楊蘭西，安雪婕，黃克俊，陳治明

(貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院 貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽(yáng) 550001)

0 引言

吲哚骨架是最重要的結(jié)構(gòu)基序之一，廣泛分布于許多天然產(chǎn)物、藥物分子、農(nóng)藥和功能材料中[1-2]，具有抗癌、抗菌、抗病毒、抗瘧疾、抗抑郁、抗膽堿酯酶、抗血小板和抗糖尿病等多種藥理活性[3-6]。同時(shí)作為常見(jiàn)生物活性分子的手性前體而在有機(jī)合成中有著極其重要和廣泛的應(yīng)用，如用于螺旋桿菌[7]，靛藍(lán)[8]，奧卡拉明[9]等天然產(chǎn)物的全合成。鑒于吲哚骨架的巨大潛力，開(kāi)發(fā)功能化吲哚化合物的合成方法很有意義，并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多有效的反應(yīng)來(lái)合成手性吲哚衍生物。2009年，Hsieh等[10]用過(guò)渡金屬鈀催化吲哚與硝基烯烴的Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)獲得了吲哚衍生物。松香酸-硫脲絡(luò)合物催化[11]、BINOL磷酸催化[12]、雙惡唑啉催化[13]、雙惡唑啉與金屬協(xié)同催化[14]、雙咪唑吡啶催化[15]、尿素與金屬有機(jī)骨架結(jié)合催化[16]、尿素與酸協(xié)同催化[17]、方酰胺催化[18-19]、手性磷酸電催化[20]、磺酰胺催化[21]等多種手性催化劑也被開(kāi)發(fā)且應(yīng)用于含吲哚支架的化合物的合成。盡管這些合成策略催化效率高和對(duì)映選擇性好，但存在催化劑合成困難、反應(yīng)條件復(fù)雜、需使用昂貴且污染環(huán)境的過(guò)度金屬等問(wèn)題。因此，開(kāi)發(fā)一種簡(jiǎn)單、高效、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保的方法用于吲哚衍生物的合成仍然是重要的研究方向。

本文設(shè)計(jì)合成了多種多功能聯(lián)二萘酚硫脲氫鍵型手性催化劑，用于催化C3位具有較高的親核性的苯并吡咯與親電供體硝基烯烴的不對(duì)稱(chēng)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)，高效合成了12種吲哚衍生物。該類(lèi)催化劑中阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體C2軸手性聯(lián)二萘酚骨架上特殊的空間結(jié)構(gòu)、電子性質(zhì)以及硫脲和酚羥基上氫鍵的催化作用使合成的吲哚衍生物具有良好的收率(高達(dá)91%)和對(duì)映選擇性(高達(dá)93%ee)。該合成策略操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、催化劑高效且用量少(僅需10 mol%)、底物具有很好的官能團(tuán)耐受性。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)主要反應(yīng)試劑和儀器

RE-52旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海瀘西分析儀器廠有限公司)；DRX型400MHz核磁共振儀、UHR TOF LC型超高分辨飛行時(shí)間質(zhì)譜(德國(guó)Bruker公司)；Perkin Elmer Frontier型紅外光譜儀、WZZ-1型旋光儀(美國(guó)Perkin Elmer公司)；X-6型熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京泰克儀器有限公司)；RE53-3型氣相色譜儀(上海天美有限公司)。

實(shí)驗(yàn)所用試劑均為市售分析純級(jí)。

1.2 聯(lián)二萘酚硫脲催化劑1a～1c的合成

在100 mL反應(yīng)瓶中加入的2 mmol (R)-3,3′-二羧酸-1,1′-聯(lián)萘酚(合成方法參考文獻(xiàn)[22-23])和2 mL亞硫酰氯于適量三氯甲烷中溶解，在70 ℃下回流8 h至氣體完全逸出，旋蒸除去過(guò)量亞硫酰氯和溶劑，即得到R型的聯(lián)二萘酚酰氯。往R型的聯(lián)二萘酚酰氯中滴加30 mL二氯甲烷溶解，加入2 mmol硫氰酸鉀、20滴聚乙二醇反應(yīng)6 h，旋蒸除去溶劑即得到異硫氰雙酯。往異硫氰雙酯中滴加20 mL四氫呋喃溶解，滴加2 mmol 1-(4-甲氧基苯基)乙胺后充入氮?dú)夂竺芊?，在冰? ℃的條件下反應(yīng)18 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，旋蒸除去溶劑，柱層析純化(洗脫劑為V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1)，即可得催化劑1a，產(chǎn)率68%，與前面合成方法相同，分別滴加1-(4-氟苯基)乙胺和2-噻吩乙胺后即可制得催化劑1b和1c，產(chǎn)率分別為65%和71%(圖1)。

圖1 催化劑1a～1c的合成Fig.1 Synthesis of catalysts 1a～1c

1.3 手性吲哚化合物4a～4l的合成

將0.1 mmol吲哚置于50 mL反應(yīng)瓶中，加入5 mL二氯甲烷做溶劑，在室溫下加入0.01 mmol催化劑1a攪拌溶解，后添加0.1 mmol硝基苯乙烯并升溫至35 ℃下反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)至完全。將5 mL飽和氯化銨溶液和5 mL乙酸乙酯加入反應(yīng)液中進(jìn)行萃取，用適量乙酸乙酯萃取水相2～3次，將有機(jī)相合并，用無(wú)水硫酸鎂干燥后旋蒸出溶劑，柱層析純化分離(洗脫劑為V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=7∶1)，得目標(biāo)產(chǎn)物4a，分別用取代基不同的吲哚和硝基苯乙烯按照類(lèi)似的方法合成目標(biāo)產(chǎn)物4b～4l(圖2)。

圖2 目標(biāo)產(chǎn)物4a～4l的合成Fig.2 Synthesis of target products 4a～4l

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑及用量的篩選

以吲哚2a、硝基苯乙烯3a為底物，CH2Cl2為溶劑，35 ℃下反應(yīng)18 h，考察了3種結(jié)構(gòu)不同的聯(lián)萘酚?；螂宕呋瘎┑拇呋芰痛呋瘎┑淖罴延昧?，其結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 催化劑及用量研究aTab.1 Study on catalyst and dosagea

由表1可知，3種氫鍵型手性催化劑聯(lián)二萘酚?；螂宥寄苡行Т呋胚?a和硝基苯乙烯3a的不對(duì)稱(chēng)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)，苯環(huán)上連有氟的?；螂?b催化劑能以90%的收率和91%的ee值獲得吲哚衍生物，苯環(huán)上甲氧基取代的手性?；螂宕呋瘎?a和連有噻吩的酰基硫脲催化劑1c也能分別以84%、89%的收率和72%、85%的ee值獲得目標(biāo)產(chǎn)物4a。催化劑1b的苯環(huán)上連有的氟是吸電子基團(tuán)，強(qiáng)吸電子效應(yīng)使催化劑的氫鍵與底物結(jié)合的能力增強(qiáng)，提高了催化效率，能以最高的收率(90%)和ee值(91%)獲得手性吲哚衍生物，因此確定手性催化劑1b為該反應(yīng)的最佳催化劑。在此基礎(chǔ)上對(duì)催化劑1b的用量進(jìn)行了篩選，當(dāng)用量為10 mol%時(shí)其產(chǎn)率和ee值都達(dá)到了最高值。

2.2 反應(yīng)條件的篩選研究

以吲哚2a、硝基苯乙烯3a為底物，10 mol%手性?；；螂?b為催化劑，探討該反應(yīng)的最佳反應(yīng)溶劑、溫度和時(shí)間，其結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 吲哚2a和硝基苯乙烯3a不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)的條件篩選研究aTab.2 Condition screening study of asymmetric reaction between indole 2a and nitrostyrene 3aa

在35 ℃和12 h條件下對(duì)不同溶劑進(jìn)行篩選，表2中顯示，在甲苯、二氯甲烷、氯仿3種較低極性的溶劑產(chǎn)物4a都能以中等偏上的產(chǎn)率(75%～85%)和ee值(83%～86%)獲得，在二氯甲烷中反應(yīng)能達(dá)到最高的產(chǎn)率(85%)和ee值(86%)，而在極性相對(duì)較大的乙酸乙酯和四氫呋喃溶劑中反應(yīng)效果不是很理想，僅能得到63%和68%的收率和75%和71%的ee值，可能原因是該反應(yīng)適合在較低極性的溶劑下反應(yīng)，且底物和催化劑在二氯甲烷中的溶解性最好，因此溶劑選擇為二氯甲烷。后對(duì)時(shí)間和溫度進(jìn)行了篩選，在35 ℃下反應(yīng)18 h，目標(biāo)產(chǎn)物吲哚能以90%的收率和91%的ee值獲得，低于或高于該溫度和時(shí)間，其催化性能都降低。最終篩選出以10 mol%酰基硫脲1b為催化劑、CH2Cl2為溶劑、35 ℃下反應(yīng)18 h為合成手性吲哚衍生物的最佳反應(yīng)條件。

2.3 反應(yīng)底物的擴(kuò)展

在10 mol%催化劑1b、二氯甲烷為溶劑、35 ℃下反應(yīng)18 h的最佳反應(yīng)條件下，對(duì)吲哚和硝基苯乙烯的反應(yīng)底物進(jìn)行了擴(kuò)展，共擴(kuò)展得到12種手性吲哚衍生物，如表3所示。

表3 吲哚2和硝基苯乙烯3之間的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)aTab.3 Asymmetric reactions between indole 2 and nitrostyrene 3a

從表3中可知，該反應(yīng)的底物適應(yīng)性良好，能以67%～91%的產(chǎn)率、79%～93%的ee值獲得目標(biāo)產(chǎn)物。氮原子無(wú)保護(hù)的吲哚比氮甲基保護(hù)吲哚的收率和ee值相對(duì)高，可能原因是甲基的給電子效應(yīng)使吲哚環(huán)上的電子密度受影響而降低了反應(yīng)活性，且吲哚環(huán)上2連有甲基等供電子時(shí)，由于電子效應(yīng)和空間位阻的雙重影響也會(huì)使目標(biāo)化合物的產(chǎn)率和ee值下降。對(duì)于硝基苯乙烯，苯環(huán)上對(duì)位連有吸電子基的底物比含有給電子基團(tuán)的底物產(chǎn)率高，可能原因是硝基苯乙烯作為潛在的親電受體，苯環(huán)上的吸電子基團(tuán)導(dǎo)致硝基苯乙烯的反應(yīng)活性增加而得到更高的產(chǎn)率，而取代基的位置對(duì)反應(yīng)的收率影響較小，無(wú)論是鄰位、間位還是對(duì)位都能得到中等偏上的收率。

2.4 化合物的數(shù)據(jù)分析

4a：白色固體，產(chǎn)率90%，91%ee。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ:8.67 (s，1H),7.52 (t,J=8.4 Hz,1H),7.41 (d,J=9.8 Hz,1H),7.36～7.30 (m,4H),7.26 (t,J=12.0 Hz,1H),7.21(t,J=10.6 Hz,1H),7.17～7.06 (m,2H),5.18 (m,1H),4.93 (dd,J=10.6 Hz,1H),4.54 (m,1H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ: 139.83,137.02,129.15,128.20,127.94,124.07,123.25,122.08,120.35,119.33,115.10,112.24,80.18,42.12。IR(KBr),v(cm-1) :1 638.26,1 549.73,1 385.44,689.20。對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量測(cè)定的色譜條件：手性柱為Chiralpak OD-H柱，流動(dòng)相為V(正己烷)∶V(異丙醇)=80∶20，流速為1.0 mL/min，波長(zhǎng)為254 nm(下同)；tR=9.6 min、14.1 min(主峰)。

4b：白色固體，產(chǎn)率78%，82%ee。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ:7.60 (t,J=10.4 Hz,1H),7.47～7.32 (m,6H),7.28 (t,J=7.6 Hz,1H),7.21～6.94 (m,2H),5.18 (m,1H),4.97 (dd,J=12.8Hz,1H),4.43 (m,1H),3.80 (s,3H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ: 139.47,137.12,129.64,128.46,127.83,124.12,123.40,122.19,120.37,119.54,115.03,112.26,81.50,43.18,33.65。IR(KBr),v(cm-1) :1 618.34,1 556.65,1 384.81,735.52,702.73。tR=29.6 min、57.4 min(主峰)。

4c：淡黃色固體，產(chǎn)率75%，85%ee。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ:8.17 (s,1H),7.63 (t,J=8.0 Hz,1H),7.48～7.36 (m,6H),7.28 (t,J=13.4 Hz,1H),7.14 (t,J=11.8 Hz,1H),5.20～4.97 (m,2H),4.36 (m,1H),2.37(s,3H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ: 138.37,135.15,130.24,128.46,127.55,126.12,123.38,122.25,121.30,119.54,117.50,111.73,79.64,42.73,12.51。IR(KBr),v(cm-1) :1 619.50,1 554.40,1 384.75,738.83,899.20。tR=28.3 min、38.6 min(主峰)。

4d：黃色油狀液體，產(chǎn)率 67%，79%ee。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ:8.43(s,1H),7.72 (d,J=12.0 Hz,1H),7.60～7.45(m,6H),7.38 (t,J=13.6 Hz,1H),7.36～7.17(m,4H),7.32～6.93 (m,2H),5.20 (m,1H),4.81 (dd,J=13.6 Hz,1H),4.25 (m,1H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ: 139.53,137.60,135.38,133.10,129.05,128.73,128.22,127.53,126.30,124.18,122.87,121.24,120.50 119.59,112.43,109.61,79.74,41.40,。IR(KBr),v(cm-1) :1 618.53,1 550.32,1 385.57,610.41。tR=19.9 min、22.9 min(主峰)。

4e：棕色油狀液體，產(chǎn)率72%，86%ee。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ:7.62 (d,J=9.0 Hz,1H),7.57～7.38 (m,6H),7.28 (t,J=10.8 Hz,1H),7.20～6.94 (m,1H),5.14～4.97 (m,2H),4.50 (m,1H),3.48 (s,3H),2.50 (s,3H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ: 139.60,137.88,134.51,129.10,128.23,127.06,126.05,121.41,119.29,118.47,108.43,107.30,79.14,41.05,29.52,11.10。IR(KBr),v(cm-1) :1 619.46,1 548.40,1 384.73,744.52,613.18。tR=20.3 min、27.63 min(主峰)。

4f：白色油狀液體，產(chǎn)率83%，85%ee。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ:8.35 (s,1H),7.58 (d,J=6.0 Hz,1H),7.46～7.38 (m,2H),7.24～7.08 (m,4H),7.04～6.97 (m,2H),5.17 (m,1H),4.90 (dd,J=12.0 Hz,1H),4.55 (m,1H),2.28 (s,1H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ: 139.47,137.20,134.51,132.81,128.10,126.33,125.14,123.25,119.08,116.26,114.34,110.37,80.50,42.12,22.04。IR(KBr),v(cm-1) :1 617.83,1 550.36,1 384.73,613.18。tR=9.5 min、13.9 min(主峰)。

4g：黃色油狀液體，產(chǎn)率80%，81%ee。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ:8.31 (s,1H),7.60 (d,J=6.8 Hz,1H),7.48 (t,J=10.2 Hz,1H),7.26～7.17 (m,5H),7.12～6.95 (m,2H),5.17～4.90 (m,2H),4.48 (m,1H),3.69 (s,1H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ: 144.31,138.75,135.50,129.72,128.98,126.05,124.38,122.03,120.25,118.51,117.42,116.60,112.54,110.49,81.36,43.45,36.61。IR(KBr),v(cm-1) :1 618.91,1 558.05,1 385.48,617.30。tR=13.2 min、19.8 min(主峰)。

4h：白色固體，產(chǎn)率83%，85%ee。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ:8.27 (s,1H),7.63 (d,J=6.0 Hz,1H),7.46 (t,J=8.4 Hz,1H),7.38～7.32 (m,2H),7.28～7.21 (m,2H),7.18～6.97 (m,4H),5.09 (m 1H),4.93 (dd,J=10.6 Hz,1H),4.48 (m,1H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ: 139.61,138.55,135.68,131.71,129.33,128.30,123.55,120.08,119.34,117.22,114.37,111.05,80.38,40.23。IR(KBr),v(cm-1) :1 617.53,1 554.88,1 384.90,745.12,669.25。tR=9.5 min、14.0 min(主峰)。

4i：白色固體，產(chǎn)率84%，86%ee。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ:8.24 (s,1H),7.57 (d,J=8.6 Hz,1H),7.45 (d,J=6.0 Hz,1H),7.38～7.35 (m,2H),7.30～7.22 (m,2H),7.18～6.96 (m,4H),5.10 (m,1H),4.88 (m,1H),4.31 (m,1H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ: 138.97,137.62,133.51,130.53,127.75,124.70,122.14,120.98,120.21,117.90,114.07,111.84,80.83,41.46。IR(KBr),v(cm-1) :1 618.88,1 569.21,1 383.44,618.63。tR=9.1 min、13.8 min(主峰)。

4j：白色固體，產(chǎn)率91%，93%ee。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ:8.13 (s,1H),7.52 (d,J=7.8 Hz,1H),7.39 (t,J=6.4 Hz,1H),7.30～7.21 (m,4H),7.15 (t,J=8.0 Hz,2H),7.10～6.93 (m,2H),5.11 (m,1H),4.85 (m,1H),4.24 (m,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3),δ: 160.12,138.83,136.15,134.40,132.32, 128.71,123.23,121.04,119.60,117.32,115.51,111.75,40.57。IR(KBr),v(cm-1) :1 617.93,1 560.24,1 382.60,743.32。tR=12.0 min、21.3 min(主峰)。

4k：棕色油狀液體，產(chǎn)率84%，85%ee。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ:8.22 (s,1H),7.75 (d,J=8.6 Hz,1H),7.60～7.48 (dd,J=12.0 Hz,2H),7.37～7.28 (m,3H),7.17 (t,J=8.2 Hz,2H),7.11～6.89 (m,2H),5.09 (m,1H),4.82 (m,1H),4.19 (m,1H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ: 139.87,137.05,133.22,132.40,129.43,128.68,127.10,126.15,124.06,121.17,119.43,117.59,115.72,111.73,81.87,40.57。IR(KBr),v(cm-1) :1 629.86,1 557.46,1 382.28,743.60。tR=12.6 min、22.6 min(主峰)。

4l：黃色油狀液體，產(chǎn)率82%，88%ee。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ:8.30 (s,1H),7.76～7.70 (m,1H),7.61 (dd,J=10.8 Hz,2H),7.55～7.43 (m,2H),7.19 (s,1H),7.12～7.05 (m,1H),7.01～6.84 (m,2H),5.12 (m,1H),4.87 (m,1H),4.15 (m,1H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ: 147.81,141.24,139.77,136.53,133.26,129.55,124.17,124.02,121.73,121.10,119.45,118.58,115.39,111.60,81.42,41.47。IR(KBr),v(cm-1) :1 620.41,1 556.43,1 383.15,618.63。tR=9.6 min、14.1 min(主峰)。

3 結(jié)論

本文使用結(jié)構(gòu)上下對(duì)稱(chēng)的氫鍵型多功能催化劑?；螂宕呋胚岷拖趸N的不對(duì)稱(chēng)Friedel-Craft反應(yīng)，合成了12種手性吲哚衍生物。對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，實(shí)驗(yàn)表明：10 mol%手性?；螂?b為催化劑，CH2Cl2為溶劑，35 ℃下反應(yīng)18 h，以91%的收率、93%ee值獲得吲哚衍生物。該反應(yīng)底物范圍廣，有很好的普適性。該方案為在溫和的反應(yīng)條件下獲得具有良好對(duì)映體過(guò)量值和底物范圍的功能化氧化吲哚支架提供了途徑。