文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》 涂桂林

連日來，美國參議院解除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)強(qiáng)制令，成為全球醫(yī)藥界人士的熱議話題。

據(jù)了解，美國參議院于2022年9月29日一致通過了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）現(xiàn)代化法案2.0（FDA Modernization Act 2.0，S.5002），“終止動(dòng)物試驗(yàn)授權(quán)”，取消了聯(lián)邦對(duì)新藥進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)的強(qiáng)制要求，允許藥品研發(fā)和生產(chǎn)中使用可替代動(dòng)物試驗(yàn)的方法，來研究藥品有效性和安全性。

這一消息令醫(yī)藥界大為震驚，迅速在全球引燃。2021年榮獲“首都名中醫(yī)”稱號(hào)的北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院副書記、紀(jì)委書記郭蓉娟在接受《中國醫(yī)藥科學(xué)》采訪時(shí)表示，不做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，新藥研發(fā)的有效性和安全性就得不到可靠保障。

縱觀市場新藥研發(fā)成本費(fèi)水漲船高

新藥研發(fā)通常需要 10年至15年的時(shí)間，平均投資 10 億美元，最高可達(dá) 60 億美元。

長期以來，臨床前動(dòng)物試驗(yàn)研究的結(jié)果是新藥研發(fā)進(jìn)入人體試驗(yàn)的重要依據(jù)。

新藥研發(fā)，需要鑒于不同的動(dòng)物對(duì)同一款藥物可能有不同的反應(yīng)，做2 種或以上的動(dòng)物試驗(yàn)，以充分測試該藥物的毒副作用以及不同劑量下的有效性與安全性。

如此，新藥研發(fā)需要進(jìn)行大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

自2008年起，美國每年使用的實(shí)驗(yàn)猴多達(dá)7 萬頭。其中約半數(shù)通過進(jìn)口獲得，有60%來自中國。

大量使用動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，除了引起動(dòng)物保護(hù)組織人士的反對(duì)，還受到國家政策、資本涌入等因素影響，導(dǎo)致動(dòng)物模型價(jià)格近年來漲勢迅猛。

食蟹猴屬于國家二級(jí)保護(hù)動(dòng)物。2017年以來，食蟹猴價(jià)格從每只1 萬元左右，暴漲到每只達(dá)18 萬元。

快速上漲的猴價(jià)，導(dǎo)致新藥研發(fā)成本費(fèi)水漲船高。

為了保障稀缺猴資源持續(xù)供應(yīng)，確保新藥研發(fā)臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的順利開展，一些CXO 企業(yè)紛紛出手“搶猴”，有的企業(yè)收購價(jià)已經(jīng)超過9 億元。

歷史上不進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，有過沉痛的教訓(xùn)。

1938年，為了杜絕藥品安全事故，避免悲劇重現(xiàn)，美國總統(tǒng)羅斯福簽署了《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》，規(guī)定所有藥物上市前都需要提供安全性證據(jù)。從此，新藥研發(fā)用于人體之前，先在動(dòng)物身上測試安全性，成為過去幾十年唯一的選擇。

20世紀(jì)60年代，歐美有些國家的醫(yī)生都在使用“反應(yīng)?！保ㄉ忱劝罚┻@種藥治療婦女妊娠反應(yīng)，結(jié)果導(dǎo)致1 萬多名的嬰兒出現(xiàn)短肢畸形。事后證實(shí)，在該藥的開發(fā)過程中，研究人員并未關(guān)注動(dòng)物試驗(yàn)情況。

FDA 出臺(tái)的這一法案，最主要的影響是對(duì)臨床早期的模式動(dòng)物，例如小鼠、兔子等。猴子是新藥用于人體之前的最后一道關(guān)卡，重要性不言而喻，沒有人或者某種技術(shù)，能夠較快地承擔(dān)得起這么大的安全責(zé)任。

出于對(duì)安全的擔(dān)憂，醫(yī)藥界的專家普遍認(rèn)為，盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成本價(jià)很高，一些制藥企業(yè)面臨諸多資金困難，但眼下新藥研發(fā)臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不可少，這個(gè)成本不能省。

近看技術(shù)類器官還處于研發(fā)階段

人類從未停止探索生命與健康的腳步。

研究人員發(fā)現(xiàn)，盡管新藥研發(fā)臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不可少，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)其實(shí)也有本身的局限性，也存在弊端。

比如，能在動(dòng)物細(xì)胞中很好地進(jìn)行基因編輯，并不代表能在人體細(xì)胞中重現(xiàn)。

近10年來,醫(yī)藥界大力開展類器官研究，渴望以此模式取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，減少動(dòng)物的痛苦和死亡。

從技術(shù)層面看，類器官是指一種功能性的模型，是利用干細(xì)胞、祖細(xì)胞等在體外培養(yǎng)出的3D細(xì)胞培養(yǎng)物，并具有一定的空間結(jié)構(gòu)組織類似物。

類器官已被廣泛地應(yīng)用于模擬人類疾病，能直接測試上百種不同的人類細(xì)胞和組織對(duì)藥物治療的反應(yīng)。目前，結(jié)腸癌、前列腺癌、腎癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌等多種原發(fā)性腫瘤，都建立了對(duì)應(yīng)的類器官。

2021年11月30日，國家藥品監(jiān)督管理局藥審中心發(fā)布《基因治療產(chǎn)品非臨床研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，首次將類器官列入基因治療及針對(duì)基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品的指導(dǎo)原則當(dāng)中。

2022年8月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了全球首個(gè)完全基于“類器官芯片”研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥（NCT04658472）進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

類器官最大的優(yōu)點(diǎn)，就是能在短時(shí)間內(nèi)，構(gòu)建出高度模擬人體內(nèi)真實(shí)情況的體外培養(yǎng)模型。

隨著類器官技術(shù)研究的熱度急劇上升，可應(yīng)用的領(lǐng)域繁多，包括疾病建模、新藥開發(fā)、精準(zhǔn)醫(yī)療、組織和器官再生醫(yī)學(xué)等。

FDA 這一法案出臺(tái)后，投資圈的目光過多地瞄向類器官，大家看到了類器官研發(fā)這個(gè)爆點(diǎn)的方向與潛力。

國內(nèi)一家做器官芯片的企業(yè)，本來已融資結(jié)束?，F(xiàn)在，許多投資機(jī)構(gòu)又急切地找上門來，尋求合作。

鼎暉投資的高級(jí)合伙人柳丹，出于對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和收益的平衡，他既投了一家做類器官的公司，也投了做基因編輯小鼠的公司。在他看來，這是在時(shí)間維度上的一種價(jià)值投資方面的對(duì)沖。

當(dāng)然，類器官的相關(guān)技術(shù)，還處于研究、發(fā)展階段，離成熟還有很大差距。

以肺纖維化為例，這種疾病涉及人體代謝、消化系統(tǒng)里面成纖維細(xì)胞等復(fù)雜的病理病變，不是單一的肺的問題。如果單個(gè)的細(xì)胞去做臨床前試驗(yàn)，不可能去驗(yàn)證這個(gè)藥在肺纖維化過程當(dāng)中，在細(xì)胞上面的效果。如果僅在一個(gè)肺芯片上試驗(yàn)效果不錯(cuò)，也不能說明這款藥就能成功。

雖然一些投資人清晰地看到了類器官的發(fā)展與未來，但大家心里也明白，類器官技術(shù)成熟度和樣本庫存量仍有限，新藥研發(fā)過程中，制藥企業(yè)依然會(huì)遵循適用性策略，想取締動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，絕非一朝一夕之事。

所以，類器官的研究、發(fā)展還有很多的問題需要解決，至少目前新藥研發(fā)臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，還沒到可以做減法的地步。

冷靜思考數(shù)據(jù)模擬成新技術(shù)切入點(diǎn)

FDA 這一法案還包括另一項(xiàng)擬議改革的內(nèi)容：不再強(qiáng)制生物類似藥（即生物藥的仿制藥）進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。

生物仿制藥大約10 多年前在歐洲開始出現(xiàn)時(shí)，對(duì)它究竟跟原研藥差多少，那時(shí)候的科學(xué)、臨床認(rèn)知、市場反饋都還不能下結(jié)論，因此FDA 出于謹(jǐn)慎，規(guī)定即使是仿制藥，也要做動(dòng)物試驗(yàn)。

經(jīng)過這么多年的頻繁試驗(yàn)和證據(jù)積累，足以證明減少生物類似藥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其有效性和安全性也能得到可靠保障。

我們已經(jīng)處于新藥研發(fā)的快速發(fā)展階段。

郭蓉娟說：“中醫(yī)屬于植物藥，西醫(yī)屬于化學(xué)藥。因而，中醫(yī)與西醫(yī)的藥物研發(fā)，其過程和思路不一樣。”

中藥主要是人們在生產(chǎn)、生活實(shí)踐中，通過一次次就醫(yī)看病，以身試藥得出的有效結(jié)論。

如果一個(gè)人通過用藥，病情好了，身體有勁了，那就說明該藥有效，這個(gè)藥方是對(duì)的，就有了成功經(jīng)驗(yàn)；如果用藥后沒有效果，病情沒有好轉(zhuǎn)，那這個(gè)藥方就有問題，沒有對(duì)癥，就必須另想治療辦法。

幾千年來，中醫(yī)主要是基于人的研究，所有的寶貴經(jīng)驗(yàn)都從人身上獲得，都是不斷地通過臨床積累，通過給人看病獲得?！霸谶@個(gè)前提下，我們中醫(yī)才能做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，去研究它的機(jī)制，研究為什么有效果。比如我們研究的抑郁癥，必須先認(rèn)識(shí)到抑郁癥的特點(diǎn)，認(rèn)識(shí)到中醫(yī)治療的優(yōu)勢，然后再做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，目的在于揭示中醫(yī)的優(yōu)勢在哪里?！惫鼐暾f。

西醫(yī)的醫(yī)學(xué)體系，新藥研發(fā)必須先從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開始，然后到臨床測試，最后進(jìn)入臨床使用?！叭绻麤]有動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)，西醫(yī)的新藥研發(fā)，不知該從何處介入，不知如何開展研究?！惫鼐暾f。

西醫(yī)用的是化學(xué)藥，新藥研發(fā)不能直接在人身上使用，必須先進(jìn)行大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，從中找到藥物的機(jī)制。當(dāng)藥物的機(jī)制在有效性和安全性方面達(dá)到了可靠指標(biāo)，便可進(jìn)行臨床測試。郭蓉娟說：“一般，臨床測試需要經(jīng)過很長時(shí)間，所有的指標(biāo)都達(dá)到了，才能使用，才能推廣上市。有些藥上市后，經(jīng)過10年至20年的使用，后來研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)不良情況，只能退市，只能采用新藥替代?！?/p>

新藥研發(fā)模式不斷變化，這是必然的過程。

在新藥研發(fā)中，其藥理和毒理有太多的不確定性，不可能完全依賴動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，也不可能完全脫離動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?；趧?dòng)物模型與人體真實(shí)情況的差異，其中有巨大的通過數(shù)據(jù)模擬預(yù)測的空間，這正是新技術(shù)的切入點(diǎn)。

很多人擔(dān)憂類器官缺少血管形成、神經(jīng)支配等重要的生理過程，不具備動(dòng)物一樣的內(nèi)分泌，免疫功能等的綜合“系統(tǒng)”，但是，隨著類器官技術(shù)的不斷進(jìn)步，新藥研發(fā)中對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的依賴性必定會(huì)逐步降低。