畢一航,張 艷

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué),遼寧 沈陽(yáng) 110032；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,遼寧 沈陽(yáng) 110032）

心力衰竭是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變,使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙,從而引起的一組復(fù)雜的臨床綜合征[1]。線粒體異常引發(fā)的能量代謝異常是心力衰竭的基本病因之一[2]。“大氣下陷”是中國(guó)近代醫(yī)學(xué)大家張錫純提出的,其認(rèn)為大氣即是宗氣,對(duì)人體生命活動(dòng)至關(guān)重要。正如《靈樞·五色》所言：“大氣入于臟腑者,不病而卒死矣。”筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)“大氣下陷”的癥狀與心力衰竭密切相關(guān),而氣在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中是支撐人體能量代謝的基本物質(zhì),故推測(cè)線粒體與大氣的關(guān)系密切。因此,本文探討大氣與線粒體在心臟生理、病理方面的關(guān)系,以期為臨床用藥提供參考。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中線粒體與心力衰竭的關(guān)聯(lián)

線粒體是真核細(xì)胞內(nèi)的半自主性細(xì)胞器,是細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）的主要生成場(chǎng)所,素有細(xì)胞“動(dòng)力工廠”之稱。心肌細(xì)胞與線粒體密切相關(guān),心臟是高耗能器官,心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體的含量非常豐富,可達(dá)細(xì)胞容量的40%[3]。當(dāng)心臟發(fā)生衰竭時(shí),線粒體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,出現(xiàn)腫脹、嵴膜增厚、嵴皺減少和嵴膜間的融合現(xiàn)象,同時(shí)氧化能力降低,電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物Ⅰ～Ⅳ的活性降低[4],導(dǎo)致呼吸鏈產(chǎn)生的ATP顯著減少,這不僅加重線粒體DNA的結(jié)構(gòu)和功能損害,還會(huì)觸發(fā)線粒體誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡[5]。心肌細(xì)胞內(nèi)ATP的濃度較低且水解速率較快,需要心肌細(xì)胞不斷合成ATP以維持其正常的收縮、舒張功能,而ATP又主要在線粒體中生成[6]。ATP是生物體最直接的能量來(lái)源,正常心肌活動(dòng)所需能量中60%～90%來(lái)自脂肪酸,10%～40%來(lái)源于糖類(lèi)、酮體和氨基酸[2]。生理狀態(tài)下,心臟主要靠脂肪酸氧化產(chǎn)能,發(fā)生心力衰竭時(shí),由于心肌細(xì)胞處于低氧狀態(tài),游離脂肪酸（FFA）生物氧化效率降低,能量供應(yīng)從主要由FFA提供轉(zhuǎn)化為更多地由葡萄糖提供[7]。有學(xué)者在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定心臟中脂肪酸氧化代謝率,證實(shí)其在心力衰竭發(fā)生前代償階段就有所下降,可見(jiàn)線粒體代謝底物的改變并非心力衰竭發(fā)生后的伴隨效應(yīng)[8]。同時(shí),長(zhǎng)期代謝底物的轉(zhuǎn)變也會(huì)對(duì)心功能產(chǎn)生不利影響。雖然葡萄糖氧化比脂肪酸氧化產(chǎn)生的ATP效能高,但從氧化的絕對(duì)數(shù)量看,氧化1個(gè)脂肪酸分子產(chǎn)生的ATP遠(yuǎn)多于葡萄糖,心力衰竭時(shí)脂肪酸氧化速率降低,此時(shí)需要消耗更多的葡萄糖,但葡萄糖的供能并不能完全代償脂肪酸產(chǎn)能的減少,最終ATP生成減少,心肌能量代謝障礙,進(jìn)而加重心力衰竭的發(fā)展。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心室重構(gòu),而心肌細(xì)胞中線粒體自噬是導(dǎo)致心室重構(gòu)的重要原因[9]。正常狀態(tài)下,心肌細(xì)胞主要通過(guò)自噬機(jī)制選擇性清除受損的線粒體以調(diào)整線粒體數(shù)目及保持能量代謝,通過(guò)線粒體自噬形成動(dòng)態(tài)平衡,從而維持心肌細(xì)胞的正?；顒?dòng)狀態(tài)。心力衰竭發(fā)生時(shí),線粒體酶活性降低,其結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化,從而加重心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn),線粒體自噬參與心臟代償性肥厚向心力衰竭發(fā)展的整個(gè)過(guò)程[10]。

心肌興奮-收縮偶聯(lián)機(jī)制是心臟收縮和舒張的基礎(chǔ),鈣離子（Ca2＋）是在心肌興奮-收縮偶聯(lián)機(jī)制中連接心臟收縮功能和線粒體代謝的第二信使。線粒體具有完整的Ca2＋轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),是參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2＋平衡的重要細(xì)胞器。線粒體Ca2＋通過(guò)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞中Ca2＋穩(wěn)態(tài)等維持心肌細(xì)胞功能的高效性[11]。因此,心肌細(xì)胞中線粒體的功能及結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時(shí),線粒體膜的通透及離子交換的異?？梢鹗咕€粒體攝取過(guò)量的Ca2＋,導(dǎo)致Ca2＋超載,從而觸發(fā)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）的開(kāi)放、膜電位的喪失及線粒體內(nèi)容物的釋放,最終導(dǎo)致ATP生成減少和細(xì)胞壞死[12],這些均是加重心力衰竭的重要因素。線粒體對(duì)心肌細(xì)胞能量代謝的調(diào)控功能與大氣對(duì)心臟收縮的促進(jìn)作用在一定程度上有共通之處。

2 大氣的沿革與功能

2.1 大氣的沿革 何為“大氣”?“大氣”一詞首載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,《靈樞·五味》言：“谷始入于胃,其精微者,先出于胃之兩焦,以溉五臟……其大氣之摶而不行者,積于胸中,命曰氣海,出于肺,循喉咽。”《靈樞·邪客》曰：“五谷入于胃也,其糟粕、津液、宗氣分為三隧,故宗氣積于胸中,出于喉嚨,以貫心肺而行呼吸焉?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為,大氣是由后天脾胃化生而成的一種與心肺功能密切相關(guān)的氣體。后世醫(yī)家孫一奎、喻嘉言、張錫純等也對(duì)其有明確的論述。明·孫一奎認(rèn)為：“人與天地,生生不息者,皆一氣之流行爾。是氣也,具于身中,名曰宗氣,又曰大氣。”喻嘉言《大氣論》提出：“或謂大氣即宗氣之別名,宗者尊也主也,十二經(jīng)脈,奉之為尊主也。”張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》指出：“《內(nèi)經(jīng)》之所謂宗氣,亦即胸中大氣?！薄耙栽?dú)鉃楦?以水谷之氣為養(yǎng)料,以胸中之地為宅窟者也?！泵鞔_大氣即宗氣,并認(rèn)為大氣是一種以元?dú)鉃楸?、脾胃水谷之氣為養(yǎng),能維持生命活動(dòng)的氣體。

2.2 大氣的功能 早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有對(duì)大氣功能的具體論述,《靈樞·邪客》提及大氣“以貫心脈而行呼吸焉”。后代醫(yī)家雖在此基礎(chǔ)上多有發(fā)展,但總體還是以對(duì)心肺功能的統(tǒng)御為主,關(guān)于大氣功能的論述,筆者總結(jié)如下。①對(duì)呼吸的影響。大氣走息道以司呼吸,《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》云：“一翕一辟,呼吸自然之機(jī)關(guān)也,至問(wèn)其所以能呼吸者,固賴胸中大氣為之斡旋?！弊跉馐欠涡泻粑奈镔|(zhì)基礎(chǔ)及動(dòng)力。②對(duì)血脈的影響。宗氣貫心脈而行氣血,宗氣入心可直接推動(dòng)心臟的收縮,使心臟射血有力。宗氣入脈,可推動(dòng)血液行而不滯,強(qiáng)盛充盈。清·張山雷也提出：“心以血為主,賴有大氣流行以運(yùn)用之,乃能鼓蕩周旋,無(wú)微不至,而心家之全體大用乃備。”③對(duì)心肺的影響。宗心肺而主燮理,心肺同居上焦,且在生理與病理上相互影響,相互聯(lián)系[13-14]。明·程玠也提出“心肺亦當(dāng)同歸于一治”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)。心主一身之血,肺主一身之氣,兩者相互協(xié)調(diào),才能共同維持氣血的正常運(yùn)行。心肺功能的正常運(yùn)行全賴宗氣的溝通協(xié)調(diào),宗氣充實(shí)才能使氣血協(xié)調(diào)有序地運(yùn)行,即百脈調(diào)暢,臟腑和順。④對(duì)心臟搏動(dòng)的影響。《素問(wèn)·平人氣象論》曰：“胃之大絡(luò),名曰虛里,貫膈絡(luò)肺,出于左乳之下,其動(dòng)應(yīng)衣,脈宗氣也。盛喘數(shù)絕者,則在病中,結(jié)而橫,有積矣。絕不至,曰死。乳之下,其動(dòng)應(yīng)衣,宗氣泄也?！毙呐K的正常搏動(dòng)有賴于宗氣的充盈與否,宗氣足則搏動(dòng)正常,宗氣虛弱、外泄,則心臟搏動(dòng)異常。⑤對(duì)三焦的影響?！夺t(yī)門(mén)法律》言：“其所以統(tǒng)攝營(yíng)衛(wèi)、臟腑、經(jīng)絡(luò)而令充周無(wú)間,環(huán)流不息,通體節(jié)節(jié)皆靈者,全賴胸中大氣為之主持。”宗氣可通過(guò)統(tǒng)攝三焦氣化以調(diào)治全身臟腑、經(jīng)絡(luò),其治療范圍不局限于上焦,對(duì)中、下焦臟腑及肢體經(jīng)絡(luò)疾病也有很好療效[15]。⑥對(duì)人體功能的影響。人體的視、聽(tīng)、聲、色、嗅、動(dòng)等功能與宗氣密切相關(guān)[16]?！蹲x醫(yī)隨筆》言：“宗氣者,動(dòng)氣也。凡呼吸言語(yǔ)聲音,以及肢體運(yùn)動(dòng),筋力強(qiáng)弱者,宗氣之功用也?！弊跉馔苿?dòng)氣血灌注于四肢九竅,榮養(yǎng)五官筋脈,只有宗氣充足,人的視物、聽(tīng)覺(jué)、言語(yǔ)、動(dòng)作等功能才能正常運(yùn)行。⑦對(duì)認(rèn)知功能的影響。宗氣可調(diào)控神明,使精神輕靈,認(rèn)知能力提高[17]。張錫純提出：“此氣且能撐持全身,振作精神,以及心思腦力,官骸動(dòng)作,莫不賴乎此氣?！弊跉馔苿?dòng)血液運(yùn)行,注于心腦之中,心腦血液充盈,則心神安定,頭腦清晰。此外,隨著近年研究的發(fā)展,對(duì)于大氣理論的研究愈加深入,大氣覆蓋的治療范圍及病種也越來(lái)越廣,不僅可作用于心肺系統(tǒng)疾病,對(duì)其他系統(tǒng)疾病也有較好療效[18]。

3 “大氣下陷”與心力衰竭的關(guān)聯(lián)

“大氣下陷”理論源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,經(jīng)孫一奎、喻嘉言等補(bǔ)充發(fā)展,后由張錫純完善。大氣下陷指因大氣虛衰、大氣下陷升舉無(wú)力而出現(xiàn)的一種病理狀態(tài)。張錫純言：“誠(chéng)以能撐持全身,為諸氣之綱領(lǐng),包舉于肺外,司呼吸之樞機(jī)?！碑?dāng)大氣下陷,大氣功能失調(diào),會(huì)出現(xiàn)以“氣短不足以息,或努力呼吸,有似乎喘；或氣息將停,危在頃刻”為主要表現(xiàn)的一系列癥狀。這與心力衰竭急性發(fā)作的夜間陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸、煩躁不安等臨床表現(xiàn)不謀而合[1]。從病因看,《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》言：“大氣下陷之證,不必皆內(nèi)傷也,外感證亦有之?！眱?nèi)傷或外感病均可導(dǎo)致大氣下陷,內(nèi)傷因素見(jiàn)于稟賦虛弱、久病、久瀉、誤治、勞倦和用力過(guò)度等,外感因素見(jiàn)于外感病后。諸多因素共同作用使大氣虛極自陷,不能堅(jiān)守其位,自上焦而下陷于中下焦,與心力衰竭發(fā)病的病因及誘因相似[19-20]。從病機(jī)看,心力衰竭多為本虛標(biāo)實(shí),以心氣虛為主[21]?！端貑?wèn)·舉痛論》言：“勞則喘息汗出,外內(nèi)皆越,故氣耗矣。”勞者耗氣,氣虛則無(wú)力運(yùn)行血脈。宗氣位于胸中,統(tǒng)御諸氣,宗氣不足,則諸氣失司。心為五臟之大主,首當(dāng)其沖,久而心功能下降,進(jìn)展為心力衰竭。李忠業(yè)[22]也認(rèn)為,宗氣不足、虛而下陷是心力衰竭的病機(jī)。

中醫(yī)學(xué)將宗氣功能失調(diào)分為宗氣不足與宗氣下陷,其中宗氣不足證為宗氣失調(diào)之輕微狀態(tài),主要對(duì)應(yīng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中慢性心肺疾病的代償期或輕度失代償階段,臨床多表現(xiàn)為胸悶、氣短、乏力等癥狀；宗氣下陷證主要見(jiàn)于各類(lèi)心肺疾病引起的心肺功能低下及心功能衰竭失代償狀態(tài),且多為急癥,臨床多表現(xiàn)為癥狀急性加重[23-24]。心力衰竭初期,若宗氣不足,患者常表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)耐力下降,多伴有過(guò)勞后出現(xiàn)短氣、乏力癥狀；宗氣長(zhǎng)期不足,虛而下陷,則心力衰竭繼續(xù)進(jìn)展,達(dá)到失代償期患者則會(huì)出現(xiàn)明顯的呼吸急促、乏力、心悸、水腫等癥狀?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》言：“肺司呼吸,人之所共知也,而謂肺之所以能呼吸者,實(shí)賴胸中大氣?！贝髿夤?zhuān)上焦,當(dāng)大氣虛極,因虛下陷,不能助肺以行呼吸,則見(jiàn)類(lèi)似喘證的呼吸困難癥狀。大氣虛陷,心肺失司,心肺推動(dòng)血液無(wú)力,全身失于濡養(yǎng)則見(jiàn)乏力。心為君主之官,主藏神,大氣下陷則心神失守,心氣不足則神無(wú)所依,故見(jiàn)心悸、怔忡等癥狀。病久,大氣虧虛,無(wú)法正常推動(dòng)氣血運(yùn)行,血停而瘀滯,“血不利則為水”,則可見(jiàn)津液代謝不利,水停上焦表現(xiàn)為呼吸困難、喘促、心悸等,水停中焦表現(xiàn)為腹脹、納差、嘔惡,水飲泛溢肌膚則表現(xiàn)為下肢水腫、小便短少等。

綜上所述,心力衰竭是宗氣失調(diào)的一種漸進(jìn)過(guò)程的最終表現(xiàn)形式,宗氣不足、虛而下陷也是心力衰竭早期的主要病機(jī)。臨床不乏有以張錫純治療“大氣下陷”的經(jīng)典方升陷方為底方的變方治療心力衰竭者,在改善心力衰竭癥狀方面均收效良好[25]。

4 大氣與線粒體的關(guān)系

線粒體與大氣多有相通之處,心肌細(xì)胞線粒體與心功能關(guān)系密切,線粒體主要為心肌細(xì)胞提供能量,且線粒體結(jié)構(gòu)改變和功能失調(diào)均可導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量代謝改變,從而引發(fā)心力衰竭的進(jìn)展。大氣在心功能中起維持心臟收縮、推動(dòng)氣血在脈道運(yùn)行的作用,對(duì)人體生命活動(dòng)至關(guān)重要。心力衰竭的本質(zhì)是能量代謝障礙導(dǎo)致的生命活動(dòng)力下降,磷酸肌酸、曲美他嗪等可改善能量代謝,從而達(dá)到治療心力衰竭的作用[26-27]。

線粒體通過(guò)不斷合成ATP為人體細(xì)胞提供能量,這點(diǎn)與大氣的生理功能一致?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn),中醫(yī)學(xué)中補(bǔ)氣藥的多種成分具有糾正能量代謝的作用,臨床可通過(guò)補(bǔ)氣以提高心肌收縮功能及糾正能量代謝,如秦春紅等[28]研究表明芪參益氣滴丸可顯著改善缺血性心臟病心力衰竭患者左心室射血分?jǐn)?shù),王懿等[29]研究表明益氣活血中藥可顯著降低心力衰竭大鼠的氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）及心肌肌鈣蛋白I（cTnI）含量,從而改善能量代謝,促進(jìn)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（PGC-1α）生成,延緩心力衰竭的發(fā)展。人參是補(bǔ)氣要藥,有效成分人參皂苷Rb1可提高心力衰竭大鼠檸檬酸合成酶（CS）和乙酰輔酶A氧化酶（ACO）活性,改善線粒體三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）能力,從而改善線粒體能量代謝[30],還可通過(guò)改善心肌細(xì)胞線粒體膜電位,起到改善心力衰竭的作用[31]。

另外,心肌細(xì)胞線粒體生成的能量代謝產(chǎn)物必須盡快轉(zhuǎn)移,產(chǎn)物堆積過(guò)多會(huì)抑制線粒體和心肌細(xì)胞功能,線粒體功能受抑會(huì)影響線粒體產(chǎn)生、三羧酸循環(huán)、細(xì)胞凋亡等,心肌細(xì)胞功能受損會(huì)導(dǎo)致脹悶、疼痛,這與中醫(yī)氣滯證的形成、發(fā)展、癥狀相似。中醫(yī)認(rèn)為,氣滯指氣滯留于臟腑、經(jīng)絡(luò),使局部或全身的氣機(jī)不暢或郁滯,從而導(dǎo)致某些臟腑、經(jīng)絡(luò)的功能障礙,這也在另一方面為大氣與線粒體的關(guān)聯(lián)性提供了有力佐證。

綜上所述,線粒體與大氣在生理和病理層面均有共通之處。由此可以推斷,心肌細(xì)胞線粒體在一定程度上可作為大氣的實(shí)質(zhì)部分,但具體能否將心肌細(xì)胞線粒體完全等同于大氣,尚不能作出完全準(zhǔn)確的判斷。

5 小結(jié)

本文通過(guò)分析“大氣下陷”與心力衰竭的形成及臨床特點(diǎn),推測(cè)“大氣下陷”是導(dǎo)致心力衰竭形成的基本病機(jī)。筆者根據(jù)線粒體與心力衰竭的關(guān)系及大氣與線粒體生理病理相似性,推測(cè)心肌細(xì)胞線粒體可在一定程度上看作是大氣在人體中的實(shí)質(zhì)體現(xiàn)。心力衰竭是臨床較為難治的綜合征,其癥狀有輕有重,證候錯(cuò)綜復(fù)雜,絕非一法一方即可救治,需要醫(yī)家在診療過(guò)程中將其病機(jī)逐層剝離,找出真正的核心關(guān)鍵。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療心力衰竭,從改善短期血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期修復(fù)性策略,從采用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管藥物轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑,治療時(shí)越來(lái)越主張多靶點(diǎn)、聯(lián)合用藥。目前臨床除應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑外,還無(wú)其他突破性進(jìn)展。近年來(lái)中醫(yī)藥治療各科疾病取得了較大進(jìn)展,如芪藶強(qiáng)心膠囊和芪參益氣滴丸治療心力衰竭有良好療效,提示我們?cè)谝院蟮闹委熤?要拓展思路,善于從前人的經(jīng)典方劑中尋找方向,并對(duì)臨床用之有效的中醫(yī)藥進(jìn)行現(xiàn)代藥物靶點(diǎn)分析,以實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥的精準(zhǔn)醫(yī)療,從而更好地指導(dǎo)臨床診療。