翁海蓉，楊雪妹，唐 寧

（皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院急診重癥監(jiān)護室，安徽 蕪湖 241001）

急性創(chuàng)傷性凝血?。╝cute traumatic coagulopathy,ATC）是指由于大出血及組織損傷后激活凝血、纖溶、抗凝途徑，在創(chuàng)傷早期出現的急性凝血功能紊亂，其病理生理過程復雜。目前認為，ATC是多種因素共同作用的結果。MACLEOD等[1]研究發(fā)現，ATC是創(chuàng)傷患者死亡的獨立危險因素，在住院創(chuàng)傷患者中發(fā)病率約為16.3%，在輕度創(chuàng)傷患者中的發(fā)病率約11%。由此可見，嚴重創(chuàng)傷后ATC的發(fā)生率較高，其危害較大，早期識別與干預ATC或可改善嚴重創(chuàng)傷患者的預后，對嚴重創(chuàng)傷患者的治療有重要的臨床意義，應引起臨床醫(yī)務工作者的關注。因此，本研究就ATC發(fā)生的早期風險預測、發(fā)病機制、早期診斷及相關的治療進展作如下綜述，以期提高臨床工作者對ATC的關注。

1 嚴重創(chuàng)傷患者并發(fā)ATC的早期風險預測

對嚴重創(chuàng)傷患者并發(fā)ATC的早期風險預測，可更早地預防ATC的發(fā)生。國內的一項臨床研究以凝血酶 - 抗凝血酶復合物（TAT）與纖溶酶-α2纖溶酶抑制劑（PIC）比值評價凝血 - 纖溶失衡程度，預測顱腦損傷的患者發(fā)生ATC的風險，其結果顯示，TAT/PIC比值降低，預示ATC發(fā)生的風險較大[2]。系統(tǒng)性的評分預測模型可能是嚴重創(chuàng)傷患者并發(fā)ATC早期風險預測較為理想的手段，目前有多個評分預測模型可早期預測ATC的發(fā)生風險，但均未廣泛應用于臨床。主要的有以下4種[3]：①創(chuàng)傷嚴重程度特征評分（ASCOT）是第一個發(fā)表的院前ATC臨床預測工具，其通過患者的5個院前變量（血壓，體溫，是否胸部減壓、車輛卡壓及腹部損傷）來進行評分；②創(chuàng)傷嚴重程度評分（TRISS）是根據入搶救室的入院情況、血壓及損傷分布情況進行預測評分；③院前預測模型（PACT）是利用多因素（包含年齡、損傷機制、休克指數及格拉斯哥昏迷評分值，以及到達醫(yī)院的心肺復蘇情況和氣管插管時機）來確定患者發(fā)生ATC的風險；④貝葉斯網絡模型是一種通過人工智能技術“學習”變量值的預測系統(tǒng)。前3種評分預測模型相對簡單，可操作性強，但由于缺乏大樣本及多中心的臨床研究驗證，目前并未廣泛使用；而貝葉斯網絡模型雖然準確性好，但由于其操作及計算較為復雜，缺少其中某一輸入就會對建立的模型產生偏差，因此應用受限。

2 ATC的發(fā)病機制

ATC的發(fā)病機制較為復雜，目前尚未明確，但主要認為其與凝血系統(tǒng)功能紊亂有關，同時受到其他系統(tǒng)的影響。正常情況下，機體凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)處于動態(tài)平衡中，一旦受到創(chuàng)傷、出血、休克等因素的影響，機體凝血和抗凝血，纖溶和抗纖溶之間則會失去平衡。患者就診時，受到血液稀釋、炎癥因子及內環(huán)境紊亂的影響，也會加重凝血功能障礙，進而引發(fā)ATC。

2.1 組織損傷與內皮損傷創(chuàng)傷發(fā)生后，大量出血可導致凝血因子和血小板在血管外凝血和血管壁內血栓形成過程中被大量消耗，大量輸血可能導致凝血功能障礙，甚至可能發(fā)生出血、彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）等嚴重并發(fā)癥。同時，紅細胞的丟失亦可影響機體的止血，研究顯示，當紅細胞比容低于30%時，循環(huán)紅細胞通過減少軸向血流，對原發(fā)性止血有重要影響[4]。組織因子（TF）是凝血反應的始動因子，廣泛表達于各種組織，是凝血過程的啟動者，激活V因子和Ⅶ因子，然后活化凝血酶，最終活化纖維蛋白形成凝血。組織損傷導致TF大量進入血液循環(huán)中，導致外源性凝血級聯(lián)反應，從而使凝血因子和血小板耗竭，造成ATC。此外，激活或發(fā)生凋亡的內皮細胞和血小板也釋放大量TF，促進了ATC的發(fā)生發(fā)展。

2.2 活化蛋白C蛋白C途徑是機體抗凝系統(tǒng)重要組成成分?；罨鞍證在抑制凝血酶的產生及其他凝血因子活性的同時，還可促進纖溶酶形成，此雙重作用在ATC發(fā)病機制中意義重大。有研究顯示，失血性休克發(fā)生發(fā)展中，蛋白C途徑會發(fā)生瞬間激活現象，介導凝血過程[5]。創(chuàng)傷早期休克導致的低灌注能上調內皮細胞內血栓調節(jié)蛋白（TM）的表達量，TM與凝血酶結合成TM-凝血酶復合物，其在缺乏鈣離子的情況下能夠放大蛋白C的激活效應，而活化蛋白C可抑制纖溶酶原激活劑抑制物1（PAI-1）活性，引發(fā)纖溶亢進，進一步形成凝血障礙[6]；而創(chuàng)傷后期，因炎癥反應消耗蛋白C，患者機體又出現高凝狀態(tài)，導致組織二次遭受缺血性損害。上述研究證實，活化蛋白C在調節(jié)ATC方面有著關鍵作用，且在調節(jié)低灌注和休克后細胞毒性方面的作用也具有重要性。有研究發(fā)現，ATC的發(fā)生與凝血因子活性整體降低相關，活性下降的程度取決于休克的嚴重程度[7]。

2.3 凝血因子及纖維蛋白原異常有研究分析了876例ATC患者的凝血因子數據，結果顯示，V因子和Ⅷ因子異常與創(chuàng)傷后死亡率密切相關[8]。而V因子和Ⅷ因子水平在ATC患者中減少，可能與活化蛋白C水平升高相關。一項體外研究表明，輸注纖維蛋白原濃縮物能改善由血液稀釋所致的凝血功能障礙，提示纖維蛋白原的減少在凝血障礙過程中起到一定的作用[9]。凝血酶是止血過程中的核心物質，凝血酶激活后可將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，導致纖維蛋白鏈形成，并可激活血小板、白細胞及血管內皮參與止血。然而，凝血酶也會刺激內皮細胞產生組織纖維蛋白溶酶原激活因子（t-PA），這種作用被稱為繼發(fā)性纖維蛋白溶解。缺氧、腎上腺素及血管加壓素等其他因素也可刺激內皮細胞釋放t-PA，被稱為原發(fā)性纖維蛋白溶解，兩種作用均可導致纖維蛋白溶解增加。創(chuàng)傷性休克誘導的組織灌注不足也被證明可促進內皮產生t-PA，最終導致ATC患者的t-PA水平升高，進而導致纖維蛋白的溶解增加，造成以低纖維蛋白原血癥為主的低凝狀態(tài)，表現為各種部位嚴重出血，增加ATC發(fā)生風險。

2.4 血小板功能障礙RAMSEY等[10]研究發(fā)現，與健康對照組相比，ATC患者的血小板活化和聚集水平顯著降低，提示血小板功能障礙與創(chuàng)傷性腦損傷患者病情具有密切相關性。此外，張昕等[11]通過檢測并分析創(chuàng)傷患者血小板功能障礙早期分子標志物，結果顯示，血漿TAT、PIC、TM及組織纖溶酶原激活物 - 抑制劑1復合物（t-PAIC）在ATC形成與發(fā)展中有著重要的參與作用，其中TAT、TM、t-PAIC、PIC可作為凝血酶生成的分子標志物，直接證實凝血系統(tǒng)的活化。血小板計數是創(chuàng)傷患者輸血需求與預后的關鍵決定因素，而大量輸注懸浮紅細胞、新鮮冰凍血漿及晶體膠體液均可能引發(fā)稀釋性血小板減少癥。上述研究進一步證實，創(chuàng)傷后血小板計數減少和血小板功能障礙均與ATC的發(fā)生和預后密切相關。

2.5 其他機制目前關于ATC發(fā)病機制涉及多方面的因素，不同地域的患者表現不同的凝血狀態(tài)對創(chuàng)傷后凝血功能亦可產生不同的影響；同時，創(chuàng)傷后自主神經功能失調也是ATC的發(fā)病機制之一[12]。

2.5.1 特殊地域環(huán)境高原地區(qū)的人生活在缺氧狀態(tài)下，凝血功能被長期激活，當急性顱腦損傷（traumatic brain injury, TBI）發(fā)生時，血小板和凝血因子可能處于過量消耗狀態(tài)，導致低凝血狀態(tài)和再次出血的危險，增加ATC發(fā)生風險，進而成為引起凝血障礙的獨立因素。

2.5.2 自主神經功能障礙自主神經功能障礙是指患者體內自主神經功能發(fā)生異常而導致的癥狀。有研究表明，ATC中的自主神經功能障礙表現為交感神經的興奮和副交感神經的抑制，給予腎上腺素受體阻滯或交感神經切除術能產生抗炎、抗纖維蛋白溶解及內皮保護作用，提示自主神經系統(tǒng)功能障礙在ATC發(fā)病機制中的關鍵作用[13]。

3 早期診斷

ATC的治療主要依據正確診斷和預測，應盡早診斷，盡早采取治療措施，但目前對于ATC的診斷標準尚未明確，若未及時診斷與治療，難以控制出血，將進一步惡化。

3.1 凝血功能的檢測目前臨床上多依據凝血功能指標變化來診斷ATC，通過光學或電學等方法檢測活化部分凝血活化酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）等指標，ATC的早期實驗室診斷標準為（其中任一項）：①PT ＞ 18 s；②APTT ＞ 60 s；③TT ＞ 15 s；④凝血酶原時間比值（PTr） ＞ 1.2[14]。

3.2 血栓彈力圖（TEG）的檢測與常規(guī)實驗室檢查相比，TEG能夠更早地檢測到凝血指標變化。TEG可從一份血樣中監(jiān)測從凝血開始至血凝塊形成及纖維蛋白溶解的全過程；同時對凝血因子、纖維蛋白原、血小板聚集功能及纖維蛋白溶解等方面進行凝血全貌的檢測，其結果不受肝素類物質影響，彌補了傳統(tǒng)凝血檢測項目的不足。國內研究顯示，TEG檢測可動態(tài)監(jiān)測顱腦損傷患者早期凝血功能變化，有效識別ATC的發(fā)生情況，并可用于顱腦損傷后ATC患者預后水平的早期評估[15]。但也有研究報道，使用PT標準化和凝血酶原國際標準化比值作為參考標準，評估TEG和旋轉血栓彈力（ROTEM）測定對成人創(chuàng)傷出血患者ATC的診斷準確性，結果顯示，沒有發(fā)現關于TEG準確性的證據，也沒有發(fā)現關于ROTEM準確性的證據[16]。

4 治療進展

由于ATC發(fā)病機制的復雜性，目前關于ATC臨床治療并沒有統(tǒng)一的方案。早期識別并控制急性出血，積極糾正全身凝血功能障礙是ATC臨床治療的重要策略。ATC的治療包括損害控制性復蘇（DCR）、輸注血液制品、使用止血藥物[氨甲環(huán)酸（TXA）、凝血酶原復合物（PCC）、重組因子Ⅶa（rF Ⅶ a）]等，治療目的在于控制出血，穩(wěn)定血壓，重建凝血機制[17]。

4.1 DCR創(chuàng)傷性凝血功能障礙與過多的液體復蘇相關，故而延伸出一個概念：DCR。隨著DCR的出現，創(chuàng)傷性出血性休克的復蘇經歷了一個轉變，其是指在創(chuàng)傷性出血患者中實施的液體復蘇模式，主要依據是與積極止血有關的特定血流動力學復蘇目標，目的是預防或糾正致命的低體溫、酸毒癥及凝血障礙，進而降低ATC的發(fā)生風險。DCR的主要原則包括：輸注晶體量的最小化，允許性的低血壓[目前的建議是在出血控制之前，維持平均動脈壓在65 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）和（或）目標收縮壓在80～90 mmHg，以免加重出血，直到其出血得以控制]，輸血/血制品比例平衡，以及凝血病的目標導向校正[18]。一項臨床研究對嚴重多發(fā)傷患者實施DCR，結果顯示，DCR可減少患者創(chuàng)傷出血量，改善凝血功能，降低創(chuàng)傷性凝血障礙的發(fā)生風險和死亡風險，縮短患者的住院時間，因此，對于嚴重創(chuàng)傷患者實施DCR具有重要的臨床治療價值[19]。目前認為，由于DCR通過控制輸液速度與輸液量，在維持機體基本血液灌注量的同時可有效減輕再灌注損傷，減少了對凝血因子的稀釋作用，從而降低了ATC的發(fā)生風險。

4.2 輸注血液制品輸注血液制品是創(chuàng)傷性出血患者臨床治療中重要的復蘇手段之一。目前可獲得的大量數據僅支持使用新鮮冰凍血漿（FFP）∶紅細胞∶血小板為1∶1∶1的比例對嚴重創(chuàng)傷、休克及出血未控制的患者進行復蘇，其生物學基礎來源于創(chuàng)傷性急性凝血異常的存在及常規(guī)血液制品的稀釋性質。一項探討不同成分輸血比例對多發(fā)性創(chuàng)傷患者輸血后凝血功能、血液指標及炎癥因子水平的影響的研究結果顯示，FFP∶紅細胞控制在1∶1可顯著改善患者凝血功能障礙與血常規(guī)指標，但炎癥因子水平較高[20]。早期的血漿復蘇對于嚴重出血患者具有很好的止血效果，但若只輸注高劑量FFP則復蘇效果不佳，只有聯(lián)合高劑量的FFP、冷沉淀及血小板治療，補充的纖維蛋白原才能產生持續(xù)的凝血效果。呂偉琦等[21]通過對ATC患者進行輸血治療聯(lián)合纖維蛋白原對比單用輸血治療的方案，結果提示，纖維蛋白原聯(lián)合輸血治療ATC可減少輸血量，減少因輸血導致的血液傳播疾病的傳播風險。其他的血液制品如濃縮的凝血因子，因其可以立即使用，不需要進行血型匹配，且風險較低，可被推薦使用。

4.3 止血藥物的使用新一代的止血藥物主要包括具有抗纖維蛋白溶解、促進凝血及替代纖維蛋白功能不足等三類作用的藥物。對創(chuàng)傷患者給予止血藥物的目的在于控制ATC的發(fā)生發(fā)展，減少創(chuàng)傷急性出血，是創(chuàng)傷急性出血復蘇的主要措施之一，進而提高患者存活率。

4.3.1 TXA一項體外關于TXA對促進凝血功能和纖維蛋白溶解的影響的研究顯示，TXA不影響纖維蛋白溶解酶的活化，但可減少纖維蛋白原的分解，對出血患者早期給予TXA治療可預防纖維蛋白原大量分解[22]。因此，TXA的治療作用與增強凝血功能有關，同時可降低機體纖維蛋白溶解，以避免ATC的發(fā)生，進而降低創(chuàng)傷出血患者的死亡率。

4.3.2 PCC一項納入85例TBI患者的臨床研究，比較了輸注PCC與rF Ⅶ a對于創(chuàng)傷患者的療效，結果顯示，在PCC輸注組中血紅蛋白和FFP輸注量明顯下降，死亡率及住院費用也相對較低，提示PCC治療TBI，對改善患者的凝血功能是安全有效的，同時降低了治療成本，減少了醫(yī)療資源的使用[23]。

4.3.3 rF Ⅶ arF Ⅶ a最初開發(fā)和批準用于治療血友病和先天因素不足的患者，目前也逐漸被應用于控制危及生命的大出血。在治療嚴重出血患者的標準干預措施中，對有危及生命的嚴重出血患者使用rF Ⅶ a是一種安全有效的治療方法。rF Ⅶ a作為嚴重出血干預措施的輔助治療藥物，在其劑量小于90 mg/kg體質量的情況下可獲益。有研究表示，使用低劑量的rF Ⅶ a（20 μg/kg體質量）對于治療TBI患者的凝血功能障礙安全有效，且不增加血栓栓塞事件的發(fā)生風險，并且可有效地防止進行性出血性損傷的出現，從而降低ATC的發(fā)生風險[24]。但也有不同觀點認為，不同劑量的rF Ⅶ a對創(chuàng)傷出血和凝血的作用是沒有明顯差異的，這可能與創(chuàng)傷后的嚴重酸毒癥導致了rF Ⅶ a治療失敗有關。

4.4 其他治療目前對于ATC的治療尚無針對性治療方案，故各創(chuàng)傷治療中心所應用的治療方案也不同，但原則上，對于ATC的治療重點集中在原發(fā)病的治療和出血控制等方面。岳茂興等[25]經過長期臨床工作與基礎研究中發(fā)現“維生素B6聯(lián)用豐諾安（20AA復方氨基酸）新療法”可用于嚴重創(chuàng)傷或術后繼發(fā)ATC患者的治療，其主要機制是，通過為機體代謝提供充足的底物、輔酶及強大動能支撐，保護了重要臟器的功能，從而為急危重癥患者贏得決定性治療和進一步支持治療的寶貴時間，降低患者病死率。LETSON等[26]發(fā)現在重度出血性休克大鼠模型中采用腺苷、利多卡因、鎂離子（ALM合劑）聯(lián)合超小劑量7.5%氯化鈉溶液（0.7～1.0 mL/kg體質量）進行復蘇，相比較于單獨使用7.5%氯化鈉溶液復蘇而言，可在5 min內改善大鼠平均動脈壓及凝血功能，在60 min內使凝塊穩(wěn)定性得到進一步改善，并可將高纖維蛋白溶解情況恢復至基線水平。從而也表明ALM合劑或可用于ATC患者的液體復蘇；另外，ALM合劑還能通過保護免疫細胞數量，抑制系統(tǒng)炎癥，改善血小板聚集，糾正凝血病，來預防不可控制的外傷性出血，避免ATC的發(fā)生。組蛋白脫乙酰酶抑制劑（VPA）應用于休克患者，能夠顯著減少膠原蛋白、花生四烯酸及二磷酸腺苷誘導血小板聚集，同時顯著提高血凝塊的強度與血凝塊形成率，表明其能夠在增強血凝塊完整性的同時，發(fā)揮選擇性的血小板保護作用，或可成為ATC治療研究的選擇[27]。

5 小結與展望

近年來，隨著國內外學者對ATC研究的不斷深入，對于ATC有了更多的了解和認識，但其復雜的病理生理學機制目前仍未完全闡明。對于ATC的臨床治療目前沒有統(tǒng)一的具體實施方案，建設多學科協(xié)作的創(chuàng)傷中心，以盡早地控制出血、監(jiān)測并改善全身的凝血功能障礙為主要治療原則。同時，應提高臨床一線工作者對ATC的認識和關注，采取相應的治療措施改善嚴重創(chuàng)傷患者的預后。然而，目前關于ATC的早期風險的評估、早期的識別診斷及治療等諸多方面仍面臨很多的難題，需要更多的臨床研究進一步探索和實踐。