李醫(yī)華, 文 韜, 千永日, 趙春善

（1. 延邊大學醫(yī)學院預防醫(yī)學教研部流行病學教研室, 吉林 延吉 133002；2. 延邊大學醫(yī)學院藥理學教研室, 吉林 延吉 133002；3. 北華大學護理學院護理學基礎教研室, 吉林 吉林 132013）

近年來, 高尿酸血癥（hyperuricemia, HUA）、γ- 谷 氨 酰 轉 肽 酶 （γ -glutamyl transpeptidase, γ -GGT） 水平升高和代謝綜合征（metabolic syndrome, MS）等患病率呈明顯增加趨勢, 且已成為嚴重影響人們身心健康和增加疾病負擔的公共衛(wèi) 生 問 題。研 究[1-2］顯 示：血 尿 酸（serum uric acid, SUA）和γ-GGT 水平升高均與MS 及其相關多種代謝異常的患病危險密切關聯(lián), 而且SUA 和γ-GGT 水平升高在MS 的早期篩選、診斷與患病風險的預測中均具有重要意義。前瞻性研究[3-4］結果顯示：基線調查時MS 患者血清γ-GGT 水平已高于非MS 患者, 并呈逐漸升高的趨勢。另有前瞻性研究[5-7］顯示：基線SUA 水平升高是MS 發(fā)生的獨立危險因素, HUA 患者的MS 患病風險高于非HUA 人群, 同時SUA 的上述預測作用在無MS 的人群中得到驗證。 上述研究均證實：HUA 和γ-GGT 水平升高均在MS 及其相關各種代謝異常的發(fā)病中起重要作用, 而且SUA 和γ-GGT 水平升高致MS 及其相關各種代謝異常的發(fā)病機制有所重疊, 如氧化應激[8-10］和炎癥反應[11-13］等, 尤其是SUA 和γ-GGT 均可通過機體的胰島素抵抗（insulin resistance, IR） 參與MS 及其相關各種代謝異常的發(fā)病過程[14-18］。既往相關研究[9-12］僅限于關注單一的SUA 或γ-GGT 與MS 及其相關代謝異常的關聯(lián)性。假設上述發(fā)病機制的重疊效應在MS及其相關代謝異常發(fā)病中起重要作用, HUA 并發(fā)γ-GGT 水平升高有可能明顯增加MS 及其相關代謝異常的患病風險, 但目前國內尚缺乏HUA 并發(fā)γ-GGT 水平升高與MS 及其相關各種代謝異?；疾∥ｋU性是否存在交互作用的研究。本研究以延邊朝鮮族自治州安圖縣醫(yī)院體檢中心的20～79 歲體檢者為研究對象, 回顧性分析HUA 和γ-GGT 水平升高與MS 及其相關代謝異常的關聯(lián)性, 探討HUA并發(fā)γ-GGT 水平升高與這些疾病患病的交互作用, 為早期發(fā)現(xiàn)代謝異常疾病的高危人群、早期治療和干預以及對疾病的風險預測提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象于2018 年11 月—2020 年10 月收集延邊朝鮮族自治州安圖縣醫(yī)院體檢中心所有健康體檢者的基本信息和代謝相關指標, 排除資料不完整和數(shù)據(jù)錄入異常者, 最后納入的研究對象為7 560名, 其中男性4 264名（56.4%）, 女性3 296名（43.6%）, 年齡為20～79 歲。

1.2 研究內容①對所有健康體檢者現(xiàn)場錄入人口學特征, 包括年齡和性別等基本信息。②體格檢查：現(xiàn)場體檢準確測量身高、體質量和血壓等指標。③生化指標：抽取清晨空腹12 h 血樣本, 現(xiàn)場即時完成血清分離, 并準確測量空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglyceride, TG）、低密度脂蛋白 膽 固 醇 （low density lipoprotein cholesterol, LDL-c）、 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-c）、SUA 和γ-GGT水平。

1.3 測量方法采用?？党暡娮由砀唧w質量測試儀, 測量身高時要求受試者脫去帽子和鞋子, 站直身體保證腳跟、肩胛骨間和臀部三點均接觸墻面, 讀數(shù)精確到0.01 m；體質量測量前要求受試者脫去外套、帽子和鞋, 取出錢包、手機和鑰匙等質量較大物品, 并且排空膀胱站在體質量秤上, 讀數(shù)精確到0.1 kg, 并計算體質量指數(shù)（body mass index, BMI）, BMI=體質量（kg）/身高2（m2）。血壓測量時要求受試者測量前30 min 內禁止吸煙、飲酒和咖啡及進食, 安靜休息10 min 以上, 體檢者均取坐位充分暴露出右上肢。血壓的測量統(tǒng)一采用愛安德株式會社生產的TM-2655P 全自動血壓計。由吉林省安圖縣人民醫(yī)院檢驗科采用貝克曼庫爾特公司的AU680 和江西省月素醫(yī)療器械有限公司供應的日立7180 儀器檢測生化指標。

1.4 判定標準根據(jù)2004 年中華醫(yī)學會糖尿病學會提出的標準判定MS, 即具備以下4 項全部或者任意3 項即可判定為MS：①超重或肥胖, BMI≥25.0 kg·m-2；②高血壓, 收縮壓（systolic blood pressure, SBP） ≥140 mmHg 和（或） 舒 張 壓（diastolic blood pressure, DBP） ≥90 mmHg 和（或） 既往有高血壓疾病史并治療者；③高血糖, FBG≥6.1 mmol·L-1和（或） 既往有糖尿病史并治療者；④血脂異常, TG≥1.7 mmol·L-1和（或）女 性 HDL-c＜1.0 mmol·L-1, 男 性 HDL-c＜0.9 mmol·L-1。根據(jù)上海復興長征公司生產的02048601 血 清 淀 粉 樣 蛋 白A （serum amyloid A, SAA）測試試劑盒判定SUA 和γ-GGT 水平升高標準：男 性 SUA＞428 μ mol·L-1, 女 性SUA＞357 μmol·L-1；男 性γ -GGT＞60 U·L-1, 女 性γ-GGT＞45 U·L-1。按 照SUA 和γ-GGT 水 平 的P25、P50 和P75 分為4 組：SUA 和γ-GGT 水平＜P25 為Q1 組、P25≤SUA 和γ-GGT 水 平＜P50 為Q2 組、P50≤SUA 和γ-GGT 水 平＜P75 為Q3 組、SUA 和γ-GGT 水 平≥P75 為Q4 組。根 據(jù)SUA 和γ-GGT 水 平 分 為SUA 正 常 和γ-GGT 正 常 組, SUA 升高和γ-GGT 正常組, SUA 正常和γ-GGT升高組, SUA 升高和γ-GGT 升高組。計算高血糖和MS 患病交互效應指數(shù)（synergy index, S）和歸因交互效應百分比（attributable proprtion due to interaction, AP）。S= （R11-1）/[（R10-1） +（R01-1）］；AP= （R11-R10-R01+1）/R11×100%；兩暴露因素A（SUA 水平升高） 和B（γ-GGT 水平升高）取值0 和1, 分別表示未暴露和暴露, Rij表示個體在暴露狀態(tài)A=i 且B=j 時的響應值, i 和j 取值為0 和1。

1.5 質量控制檢測人員經嚴格培訓, 并對測量儀器進行嚴格校準, 且要求采用統(tǒng)一的測量方法。錄入數(shù)據(jù)過程中, 工作人員要對所錄入的內容進行復查, 發(fā)現(xiàn)遺漏或錯誤的數(shù)據(jù)時要及時填補和改正。數(shù)據(jù)錄入結束后, 工作人員抽取5%的數(shù)據(jù)信息進行復查或核實, 并對發(fā)現(xiàn)的問題及時更正。生化指標嚴格按照吉林省安圖縣人民醫(yī)院實驗中心《實驗室操作指南和規(guī)程》進行檢測, 且采用同一批次的檢測試劑。

1.6 統(tǒng)計學分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。MS 及其組分以百分率表示, 組間比較采用χ2檢驗；健康體檢者SUA 和γ-GGT 水平符合正態(tài)分布, 以±s表示, 組間比較采用調整年齡和性別的協(xié)方差分析；按照SUA 和γ-GGT 水平四分位進行分組, 采用Logistic 回歸分析（向前逐步法）進行不同代謝異常患病危險因素分析?；颊吒鶕?jù)HUA 并發(fā)γ-GGT 水平升高分為不同亞組, 采用Logistic 回歸分析法和相加模型[19］分析不同亞組患者各種代謝異常患病的交互作用。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 各組研究對象SUA 和γ-GGT 水平肥胖、高血壓、血脂異常、高血糖和MS 組研究對象中SUA 和γ-GGT 水平升高者檢出率均高于指標中上述代謝正常組（P＜0.01）。以是否患有肥胖、高血壓、血脂異常、 高血糖和MS 為自變量, 以γ-GGT 和SUA 水平升高為因變量進行單因素Logistic 回歸分析, 結果顯示：肥胖、高血壓、血脂異常、高血糖和MS 組研究對象中SUA 水平升高者患病風險明顯高于上述代謝指標正常組, 其OR （95%CI） 分 別 為1.510 （1.346～1.688）、1.160 （1.035～1.296）、 2.130 （1.887～2.409）、1.180 （1.053～1.332） 和1.890 （1.680～2.117）（P＜0.01）；高血壓、血脂異常、高血糖和MS 組研究對象γ-GGT 水平升高者患病風險明顯高于上述代謝指標正常組, 其OR （95%CI） 分別為1.370 （1.226～1.540）、 2.080 （1.842～2.347）、1.630 （1.448～1.838） 和1.880 （1.665～2.106）（P＜0.01）。見表1。

表1 各組研究對象SUA 和γ-GGT 水平Tab. 1 Levels of SUA and γ-GGT of subjects in various groups

2.2 不同SUA 和γ-GGT 水平人群各種代謝異常的分布特征SUA Q4 組研究對象肥胖、高血壓、血脂異常、高血糖和MS 的患病風險是SUA Q1 組的3.000 倍（95%CI： 2.615～3.446）、 1.820 倍（95%CI： 1.590～2.075）、 3.810 倍 （95%CI：3.319～4.365）、 1.380 倍 （95%CI： 1.200～1.589） 和 2.880 倍 （95%CI： 2.467～3.352）；γ-GGT Q4 組研究對象肥胖、高血壓、血脂異常、高血糖和MS 的患病風險則是γ-GGT Q1 組的2.480 倍 （95%CI： 2.154～2.852）、 2.230 倍（95%CI： 1.944～2.552）、 4.340 倍 （95%CI：3.778～4.988）、 2.730 倍 （95%CI： 2.353～3.175） 和4.200 倍（95%CI： 3.549～4.959）。見表2。

表2 不同SUA 與γ-GGT 水平人群不同代謝異?；疾★L險的Logistic 回歸分析Tab. 2 Logistic regression analysis on risks of different metabolic disorders in population with different SUA and γ-GGT levels

2.3 不同代謝異常程度研究對象SUA 和γ-GGT水平升高的患病風險代謝指標異常組研究對象SUA 和γ-GGT 水平升高的患病風險是代謝指標正常 組 的4.660 倍 （95%CI： 3.571～6.085） 和5.260 倍（95%CI：4.009～6.897）, 且隨著代謝異常程度的升高, SUA 和γ-GGT 水平升高的患病風險也升高。見表3。

表3 不同代謝異常程度研究對象SUA 和γ-GGT 水平關系的Logistic 回歸分析Tab. 3 Logistic regression analysis on relationships between levels of SUA and γ-GGT in subjects with different metabolic disorder degrees

2.4 SUA 和γ-GGT 在MS 及其相關代謝異常中的交互作用γ-GGT 水平升高且SUA Q4 組研究對象肥胖、高血壓、血脂異常、高血糖和MS 患病風險分別是γ-GGT 水平正常且SUA Q1 組的3.150 倍（95%CI： 2.588～3.837）、 2.280 倍 （95%CI：1.882～2.773）、 6.490 倍 （95%CI： 5.202～8.103）、 2.050 倍（95%CI： 1.679～2.514） 和4.150 倍（95%CI：3.349～5.131）, 且γ-GGT 和SUA 水平均升高的研究對象高血壓、血脂異常和MS 患病風險明顯增加。見表4。

表4 SUA 和γ-GGT 在不同代謝異常研究對象中交互作用的Logistic 回歸分析Tab. 4 Logistic regression analysis on interaction between SUA and γ-GGT in subjects with different metabolic abnormalities

SUA 升高和γ-GGT 升高組研究對象的高血壓、血脂異常和MS 患病風險均明顯升高, 且SUA正常和γ-GGT 正常組研究對象的肥胖和血脂異常患病風險高于SUA 正常和γ-GGT 升高組, 而SUA正常和γ-GGT 升高組研究對象的高血糖患病風險略 高 于SUA 和γ-GGT 正 常 組, SUA 和γ-GGT 正常組及SUA 正常和γ-GGT 升高組研究對象的高血壓和MS 患病風險基本一致, 提示SUA 和γ-GGT水平升高對MS 及其相關代謝指標異?；疾∮绊懗潭扔兴煌?。SUA 和γ-GGT 水平升高影響MS 及其相關代謝指標異常患病交互作用的定量分析結 果 顯 示：SUA 和γ-GGT 水平升高對肥胖、高血壓、血脂異常、高血糖和MS 患病的S 分別為0.75、0.66、1.17、0.67 和0.86, 只 有 血 脂 異 常的S＞1, 且其AP 為10.9%, 提示SUA 和γ-GGT水平升高對血脂異常的患病具有相加交互作用, 且10.9%血脂異?；疾★L險是由兩者交互作用引起的。見表5。

表5 不同SUA 和γ-GGT 水平研究對象MS 及其相關代謝異?；疾★L險的Logistic 回歸分析Tab. 5 Logistic regression analysis on risks of MS and its related metabolic abnormalities in subjects with different SUA and γ-GGT levels

3 討 論

本研究結果顯示：本地區(qū)成人肥胖、高血壓、血脂異常、高血糖和MS 組研究對象SUA 水平升高的患病風險明顯高于SUA 水平正常組；高血壓、血脂異常、高血糖和MS 組研究對象γ-GGT 水平升高的患病風險明顯高于γ-GGT 水平正常組, 而且隨著SUA 和γ-GGT 水平的升高, 肥胖、高血壓、血脂異常、高血糖和MS 的患病風險逐漸增加, 該結果與相關研究[20-27］結果基本相似, 但本地區(qū)成人SUA 和γ-GGT 水平升高與MS 及其相關代謝異?；疾〉年P聯(lián)性程度與其他研究的結論有所不同, 其可能的原因有待進一步的研究加以證實。研究[4,28］顯示：SUA 與MS 及其相關代謝異?；疾〉年P聯(lián)性密切相關, 其可能的機制：①SUA 誘導脂肪細胞的氧化還原依賴性信號傳導和氧化應激, 改變脂肪組織的氧化穩(wěn)態(tài), 進而導致機體的胰島素抵抗（insulin resistance, IR）, 且IR 是MS 及其相關代謝異常發(fā)生的病理基礎；②SUA 水平與MS 之間的關系可能與炎癥因素有關。SUA 促使機體炎癥細胞的浸潤和炎癥介質的產生[12］, 進而導致機體的炎癥反應, 且機體慢性低度炎癥與多種代謝紊亂的發(fā)生關系密切；③SUA 可直接與一氧化氮（nitricoxide, NO）發(fā)生反應[29］, 從而引起NO的減少, 也可使NO 失去活性而導致內皮功能紊亂, 這些機體的病理過程在MS 的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用；NO 水平影響IR 的形成, 且NO 水平降低使機體胰島素敏感組織的血流量明顯減少, 從而阻斷胰島素作用, 增加MS 患病風險。有研究[2, 8-10］顯示：γ-GGT 水平與MS 及其相關代謝異?；疾★L險密切相關, 其可能的機制是γ-GGT 使機體的氧化應激反應增強, 增加MS 及其相關代謝異?；疾★L險；γ-GGT 引起機體炎癥反應, 進而導致機體的糖脂代謝異常, 使機體處于IR 狀態(tài)[17］, 且IR 是MS 的病理生理基礎；γ-GGT 引起血管內皮功能紊亂, 且其可能與高胰島素血癥和IR、中心性肥胖、高血壓、高脂血癥和糖尿病等的發(fā)生有關。SUA 和γ-GGT 水平升高與MS 及其相關代謝異常的患病風險密切關聯(lián), 但其程度有所不同。

SUA 或γ-GGT 水平升高均與MS 及其相關代謝異常的患病危險性有密切關聯(lián), 但HUA 并發(fā)γ-GGT 水平升高能否增加MS 及其相關代謝異?；疾〉奈ｋU性, 即HUA 并發(fā)γ-GGT 水平升高與MS及其相關代謝異?；疾〉年P聯(lián)性是否存在交互作用的問題至今尚無確切證據(jù)。本研究結果顯示：γ-GGT 水平升高且SUA Q4 組研究對象的肥胖、高血壓、血脂異常、高血糖和MS 患病風險分別是γ-GGT 水平正常且SUA Q1組研究對象的3.150倍、2.280 倍、 6.490 倍、 2.050 倍 和4.150 倍, 且HUA 并發(fā)γ-GGT 水平升高明顯增加高血壓、血脂異常和MS 的患病風險；HUA 并發(fā)γ-GGT 水平升高對MS 及其患病風險影響程度有所不同, 單獨HUA 對肥胖和血脂異?；疾★L險的影響程度大于單獨γ-GGT 水平升高, 而單獨γ-GGT 水平升高對高血糖患病風險的影響程度大于單獨HUA, 單獨HUA 或γ-GGT 水平升高對高血壓和MS 患病風險的影響程度基本一致。HUA 和γ-GGT 水平升高影響MS 及其相關代謝異?；疾〗换プ饔玫亩糠治鼋Y果顯示：HUA 和γ-GGT 水平升高對血脂異?；疾〉腟為1.17, AP為10.9%, 提示HUA和γ-GGT水平升高對血脂異常的患病具有相加交互作用, 且10.9%血脂異?；疾∥ｋU性是由兩者交互作用引起的, 但HUA 并發(fā)γ-GGT 水平升高與MS 及其相關代謝異常的關聯(lián)性及交互效應的機制目前尚不清楚。本文作者認為其可能與HUA 和γ-GGT 水平升高致MS 及其相關代謝異常的發(fā)病機制有所重疊有關, 如HUA 和γ-GGT 水平升高均可通過氧化應激、炎癥反應和內皮功能紊亂等病理生理學機制, 參與MS 及其相關代謝異常的患病過程。有研究[30］顯示：IR 與不同代謝危險因素聚集的強度呈正相關關系, IR 是MS 及其相關代謝異常的病理生理基礎, 而SUA 和γ-GGT 均可通過機體的IR 參與MS及其相關代謝異常的發(fā)病過程。但到目前為止, 尚未見HUA 并發(fā)γ-GGT 水平升高在MS 及其相關代謝異常患病的作用機制的相關研究。

本地區(qū)成人HUA 和γ-GGT 水平升高均與MS及其相關代謝異常的患病風險密切相關, 而且SUA 和γ-GGT 水平升高與代謝異常程度有密切關聯(lián)。HUA 并發(fā)γ-GGT 水平升高明顯增加高血壓、血脂異常和MS 的患病危險, 且HUA 并發(fā)γ-GGT水平升高對血脂異常患病具有相加交互作用。

本研究具有一定的局限性：研究對象來源于延邊朝鮮族自治州安圖縣醫(yī)院體檢中心, 其僅能代表健康體檢人群, 且采用的是現(xiàn)況研究, 不能進行病因推斷, 需要進一步的前瞻性隊列研究來闡明SUA 和γ-GGT 水平升高與MS 患病的關聯(lián)性, 以及HUA 并發(fā)γ-GGT 水平升高在MS 患病中的作用機制。

作為臨床常規(guī)的生化學檢查指標, SUA 和γ-GGT 水平升高可以作為預測MS 及其相關代謝異常的風險指標, 且其可能在MS 及其相關代謝異常的早期發(fā)現(xiàn)或篩選、治療和預后判定等方面均具有廣泛的應用前景。因此, 在今后的社區(qū)多種代謝異常性疾病管理和臨床診療工作中, 應聯(lián)合采用SUA 和γ -GGT 檢 測 指 標, 特 別 關 注SUA 和γ-GGT 水平均升高者的管理和矯正, 這對預防和控制SUA 和γ-GGT 水平升高及其相關代謝異常性疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要的現(xiàn)實意義。