽動(dòng)作上下移動(dòng)。甲狀腺左葉未觸及明顯腫塊。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查入院時(shí)患者游離三碘甲狀腺原氨酸5.82 pmol·L-1, 游離甲狀腺素24.6 pmol·L-1, 促甲狀腺素4.5 mIU·L-1, 甲狀腺球蛋白241 IU·mL-1, 甲狀腺過氧化物酶抗體＜9.0 IU·mL-1。

1.3 影像學(xué)檢查CT 顯示右側(cè)甲狀腺內(nèi)見較大稍低密度影, 邊界欠清, 大小為46 mm×39 mm, 突出于甲狀腺輪廓之外, 氣管受壓, 增強(qiáng)檢查可見病變中度強(qiáng)化, 平掃和增強(qiáng)密度稍低于周圍正常甲狀腺組織。頸部淋巴結(jié)超聲顯示右側(cè)頸部Ⅲ和Ⅵ區(qū)可見多個(gè)實(shí)性低回聲團(tuán)塊, 最大團(tuán)塊為25 mm×6 mm, 邊界尚清, 邊緣欠規(guī)則, 淋巴門顯示不清, 部分團(tuán)塊內(nèi)部見少許點(diǎn)狀強(qiáng)回聲鈣化斑。右側(cè)頸部Ⅲ和Ⅵ區(qū)腫大淋巴結(jié), 考慮甲狀腺癌轉(zhuǎn)移可能。

1.4 甲狀腺腫物細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)細(xì)針穿刺液離心沉渣組織中見數(shù)團(tuán)細(xì)胞, 可見單個(gè)或多個(gè)明顯的核仁, 細(xì)胞邊界不清, 胞漿呈弱嗜酸性（圖1A）。細(xì)針穿刺液行液基細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果可見數(shù)小團(tuán)異性細(xì)胞, 細(xì)胞排列擁擠, 細(xì)胞核中同樣可見單個(gè)或數(shù)個(gè)明顯的核仁（圖1B 和1C）。

圖1 ITTC 患者腫瘤細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)形態(tài)表現(xiàn)Fig.1 Cytological morphology of fine needle aspiration of ITTC patient

1.5 腫瘤大體形態(tài)甲狀腺右葉可見1 個(gè)腫物, 大小為45 mm×35 mm×18 mm, 無包膜, 切面呈分葉狀, 灰白色, 質(zhì)硬, 邊界尚清, 侵犯甲狀腺外組織（圖2A）。

1.6 腫瘤組織形態(tài)表現(xiàn)光鏡低倍鏡下腫瘤細(xì)胞排列呈巢狀、島狀、分葉狀且在甲狀腺組織中呈推進(jìn)性生長（圖2B）, 并浸潤甲狀腺外周圍脂肪組織及淋巴結(jié)。間質(zhì)纖維增生伴膠原化, 癌細(xì)胞團(tuán)周圍可見淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞部分呈合體狀, 外觀與淋巴上皮瘤樣癌相似（圖2C）。高倍鏡下癌細(xì)胞呈圓形或卵圓形, 核大, 核仁明顯, 可見單個(gè)或數(shù)個(gè)大核仁（圖2D）, 可見核分裂象, 與鱗狀細(xì)胞癌相似, 并見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖2E）及脈管內(nèi)癌栓（圖2F）。

圖2 ITTC 患者腫瘤大體形態(tài)和組織形態(tài)表現(xiàn)Fig.2 General morphology of tumor and morphology of tumor tissue of ITTC patient

1.7 腫瘤組織免疫組織化學(xué)染色和免疫表型檢測癌細(xì)胞表達(dá)CD5（圖3A）、CD117（圖3B）、P63（圖3C）、CK、CK/H、CK5 和CK19, 少數(shù)細(xì)胞 表 達(dá)Syn、 CgA 和cyclinD1, 不表達(dá)TdT（圖3D）、TTF-1（圖3E）、TG、TPO、NUT 和Calcitonin, 約30%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)Ki-67。間質(zhì)中主要為CD3 和CD5 陽性的小淋巴細(xì)胞, TdT 陰性, 散在淋巴細(xì)胞表達(dá)CD20。EBER-ISH 為陰性（圖3F）。

圖3 ITTC 患者腫瘤組織免疫組織化學(xué)染色和原位雜交結(jié)果(×200)Fig.3 Immunohistochemistry staining and in situ hybrization results of tumor tissue of ITTC patient(×200)

1.8 病理診斷和隨訪 該患者病理診斷為右側(cè)ITTC, 伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, 可見脈管內(nèi)癌栓?；颊咝g(shù)后3 和11 個(gè)月復(fù)查頸部CT, 均未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

2 討 論

ITTC 是甲狀腺少見的特殊類型惡性腫瘤。該腫瘤最先由MIYAUCHI 等[16］于1985 年命名為甲狀腺內(nèi)上皮性胸腺瘤, 形態(tài)與甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌相似, 后者惡性程度更高, 預(yù)后差。2004 年WHO內(nèi)分泌器官腫瘤分類中命名為甲狀腺顯示胸腺樣分化的癌, 認(rèn)為該腫瘤惡性程度低, 將其獨(dú)立分類。2017 年新版WHO 內(nèi)分泌器官腫瘤分類[17］將該病命名為ITTC, 分為3 個(gè)亞型：鱗狀細(xì)胞癌型、淋巴上皮瘤型和神經(jīng)內(nèi)分泌癌型, 其中神經(jīng)內(nèi)分泌癌亞型偶見報(bào)道[18］。目前認(rèn)為ITTC 起源于異位胸腺或甲狀腺內(nèi)鰓囊殘留組織。

甲狀腺內(nèi)胸腺癌男性與女性發(fā)病率相當(dāng), 發(fā)病年齡范圍廣, 從14～79 歲均有報(bào)道, 以中年多見, 常表現(xiàn)為頸部腫塊, 腫瘤最大徑1～8 cm, 多發(fā)生于甲狀腺下極, 以右側(cè)甲狀腺下極多見, 也有發(fā)生于頸部周圍軟組織[20］和腮腺[21］的報(bào)道。

患者通常無明顯癥狀或可伴有氣管壓迫, 少數(shù)患者出現(xiàn)聲音嘶啞。實(shí)驗(yàn)室檢查甲狀腺功能無明顯特異性, 超聲常提示低回聲結(jié)節(jié), 可伴淋巴結(jié)腫大。CT 顯示稍低密度影, 增強(qiáng)掃描可中度強(qiáng)化, 平掃和增強(qiáng)密度均低于周圍正常甲狀腺組織。結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查常首先考慮結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或其他類型甲狀腺惡性腫瘤, 容易忽略考慮ITTC。

腫瘤組織細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為細(xì)胞呈三維立體結(jié)構(gòu), 排列擁擠, 細(xì)胞核中可見明顯核仁, 不出現(xiàn)核溝和核內(nèi)假包涵體。組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為巢團(tuán)狀排列, 核呈空泡樣, 可見單個(gè)或數(shù)個(gè)明顯核仁, 核分裂少見, 胞漿中等量, 淡染或嗜堿性。有研究[18］顯示：電鏡下瘤細(xì)胞細(xì)胞核多為橢圓形, 核仁明顯, 染色質(zhì)分散。胞質(zhì)中還可見彌漫性排列的中間絲及致密的張力絲束, 細(xì)胞膜間的橋粒連接發(fā)育不良, ITTC 免疫表型與胸腺癌非常相似, 癌細(xì) 胞 表 達(dá)CD5 和CD117。ITO 等[22］研 究 顯 示：CD5 陽性表達(dá)率為82%, 特異度為100%, 有少數(shù)患者不表達(dá)CD5。研究[23-24］顯示：ITTC 與胸腺癌組 織均表達(dá)P63、Bcl-2 和CD117； 在 不 表 達(dá)CD5 的情況下, 結(jié)合CD117、Bcl-2 和P63 表達(dá)也支持癌細(xì)胞具有胸腺樣分化潛能的結(jié)論。有研究者[8］對9 例ITTC 患者行免疫組織化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)：腫瘤細(xì)胞彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（glucose transporter-1, GLUT-1） 和E-鈣 黏 蛋 白（E-cadherin）。VEITS 等[4］對10 例ITTC 患 者 行COX-2 免疫組織化學(xué)檢測及KIT、 PDGR-α、EGFR 和KRAS 基因檢測, 結(jié)果顯示：腫瘤細(xì)胞均表達(dá)COX-2；雖然腫瘤細(xì)胞也表達(dá)CD117, 但KIT 基因并未發(fā)生突變；有3 例患者檢測結(jié)果顯示：EGFR 第20 外顯子（p. Q787Q） 存在單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism, SNP）, 但未發(fā)現(xiàn)EGFR 基因突變；4 例患者在PDGFR-α基因12 外顯子中出現(xiàn)了SNP, 但未檢測到PDGFR-α 基因突變, KRAS 基因也未檢測到突變。該患者細(xì)胞和組織形態(tài)表現(xiàn)與上述ITTC 描述相一致, 為術(shù)前甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)胞學(xué)分級(jí)提供了重要依據(jù)；且癌細(xì)胞彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)CD5 和CD117, 不表達(dá)TTF-1、Tg 和TPO, 提示癌細(xì)胞向胸腺分化, 而非甲狀腺分化, 與文獻(xiàn)報(bào)道[18, 22-23］一致。

ITTC 需要與以下腫瘤鑒別：①原發(fā)性甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌, ITTC 細(xì)胞排列和細(xì)胞特點(diǎn)具有向鱗狀細(xì)胞分化的傾向, 易被誤診為甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌。后者異型性更大, 侵襲性更強(qiáng), 核分裂象多見, 不 表 達(dá)CD5、Bcl-2 和CD117, Ki-67 常 大 于50%。②甲狀腺未分化癌, 腫瘤細(xì)胞呈梭形、上皮樣或多形性, 可見瘤巨細(xì)胞, 多見壞死, 壞死區(qū)域周圍細(xì)胞核柵欄狀排列。不表達(dá)CD5、Bcl-2 和CD117。③轉(zhuǎn)移性癌, 如淋巴上皮癌, 癌細(xì)胞呈片巢狀分布, 細(xì)胞合體樣, 核呈空泡狀, 間質(zhì)淋巴細(xì)胞更豐富。癌細(xì)胞不表達(dá)CD5、Bcl-2 和CD117。檢查鼻咽部?？砂l(fā)現(xiàn)腫物, 且EBER-ISH （+）。轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌形態(tài)如ITTC, 間質(zhì)淋巴細(xì)胞較少, 癌細(xì)胞不表達(dá)CD117、CD5 和Bcl-2, 在皮膚、食管、肺或?qū)m頸等臟器可查及原發(fā)病灶。④濾泡樹突細(xì)胞肉瘤, 腫瘤細(xì)胞呈彌漫或結(jié)節(jié)狀增生, 胞界不清, 細(xì)胞核呈空泡狀, 可見小核仁, 胞質(zhì)嗜酸, 背景常見小淋巴細(xì)胞。瘤細(xì)胞表達(dá)CD21、CD35和CD23, 不表達(dá)CD5 和CD117。⑤伴有胸腺樣分化的梭形細(xì)胞腫瘤, 好發(fā)于兒童和青年, 由不同比例交叉成束的梭形細(xì)胞、小管狀腺體和硬化的纖維間質(zhì)構(gòu)成。 腫瘤細(xì)胞表達(dá)CK, 不表達(dá)Tg、calcitonin、CD117 和CD5。

ITTC 惡性程度較低, 對放療敏感, 臨床首選手術(shù)治療, 輔以放療來降低復(fù)發(fā)率。大部分患者可以無瘤存活, 部分患者可在術(shù)后短期內(nèi)發(fā)生局部復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有少數(shù)病例在術(shù)后4.0～44.5 個(gè)月出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移, 轉(zhuǎn)移部位以肺和肝為主, 經(jīng)過手術(shù)聯(lián)合放療, 患者預(yù)后良好, 表明復(fù)發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶對放療依舊敏感。其中有1 例[5］患者死亡, 可能與腫瘤侵入氣管并阻塞90%的氣管腔及發(fā)病時(shí)患者狀態(tài)較差有關(guān)。研究[25］顯示：接受甲狀腺全切除術(shù)和頸部淋巴結(jié)清掃等根治性手術(shù)的患者效果良好, 局部復(fù)發(fā)率為14%, 5 年生存率為90%, 10 年生存率為82%。因此完全切除腫瘤, 包括切除被侵犯的器官, 對于降低局部復(fù)發(fā)率并提高生存率至關(guān)重要。關(guān)于放療聯(lián)合化療的療效報(bào)道[26］較少, 對于不能手術(shù)的患者, 采用放療聯(lián)合化療, 對縮小腫瘤體積也有一定作用, 目前暫未發(fā)現(xiàn)化療對預(yù)后有明確的增益效果。該患者早期出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, 行右側(cè)甲狀腺腫物切除和頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后未給予放療, 術(shù)后3 和11 個(gè)月復(fù)查頸部CT 均未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移, 與文獻(xiàn)[25］分析結(jié)果一致。

綜上所述, ITTC 是一種低度惡性腫瘤, 細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查有一定特點(diǎn), 但不具有特異性, 常難以診斷該病。ITTC 的組織學(xué)和免疫表型與胸腺癌相似。臨床治療以手術(shù)為主, 輔以放療, 患者預(yù)后較好。即使發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移, 再次行手術(shù)或單純放療, 患者仍然預(yù)后良好。