李卓席，彭彩碧（通信作者*），胡永梅

（1. 重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院，重慶 402760；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬璧山醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 402760）

0 引言

以往多項研究報道2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus, T2DM）的患病風(fēng)險隨著體內(nèi)尿酸水平的升高而增加[1]。一項隊列研究[2]顯示，血清尿酸每增加1mg/dL，發(fā)展為T2DM的風(fēng)險就會增加約6%-17%。早在2007年，Larsen[3]等發(fā)現(xiàn)治療痛風(fēng)的二線藥物IL-1受體拮抗劑阿那白滯素（Anakinra）應(yīng)用于T2DM患者，有助于控制血糖水平及改善β細(xì)胞的分泌功能。此外，動物實驗也發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥（hyperuricemia, HUA）與糖代謝異常顯著相關(guān)。Wan[4]等在小鼠體內(nèi)進(jìn)行胰島素耐量試驗( insulin tolerance tests, ITTS)和葡萄糖耐量試驗(glucose tolerance tests, GTTS)，以確定尿酸是否參與促進(jìn)肝臟胰島素抵抗（insulin resistance, IR）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，喂食高脂高尿酸飼料的小鼠比喂食高脂飼料的小鼠和喂食標(biāo)準(zhǔn)飼料的小鼠均表現(xiàn)出顯著的胰島素敏感性降低和血糖代謝異常。這些研究表明，高尿酸血癥可影響血糖代謝。具體來說，當(dāng)血清尿酸負(fù)荷增加超過其在血清的飽和度就會形成單鈉尿酸鹽晶體（ monosodium urate, MSU crystals），MSU晶體作為內(nèi)源性信號，可通過一系列復(fù)雜的炎癥反應(yīng)引起的胰島β細(xì)胞功能異常及IR，從而誘發(fā)T2DM的發(fā)生發(fā)展，可以說炎癥是HUA和T2DM聯(lián)系的橋梁。

因此，本文將對HUA誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)影響血糖代謝的相關(guān)機制進(jìn)行綜述，為臨床上從控制炎癥的方面治療HUA導(dǎo)致的糖代謝紊亂提供新的思路。

1 炎癥信號通路

1.1 腺苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3,NLRP3）信號通路

高尿酸血癥致MSU晶體形成后，MSU晶體與質(zhì)膜相互作用，可觸發(fā)NLRP3炎癥小體的第二信號通路，誘導(dǎo)NLRP3復(fù)合體的形成及半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（caspase-1）的激活[5]。此外，Hull C等人[6]用NLRP3炎癥小體特異性阻斷劑MCC950 干預(yù)tau基因敲除的小鼠，可增加小鼠胰島素敏感性，并降低循環(huán)血漿胰島素水平，進(jìn)一步從分子層面分析發(fā)現(xiàn)，用MCC950干預(yù)的tau基因敲除小鼠肝臟和肌肉組織的胰島素信號通路均得到改善。這說明，NLRP3炎癥小體可能是小鼠體內(nèi)葡萄糖和胰島素保持穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。2010年，Zhou R等[7]首次發(fā)現(xiàn)當(dāng)敲除小鼠NLRP3基因后，由高脂飲食誘導(dǎo)的IR得到明顯改善，這也直接說明NLRP3炎癥小體參與糖尿病的發(fā)病。Wan等[4]研究尿酸是否激活NLRP3炎癥小體時發(fā)現(xiàn)，用別嘌呤醇降低高脂高尿酸飲食小鼠的血清尿酸水平后，NLRP3炎癥小體相關(guān)蛋白以及血清白細(xì)胞介素1-β（interleukin-1β，IL-1β）和白細(xì)胞介素18（interleukin-18，IL-18）水平得到顯著抑制，且與單獨喂食高脂飲食的小鼠相比，小鼠的胰島素敏感性和葡萄糖代謝都得到相當(dāng)大的改善。

具體來說，MUS晶體可使硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein,TXNIP）的表達(dá)增加，誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化，導(dǎo)致IL-1β及IL-18成熟及釋放，IL-1β可通過減少胰島素受體底物-1(IR-1)酪氨酸磷酸化和負(fù)調(diào)控胰島素受體底物-1(IR-1)基因表達(dá)，抑制胰島素信號通路[8]，LI-1β還可促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能紊亂及凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素分泌減少[9]。

1.2 Toll樣受體4(Toll-Like Receptor 4, TLR4)信號通路

TLRs樣受體是一類模式識別受體，參與細(xì)胞分子通路的調(diào)節(jié)，可表達(dá)于胰島β細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，在脂肪組織炎癥和全身糖脂代謝中起著至關(guān)重要的作用[10]。

一般來說，細(xì)胞內(nèi)的NLRP3含量不足以增加NLRP3炎癥小體的轉(zhuǎn)錄，而血尿酸可作為促炎因子激活TLR4，啟動MSU晶體激活NLRP3炎癥小體過程的第一信號通路，該通路通過MyD88接頭蛋白及重組人Toll-IL 1受體域接頭蛋白[5]結(jié)合形成的信號復(fù)合體，經(jīng)過復(fù)雜聯(lián)級反應(yīng)活化核因子κB（NF-κB），導(dǎo)致NF-κB炎癥信號通路的激活，上調(diào)NLRP3轉(zhuǎn)錄。激活的 TLR4-NF-κB炎癥信號通路可干擾胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR，該通路是肝臟發(fā)生IR的主要機制[11]。 此外，激活的TLR4，還可通過增加TXNIP[4]的表達(dá)進(jìn)一步激活腎臟近曲小管的NLRP3 炎性小體/caspase-1/IL-1β通路，導(dǎo)致IL-1β的釋放，直接影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及導(dǎo)致IR。有研究表明，TLR4受體突變的小鼠[12]激活炎癥通路功能喪失，可阻斷炎癥因子的產(chǎn)生及IR的發(fā)生。此外，TLR4-NF-κB信號通路也可在胰島β細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中激活，導(dǎo)致骨髓或脂肪組織的M2巨噬細(xì)胞進(jìn)入胰島組織并轉(zhuǎn)化為M1巨噬細(xì)胞?；罨腗1巨噬細(xì)胞增加活性氧（ROS）和IL-1β水平，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙，胰島素產(chǎn)生和分泌減少，從而發(fā)展成T2DM[13]。激活的TLR4也可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，損害胰島β細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞的功能，導(dǎo)致胰島素分泌減少[14]。在人類細(xì)胞模型中，C-X-C基序趨化因子10也可通過TLR4信號通路誘導(dǎo)β細(xì)胞死亡和功能障礙[15]。Wang等人[16]的研究證實大鼠離體胰島經(jīng)TLR4抗體和TLR4-shRNA預(yù)處理后，胰島素分泌顯著增加，這一結(jié)果表明抑制TLR4的表達(dá)可能對胰島細(xì)胞具有保護(hù)作用。因此，TLR4樣受體也許可以作為靶向免疫治療的新興靶點，未來的動物及臨床試驗可從抑制TLRs-NFκB信號通路著手，為指導(dǎo)通過控制炎癥從而改善胰島β細(xì)胞功能及IR提供證據(jù)。

1.3 核因子κB（NF-κB）信號通路

NF-κB屬于核轉(zhuǎn)錄因子家族蛋白，在IR相關(guān)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[17]。

以往研究證實，高水平的尿酸可通過核因子κB/一氧化氮合酶/一氧化氮信號通路誘導(dǎo)胰島炎癥的發(fā)生，導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙和死亡[18]。尿酸可磷酸化和降解κB抑制因子(IκB)，使轉(zhuǎn)錄因子NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，并增加誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，使一氧化氮產(chǎn)生過量，致β細(xì)胞凋亡[2]，從而導(dǎo)致胰島素分泌減少。Xinzhi Li等人[19]的研究也證實胰島β細(xì)胞中的NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK）過表達(dá)，會導(dǎo)致雄性小鼠幼年時發(fā)生糖尿病，這可能是由于胰島素分泌減少、β細(xì)胞死亡和胰島炎癥。而用NIK的激酶抑制劑B022干預(yù)，則可以預(yù)防NIK誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，提示NIK的激酶活性在胰島功能障礙中起重要作用。此外，NF-κB在IR相關(guān)的炎癥反應(yīng)中也發(fā)揮重要作用，當(dāng)NF-κB被激活后，將增加TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的表達(dá)，這些炎癥因子一方面可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，另一方面可觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[20]， 增加細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，炎癥和氧化應(yīng)激可通過增加絲氨酸/蘇氨酸磷酸化抑制胰島素受體底物的活性，導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損。同時，當(dāng)血糖升高時，也可通過NF-κB介導(dǎo)的炎癥誘導(dǎo)IR的發(fā)生。具體來說，血糖升高可誘導(dǎo)晚期糖基化終產(chǎn)物的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)糖基化終產(chǎn)物與其受體晚期糖基化終產(chǎn)物受體結(jié)合，糖基化終產(chǎn)物與糖基化終產(chǎn)物受體的結(jié)合會導(dǎo)致NF-κB信號通路的激活，NF-κB介導(dǎo)的炎癥進(jìn)而促進(jìn)胰島素受體底物（IRS）的絲氨酸磷酸化，誘導(dǎo)IR的發(fā)生[21]?？偟膩碚f，HUA可通過激活NF-κB相關(guān)通路導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡和胰島素抵抗，而高血糖水平也可通過NF-κB介導(dǎo)的炎癥誘導(dǎo)IR的發(fā)生，加重糖尿病的發(fā)展。未來可進(jìn)一步研究通過特異性阻斷NF-κB相關(guān)通路緩解炎癥，從而延緩糖尿病的病程進(jìn)展。

2 炎癥因子

2.1 IL-1β

LI-1β是多種炎癥信號通路的下游信號分子，也是HUA最主要的致病因子。MSU晶體誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體激活的第二條信號通路，NLRP3炎癥小體激活后，caspase-1蛋白水解激活，會誘導(dǎo)無活性的pro-IL-1β被切割成成熟LI-1β并誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，包膜破裂后，釋放大量LI-1β[5]，釋放的IL-1β，可直接導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損和胰島素抵抗[4]。 一方面，IL-1β可干擾肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖攝取，抑制脂肪生成，減少脂聯(lián)素的釋放[22]。 同時，IL-1β還可通過促進(jìn)肥胖者的脂肪組織炎癥來加重IR，且脂肪組織炎癥的加重會進(jìn)一步釋放更多的炎癥因子來影響肝臟的代謝功能，并進(jìn)一步加重全身炎癥[9]。此外，IL-1β還與β細(xì)胞衰竭有關(guān)，IL-1β可通過影響絲裂原活化蛋白激酶和NF-κB的激活，從而控制β細(xì)胞死亡過程中編碼基因的表達(dá)[23]。

因此，對于同時罹患高尿酸血癥及糖代謝紊亂的個體中，IL-1β拮抗劑可能會同時改善這兩種疾病狀態(tài)。目前臨床上已有抗IL-1β單抗卡納單抗（Canakinumab）和人工合成白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑（IL-1R1）Anakinra，它主要通過拮抗IL-1β與IL-1R1結(jié)合來發(fā)揮作用，可有效緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[24]。此外，有研究顯示[9]Anakinra可改善T2DM患者的血糖水平和胰島分泌功能，即使在停藥39周后，其對胰島功能的保護(hù)作用仍然存在。

2.2 IL-18

NLRP3激活后，炎性小體組裝開始，前IL-1β和前IL-18被切割成IL-1β和IL-18[9]。與MSU晶體誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活一致，痛風(fēng)患者血清IL-18水平高于對照組，并與C反應(yīng)蛋白和血沉相關(guān)。在調(diào)整了多個混雜因素的線性模型中，發(fā)現(xiàn)血清尿酸和IL-18之間存在顯著的正相關(guān)[25]。IL-18可參與自身免疫性和慢性炎癥性疾病的發(fā)病機制。一項以人群為基礎(chǔ)的隊列研究顯示[26]，血清IL-18是T2DM發(fā)病風(fēng)險的一個獨立危險因素。另外，已有研究表明血中IL-18的水平與IR呈正相關(guān)[27]。另一項研究應(yīng)用孟德爾隨機化方法研究IL-18血漿水平與T2DM之間的關(guān)系[28]，結(jié)果表明IL-18可通過引起β細(xì)胞功能障礙從而增加T2DM發(fā)病風(fēng)險。動物實驗表明[8]IL-18受體缺失的小鼠表現(xiàn)出體重增加、異位脂質(zhì)沉積、炎癥和骨骼肌單磷酸腺苷活化蛋白激酶信號減弱，提示IL-18通過激活骨骼肌單磷酸腺苷活化蛋白激酶機制參與代謝穩(wěn)態(tài)、炎癥和IR的發(fā)生及發(fā)展?？偠灾?，這些發(fā)現(xiàn)表明IL-18誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致糖代謝異常的發(fā)生。

2.3 其他炎癥因子

血尿酸誘導(dǎo)產(chǎn)生過量的C反應(yīng)蛋白、IL-6、IL-18、TNF-α等炎癥因子可能通過干擾胰島素受體/胰島素受體底物1（IRS-1）/磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶通路導(dǎo)致IR及胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損[4]。其中，IL-6可使細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運體-4（GLU-4）表達(dá)減少，進(jìn)而使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運受阻，誘發(fā)或加重糖尿病。此外，IL-6抑制胰島素受體底物-1的酪氨酸磷酸化進(jìn)而抑制下游磷脂酰肌醇-3-激酶活性，誘導(dǎo)IR的發(fā)生[29]。TNF誘導(dǎo)的胰島素抵抗與肌肉組織中IL-18基因表達(dá)增加有關(guān)，提示TNF和IL-18可能在IR的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[30]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，血尿酸增高導(dǎo)致MSU晶體的產(chǎn)生，從而激活多種炎癥信號通路誘導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生及釋放。釋放的炎癥因子可引起胰島β細(xì)胞的損傷及功能紊亂并誘導(dǎo)IR的發(fā)生，從而導(dǎo)致糖代謝紊亂。因此，從控制炎癥方面治療高尿酸血癥及其誘導(dǎo)的血糖代謝紊亂值得進(jìn)一步探索。