楊 行,馬莎莎,許紅梅*,陳曉琳,劉 莉,于儷超

(1.濱州醫(yī)學院 山東濱州256600；2.濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院)

靜脈血栓栓塞癥(VTE)是繼心肌梗死和中風之后的第3種常見的心血管疾病，包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。有研究發(fā)現(xiàn)，ICU是VTE發(fā)生率較高的科室之一，其發(fā)生率為13%～31%[1-2]。并且ICU患者VTE病死率較高，Pineton等[3]對152例ICU發(fā)生VTE患者進行研究,發(fā)現(xiàn)VTE患者病死率約為23%。VTE不僅危害患者健康，還會加重患者經(jīng)濟負擔。梁敏杰等[4]研究表明，采用風險防范理念指導下的預警護理干預方法可以有效降低患者VTE的發(fā)生。因此，早期評估ICU患者VTE風險十分重要。風險預測模型[5]是運用統(tǒng)計學方法將疾病的風險因素和發(fā)生概率確定為一種定量關(guān)系，并對其進行風險分層，預測個體疾病發(fā)生的可能性。運用預測模型對個體進行風險評估，可以有針對性地對個體采取預防措施，保障患者安全，提高患者滿意度，減少醫(yī)療資源消耗[6]。目前國內(nèi)外已有部分研究開展了ICU患者VTE風險預測模型的構(gòu)建，但模型的預測性能和適用性仍待進一步驗證。因此，本研究對ICU患者VTE風險預測模型的相關(guān)文獻進行系統(tǒng)評價，旨在為模型的應(yīng)用、優(yōu)化及臨床醫(yī)護人員選擇恰當模型對患者進行個體化精準防控提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、CINAHL、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普資訊數(shù)據(jù)庫中有關(guān)ICU患者靜脈血栓栓塞癥風險預測模型的研究，檢索時間從建庫開始截止至2021年9月1日。英文檢索詞為“Intensive Care Unit/ICU”“venous thromboembolism/deep vein thrombosis/pulmonary embolism/VTE/DVT/PE”“risk assessment/risk score/risk model/risk prediction/scoring system/nomogram/prediction model”。中文檢索詞為“重癥監(jiān)護室/重癥監(jiān)護病房/加強治療病房/危重/重癥”“靜脈血栓栓塞癥/深靜脈血栓/肺栓塞”“風險評估/風險預測/風險評分/列線圖/預測模型”。以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索，通過“滾雪球”的方式，為避免漏檢，對納入文獻的相關(guān)參考文獻進行檢索。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：①研究對象為年齡≥18周歲的ICU住院患者；②研究內(nèi)容為ICU患者VTE風險預測模型的構(gòu)建研究；③研究類型包括隊列研究、病例對照研究等。排除標準：①重復、無法獲取全文、信息不全；②僅為危險因素的研究，未構(gòu)建模型；③基于系統(tǒng)評價/Meta分析構(gòu)建模型；④模型的預測因素≤2個。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 由2名課題組成員根據(jù)文獻的納入、排除標準完成文獻篩選，意見出現(xiàn)分歧時，協(xié)商或咨詢第3名成員直至意見達到一致。數(shù)據(jù)提取基于預測模型研究系統(tǒng)評價的關(guān)鍵評估和數(shù)據(jù)提取清單[7]，采用Excel 2016軟件制作表格進行提取。主要從以下方面進行提取：第一作者、發(fā)表年份、國家、研究設(shè)計類型、研究對象和場所、預測結(jié)果、建模方法、驗?zāi)７椒?、預測因子、模型預測性能等。

1.4 偏倚風險和模型適用性質(zhì)量評估 由2名經(jīng)過系統(tǒng)評價課程培訓并合格的課題組成員使用預測模型研究的偏倚風險評估工具[8]確定每個風險預測模型的偏倚風險。該工具主要從以下4個領(lǐng)域?qū)ζ酗L險進行評估：研究對象、預測因子、結(jié)果、分析，每個領(lǐng)域中都包含2～9個相應(yīng)的問題，共計20個問題；每個領(lǐng)域中問題的回答為“是”“可能是”“可能否”“否”或“無信息”。評估人員根據(jù)自己的判斷確定該領(lǐng)域是否應(yīng)被評為高、低或不清楚。當所有問題的回答都是“是”表示該領(lǐng)域的偏倚風險低；當任意問題的回答為“否”或“可能否”表示該領(lǐng)域的偏倚風險高；當信息不足時，表示該領(lǐng)域的偏倚風險為不清楚。當所有領(lǐng)域的偏倚風險被判定為低時，則研究的總體偏倚風險為低；當一個或多個領(lǐng)域的偏倚風險被判定為高時，則研究的總體偏倚風險為高；如果一個或多個領(lǐng)域的偏倚風險被判定為不清楚，而其他所有領(lǐng)域偏倚風險被判定為低時，則研究的總體偏倚風險為不清楚。對模型的適用性進行評估。該工具主要從以下3個領(lǐng)域?qū)m用性進行評估：研究對象、預測因子、結(jié)果。適用性的評級與偏倚風險評估相似(高、低、不清楚)，但每個領(lǐng)域沒有相關(guān)的問題。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果 計算機檢索數(shù)據(jù)庫，初步檢索出相關(guān)文獻3229篇，排除重復文獻，閱讀題目及摘要部分進行篩選，最終納入11篇文獻[9-19]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征 納入11篇文獻，均為10年內(nèi)發(fā)表文獻，其中3年內(nèi)發(fā)表的文獻6篇；中國開展的研究4篇，美國開展的研究4篇，泰國、瑞士、日本各1篇；各模型納入的人群主要是ICU成年患者；大多數(shù)研究的數(shù)據(jù)來源于注冊或回顧性隊列，回顧性研究9篇，前瞻性研究2篇。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 模型的建立情況 各模型的候選變量數(shù)為15～52個。對連續(xù)變量處理方面，Ho等[16]將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換成了二分類變量，其余研究中連續(xù)變量均保持連續(xù)性。在樣本量方面，各建模組的樣本總量為138～37050例，結(jié)果事件數(shù)為26～8239例。在缺失數(shù)據(jù)方面，有4項研究[14,17,19-20]報告了缺失數(shù)據(jù)處理方法：刪除、完整案例分析。在建模方法方面，除了Luo等[13]采用機器學習的方法，其余研究均采用Logistic回歸方法。在預測變量的選擇上，Luo等[13]采用最小絕對收縮和選擇算子(Lasso)方法，Viarasilpa等[9]和朱曉光等[11]采用逐步選擇法。ICU患者VTE風險預測模型的建立情況見表2。

表2 ICU患者VTE風險預測模型的建立情況

2.4 模型性能及預測因子 在模型驗證方面，大多數(shù)研究的內(nèi)部驗證是通過將數(shù)據(jù)集分割成構(gòu)建、驗證2個數(shù)據(jù)集或?qū)?shù)據(jù)集進行內(nèi)部交叉驗證。共有8項研究進行了內(nèi)部驗證，納入模型中的預測因子包括5～9個，其中出現(xiàn)次數(shù)最多的預測因子是VTE史(n=6)，其次是機械通氣、BMI>30、制動、年齡等。模型的最終呈現(xiàn)形式也不盡相同，有6個模型以風險評分的方式呈現(xiàn)。對于模型性能的檢驗，所有模型均采用AUC值檢驗?zāi)Ｐ偷膮^(qū)分度，AUC值為0.630～0.935，除了Chen等[12]和Hegsted等[15]的研究，其余模型AUC值均>0.7，預測性能較好，對于模型校準度的檢驗，僅有4個模型[9-11,16]采用了Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗。ICU患者VTE風險預測模型的預測因子及性能見表3。

表3 ICU患者VTE風險預測模型的預測因子及性能

2.5 偏倚風險和適用性評價

2.5.1 與研究對象有關(guān)的偏倚 經(jīng)過評估，11項研究均嚴格按照納入、排除標準選擇研究對象，與研究對象有關(guān)的偏倚風險均較低。

2.5.2 與預測因子有關(guān)的偏倚 在預測因子領(lǐng)域，2項研究[10,14]的偏倚風險低，1項研究[16]的偏倚風險高。在進行多中心研究時，不同中心的數(shù)據(jù)由于評估方法不同可能會產(chǎn)生偏倚。Ho等[16]回顧性研究數(shù)據(jù)來自于2個中心臨床數(shù)據(jù)庫，可能沒有采取統(tǒng)一的方式評估預測因子，因此對于問題“所有研究對象的預測因子是否以類似的方式定義和評估”的回答是“可能否”，因此，此研究的偏倚風險為高。此外，未對預測因子評估者施盲也會產(chǎn)生偏倚。陳穎等[10]、Blondon等[14]為前瞻性研究，對“預測因子的評估是否在不了解結(jié)果數(shù)據(jù)的情況下進行”的回答為“是”，其余研究均為回顧性研究，無法得知，因此回答為“無信息”。

2.5.3 與結(jié)果有關(guān)的偏倚 在結(jié)果領(lǐng)域，Luo等[13]、Blondon等[14]研究明確指出對結(jié)果評定者施盲，對“是否是在不知道預測因子信息的情況下確定結(jié)果”，二者的回答為“是”，因此這2個研究[13-14]的偏倚風險低，其余研究的回答為“無信息”，因此偏倚風險為“不清楚”。

2.5.4 與分析有關(guān)的偏倚 在分析領(lǐng)域方面，11項研究的偏倚風險均較高。Riley等[20]研究顯示，如果應(yīng)變量事件數(shù)(EPV)<10可能造成模型過度擬合，EPV>20會使研究更有說服力，除4項研究[10-13]總樣本量未達到要求外，其余研究樣本量均達到要求。Collins等[21]研究顯示，用于驗證預測模型的數(shù)據(jù)集中，結(jié)果事件數(shù)至少要100個事件，否則會發(fā)生偏倚。納入的研究中有5項研究[10-11,14,16-17]結(jié)果事件數(shù)<100個，因此，對“結(jié)果事件數(shù)量是否合適”的回答為“否”，其余研究結(jié)果事件數(shù)均達到要求，回答為“是”。模型中若包含二分類變量的預測能力會降低[22]，其中Ho等[16]研究將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換成二分類變量。在缺失數(shù)據(jù)方面，除了4項研究[14,17,19-20]采用刪除數(shù)據(jù)及完整案例分析之外，其余研究均未明確說明缺失數(shù)據(jù)的有關(guān)信息，因此“數(shù)據(jù)缺失的參與者是否處理得當？”的回答為“無信息”。在建模方法方面，除了Luo等[13]研究采用機器方法建模，其余研究均采用Logistic回歸方法建模，避免了單因素分析的預測因子選擇。在模型性能評估方面，僅有4項研究[9-11,16]同時報告了校準度和區(qū)分度，在模型驗證方面，僅有8項研究進行了內(nèi)部驗證，其中3項研究[10,12,17]進行了內(nèi)部、外部驗證。11項研究偏倚風險的評估情況見表4、5。

表4 研究對象、預測因子、結(jié)果領(lǐng)域偏倚風險評價結(jié)果

表5 分析領(lǐng)域和總體偏倚風險評價結(jié)果

2.5.5 適用性評價 在適用性方面，11項研究均顯示納入的模型在建模組、驗證組的適用性較好。

3 討論

3.1 現(xiàn)有大多數(shù)ICU患者VTE風險預測模型的偏倚風險較高 本研究系統(tǒng)地檢索了國內(nèi)外ICU患者VTE風險預測模型的相關(guān)文獻，最終納入了11項研究，包括15個預測模型，模型AUC值為0.630～0.931，其中13個模型AUC值>0.7，說明模型的預測性能較好。納入研究均明確了研究對象的納入、排除標準，有效地減少了選擇性偏倚，提高了模型的適用性，但部分模型缺少內(nèi)部、外部驗證，導致模型的偏倚風險增加。并且模型的總樣本數(shù)量不足、結(jié)果事件樣本量過少、未報告盲法、未恰當處理缺失數(shù)據(jù)、缺少模型的性能評估等也增加了模型的偏倚風險。

3.2 VTE史、機械通氣、BMI>30、制動是ICU患者VTE的高危因素 盡管ICU患者VTE的危險因素較多，但本研究發(fā)現(xiàn)各模型的預測因子存在一定共性，納入模型中包含最多的預測因子是VTE史、機械通氣、BMI>30、制動等，應(yīng)注意對這些變量進行評估。在臨床護理工作中，對于有VTE病史、臥床制動、進行機械通氣的肥胖患者，應(yīng)作為重點人群加強關(guān)注，及時評估此類患者的VTE發(fā)生風險，必要時采取措施預防VTE的發(fā)生。

3.3 ICU患者VTE風險預測模型的未來發(fā)展建議 目前，預測模型研究是護理領(lǐng)域的熱點話題。本研究對ICU患者VTE風險預測模型進行系統(tǒng)評價，納入文獻均為10年內(nèi)發(fā)表，其中3年內(nèi)發(fā)表的文獻6篇，說明ICU患者VTE風險預測模型的研究正處于發(fā)展階段。從本系統(tǒng)評價得到以下啟示：①Luo等[13]針對數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)運用了4種機器學習方法建立模型，模型的區(qū)分度均>0.7，其中最后一個模型的效果最佳，提示在建立模型方法的選擇上除了傳統(tǒng)Logistic回歸分析方法外，還可以運用人工智能的方法，如支持向量機(SVM)、隨機森林(RF)、貝葉斯(Bayes)、決策樹(DTC)、梯度提升樹(GBDT)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等建立多個模型，并從中選擇效果最好的模型。對模型呈現(xiàn)方式可以采用概率計算方程、簡化評分系統(tǒng)表格、列線圖等。②由于PROBAST[8]是2019年發(fā)布，部分研究在其發(fā)布前開展，在建模部分方法細節(jié)容易有遺漏，這可能是導致偏倚風險較高的原因之一。因此，未來建模研究可以參考PROBAST報告規(guī)范步驟，以減少偏倚。③由于納入文獻的模型大多數(shù)是基于外國人群建立，對我國人群的預測能力尚未可知，而基于中國人群建立的模型尚未進行大樣本的外部驗證，對其的外推能力有一定的阻礙。因此，未來研究可以重點在本國采用大樣本、多中心的研究，對模型進行外部驗證，探索最適合中國人群的預測模型，以便于模型的應(yīng)用、優(yōu)化。

本研究共納入11篇關(guān)于ICU患者VTE風險預測模型的研究，并對模型的特征進行了系統(tǒng)概括。研究結(jié)果顯示，ICU患者VTE的高危因素主要有VTE史、機械通氣、BMI>30、制動，臨床應(yīng)對這些因素重點關(guān)注，因此在應(yīng)用模型進行評估時，可以結(jié)合人群特點及時優(yōu)化更新模型。大多數(shù)模型采用Logistic回歸方法構(gòu)建，模型的適應(yīng)性較好，但整體偏倚風險高，部分模型缺乏內(nèi)部、外部驗證，模型的穩(wěn)定性以及推廣性有一定的限制。本研究也有不足之處，首先本研究主觀性較大，納入的文獻可能有遺漏，對模型的系統(tǒng)評價也存在偏倚風險，并且由于不同研究的研究設(shè)計、納入標準、建模方式、評價指標等存在一定的差異，無法進行Meta分析，因此僅做了定性總結(jié)，無法確定哪種模型更適合我國ICU患者。其次，部分研究缺少AUC值與校準度等評價模型的指標，并且缺少內(nèi)部、外部驗證等方面也使得模型的偏倚風險較高。未來研究中，要注重對已有模型進行外部驗證，在構(gòu)建新模型時，要注意按照PROBAST步驟降低偏倚的發(fā)生，并且結(jié)合臨床實際情況，采取決策樹、隨機森林及支持向量機等機器學習的方法對模型進行合理的開發(fā)、優(yōu)化以及應(yīng)用，并構(gòu)建風險預測模型信息共享平臺。