韓琳，甘祥武，夏楓耿

（1.廣東華南新藥創(chuàng)制中心，廣東 廣州 510663；2.廣州市微生物研究所，廣東 廣州 510663；3.廣州市微生物研究所，廣東 廣州 510663）

尋常痤瘡是一種以炎癥性皮損（丘疹與膿瘡）和非炎癥性皮損（粉刺）為特征的慢性皮膚病[1]，對大多數(shù)青少年的生活質(zhì)量和心理健康都有重大的影響。美國市場是全球最大的痤瘡產(chǎn)品市場，約有四五千萬人患有痤瘡，其中超過1 千萬人為中至重度患者，相關(guān)的醫(yī)療負擔高達30 億美元[2]。我國人群截面數(shù)據(jù)統(tǒng)計，痤瘡發(fā)病率為8.1%[3]。但研究發(fā)現(xiàn)[4]，超過95%的人會有不同程度痤瘡發(fā)生，3%～7%痤瘡患者會遺留瘢痕，給患者身心健康帶來較大的影響。目前局部外用制劑是治療輕度尋常痤瘡的首選方案，也是中重度痤瘡的基礎(chǔ)治療方法。本文現(xiàn)就臨床中常用的局部抗痤瘡制劑的品類進行歸納，對其國內(nèi)外市場發(fā)展概況展開闡述，從市場價值角度平行對照分析，并就影響局部抗痤瘡制劑市場價值差異的主要因素進行探討。

1 常用局部抗痤瘡制劑的分類

1.1 維A 酸類藥物

外用維A 酸類藥物可抑制皮脂腺脂質(zhì)分泌，能夠改善毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化、溶解粉刺和微粉刺，具有消炎的作用。目前臨床上廣泛使用的第三代維A 酸類藥物，如0.1%阿達帕林凝膠（達芙文），其耐受性、安全性以及對非炎癥性皮損療效較好，是目前治療輕中度痤瘡的一線選擇藥物?！吨袊畀徶委熤改稀罚?019 修訂版）將外用維A 酸類藥物作為輕度痤瘡的單獨一線用藥，中度痤瘡的聯(lián)合用藥以及痤瘡維持治療的首選[3]。

1.2 抗菌藥物

1.2.1 過氧化苯甲酰

過氧化苯甲酰是一種強氧化劑和抗菌藥物，該藥物外用后能緩慢釋放出新生態(tài)氧和苯甲酸，能夠有效減少痤瘡皮損中的痤瘡丙酸桿菌，也有溶解粉刺和收斂的作用，通常用于輕度和中度痤瘡的治療。該藥目前尚未出現(xiàn)針對痤瘡丙酸桿菌的耐藥性，可作為炎癥性痤瘡首選外用抗菌藥物，可單用也可與外用維A 酸類藥物或外用抗生素聯(lián)合使用以增加協(xié)同效應(yīng)和耐受性。有臨床實驗證實［5］，過氧化苯甲酰類的藥物對痤瘡炎癥性和非炎癥性皮損都有一定的改善效果。

1.2.2 抗生素藥物

近年來，治療輕度到中等度痤瘡傾向于采用抗生素局部療法，主要原因是外用制劑能抑制皮脂腺內(nèi)痤瘡丙酸桿菌的生長并減少引起丘疹膿皰疹的游離脂肪酸的細菌性炎癥。再者，局部用藥較全身治療危險少，方法簡單，除輕微刺激性皮膚反應(yīng)和偶爾發(fā)生過敏性接觸性皮炎外，其他副作用較少。目前，四環(huán)素、林可霉素和紅霉素是治療尋常痤瘡最常用的外用抗菌素[6]。美國皮膚病學(xué)會《尋常痤瘡治療指南》推薦四環(huán)素類抗生素，如米諾環(huán)素和強力霉素作為中重度痤瘡的一線治療。

米諾環(huán)素（Minocycline）又稱二甲胺四環(huán)素，是一種半合成的第二代四環(huán)素類抗生素，具備抗菌與消炎的特性，抗革蘭氏陽性菌活性比四環(huán)素強2～4 倍。米諾環(huán)素具有高度親脂性和強滲透力，能抑制痤瘡丙酸桿菌脂酶活性，但是也有臨床數(shù)據(jù)證明口服米諾環(huán)素會存在自身免疫反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。與外用克林霉素、紅霉素相比，四環(huán)素類耐藥性更低，其中米諾環(huán)素耐藥率最低。

1.2.3 其他外用抗痤瘡藥物

其他外用抗痤瘡藥物，如水楊酸、壬二酸、二硫化硒、硫磺制劑、氨苯砜等也具有不同程度的抑制痤瘡丙酸桿菌、消炎、抑制或溶解粉刺、減少皮脂或者角質(zhì)剝脫作用，臨床上可用作痤瘡?fù)庥弥委煹膫溥x藥物，也作為其他外用治療措施的聯(lián)合用藥。

1.3 中醫(yī)外治法

中醫(yī)認為，痤瘡多因肺經(jīng)風熱、熏蒸肌膚、脾失健運、濕熱蘊結(jié)脾胃，外犯肌膚而成。中醫(yī)治療痤瘡主要是強調(diào)整體辨證論治，重視傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代治療相結(jié)合。隨著科技的發(fā)展，中醫(yī)外治痤瘡的方法不再拘泥于傳統(tǒng)的湯藥口服，漸趨向于多元化，既有可使藥物直達患處的中藥外搽、藥膜外敷和藥物熏蒸的藥物療法，也有通過整體調(diào)理、改善患者體質(zhì)、治病求本的針灸、穴位治療及刮痧等的非藥物療法[7]。中醫(yī)外治法方法不同，但基本上都是遵循辨證原則，多是清熱解毒、活血散結(jié)之類。臨床上大多會根據(jù)痤瘡的不同類型、不同階段以及患者的依從性，采用多種外治方法聯(lián)合使用或配合中醫(yī)內(nèi)治法組合運用，以求臨床療效明確。

2 抗痤瘡制劑市場發(fā)展概況

在全球范圍內(nèi)，抗痤瘡制劑市場規(guī)模很小，同時面臨著藥品價格高、監(jiān)管問題、新藥競爭加劇以及藥物不良反應(yīng)等方面的挑戰(zhàn)[8]，但潛力巨大，技術(shù)驅(qū)動產(chǎn)品是痤瘡行業(yè)的主要趨勢。

2.1 國外局部抗痤瘡制劑市場概況

米諾環(huán)素泡沫制劑是以色列Foamix Pharmaceuticals 公司專有的泡沫技術(shù)研發(fā)的一款局部外用抗痤瘡藥物。2019 年10 月18 日Foamix（Foamix Ltd.）公司宣布，美國FDA 通過了其旗下痤瘡新藥AMZEEQ（minocycline）上市，用于治療9 歲及以上患者的非結(jié)節(jié)性中至重度尋常痤瘡炎性病變[9]。AMZEEQ 是Foamix 公司開發(fā)的4%米諾環(huán)素泡沫制劑，這是首款獲得FDA 批準的外用米諾環(huán)素療法。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示[10]，AMZEEQ 可顯著降低患者的炎癥病變數(shù)目，且耐受性良好，目前尚無嚴重不良事件報告。據(jù)報道[11]，使用AMZEEQ 治療的受試者中有3%出現(xiàn)頭痛，使用賦形劑對照治療的受試者中也有2%出現(xiàn)頭痛。然而，AMZEEQ 可使中至重度痤瘡患者炎癥性及非炎癥性皮損數(shù)目顯著減少，但是長期治療的療效與安全性尚未明確，有待進一步研究。

就在2019 年8 月，F(xiàn)oamix 藥業(yè)還向FDA 提交了FMX103（1.5%米諾環(huán)素泡沫劑）的上市申請，用于治療18 歲及以上患者的中至重度丘疹膿皰性玫瑰痤瘡（酒渣鼻）[12]。米諾環(huán)素分子經(jīng)皮膚給藥吸收效果較差，F(xiàn)oamix 公司宣稱擁有獨有的分子穩(wěn)定技術(shù)平臺，開發(fā)出基于泡沫的劑型。這種泡沫局部用釋藥系統(tǒng)，有利于藥物在病灶中充分擴散，克服了米諾環(huán)素外用吸收差的問題，使得外用可獲得理想的療效。顯然，不管是現(xiàn)在AMZEEQ 還是將來的FMX103，將來都可能給患者帶來更多的用藥選擇。

就 在FDA 批 準AMZEEQ 上 市 前，F(xiàn)DA 同樣批準了法國高德美（Galderma）制藥公司的AKLIEF 乳膏（泡沫劑）的上市申請[13]，該乳膏的0.005%活性成分trifarotene 用于9 歲及以上尋常痤瘡患者的局部治療。AKLIEF 是一種唯一選擇性靶向視黃酸受體（RAR）γ 的局部類維生素A。AKLIEF 目前已在美國上市，提供給患者的是0.005%的白色乳霜，45 克泵。

2.2 國內(nèi)局部抗痤瘡制劑市場概況

我國抗痤瘡制劑發(fā)展較晚，自2000 年以后開始興起，2010 年發(fā)展到行業(yè)高峰，之后發(fā)展平緩。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)2018 年中國城市零售藥店終端抗痤瘡制劑年度銷售數(shù)據(jù)顯示（表1），從2015—2018 年銷售額變化情況看，不論是局部用藥還是全身用藥其銷售額都在逐年遞增，局部用藥銷售增長率逐年遞增，2018 年較2015 年時同比增長率竟達到86.20%。全身用藥雖然2017 年比2016 年增長率增加，但2018 年時則大副下滑。局部用藥市場份額是逐年增加，全身用藥市場份額則是逐年減少，而驅(qū)動這一市場變化的主要因素還是人們治療痤瘡健康理念的改變，局部用藥方法簡單，可以減少全身給藥帶來的不良反應(yīng)。隨著對痤瘡病理的進一步認識以及自主醫(yī)療的普及化，外用痤瘡制劑將備受青睞。

表1 中國城市零售藥店【化學(xué)藥】【抗痤瘡制劑】小類年度銷售趨勢（單位：萬元）（數(shù)據(jù)來源：米內(nèi)網(wǎng)）

3 局部用抗痤瘡制劑市場價格

3.1 國際同類產(chǎn)品價格比較

通過整理網(wǎng)絡(luò)資源數(shù)據(jù)，對近年來FDA 批準上市的用以治療痤瘡的藥物進行了匯總（表2），國際市場價格參照Drugs.com（藥物在線信息平臺）。受限于生產(chǎn)成本、消費水平、定價政策、壟斷因素、貨幣價值及其匯率等影響，國際藥物市場價格普遍高于國內(nèi)，加拿大Ciphar 制藥公司生產(chǎn)的用于治療嚴重頑固性結(jié)節(jié)性痤瘡的Absorica（isotretinoin，異維A 酸）口服用的膠囊，Drugs.com網(wǎng)站顯示，10 mg 的市場售價就達到$1,119，當然藥店商還有出于促銷目的可能還有一些程度的折扣價。然而這僅是一個定價范圍，如果存在庫存短缺或其他未知的變數(shù)，價格也會浮動。2019 年10 月初FDA 批準上市的Aklief（Trifarotene，0.005%）乳膏，45 g 的售價大致在$588，目前還僅是在美國市場出售。Trifarotene 價格不菲，MCE (MedChemExpress)（全球領(lǐng)先的科研化學(xué)品和生物活性化合物供應(yīng)商）網(wǎng)站顯示，1 mg 的Trifarotene 價格大致在 ￥ 15,020。

表2 近年來FDA 批準上市的用以治療痤瘡的藥物比較（Rx：處方藥；另外增加了2 種口服藥作對比）

3.2 國內(nèi)同類產(chǎn)品價格比較

根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)資料（表3），對2018 年中國城市零售藥店局部用抗痤瘡制劑TOP 銷售額排名的藥品其中標平均價進行了統(tǒng)計（劑量規(guī)格非完全一致），以換算相同劑量規(guī)格的藥品進行約略對比，復(fù)方制劑中異維A 酸紅霉素凝膠和復(fù)方維A 酸凝膠中標平均價比較高，同樣用于治療尋常性痤瘡、毛囊炎、膿皰瘡的那氟沙星乳膏，其中標平均價最高（32.48 元/10 g）。另外，根據(jù)廣東醫(yī)藥電商健客網(wǎng)提供的數(shù)據(jù)，湖南中威制藥有限公司生產(chǎn)的那氟沙星（喹諾酮類抗生素）乳膏10 g 價格約為40 元（10 g ∶0.1 g），昆明中州藥業(yè)有限公司氧化鋅升華硫軟膏（中州藥膏）（局部用，治療痤瘡、酒渣鼻、脂溢性皮炎），其市場售價大致在 ￥ 300元/20 g。當然不同生產(chǎn)廠家、供貨商以及不同性質(zhì)、活性成分配方差異等，其價格也會存在一定的浮動性。

表3 2018 年中國城市零售藥店【化學(xué)藥】【局部用抗痤瘡制劑】【外用】（數(shù)據(jù)來源：米內(nèi)網(wǎng)）

4 影響局部用抗痤瘡制劑市場價值的因素分析

4.1 抗生素治療的局限性

《2019 版中國痤瘡治療指南》指出外用抗生素治療痤瘡較少出現(xiàn)刺激反應(yīng)，理論上適用于丘疹、膿皰等淺表性炎性痤瘡皮損，但由于外用抗生素易誘導(dǎo)痤瘡丙酸桿菌耐藥，故不推薦作為抗菌藥物的首選，也不推薦單獨或者長期使用[3]。通常用于痤瘡治療的最常用的局部用抗生素是紅霉素和克林霉素，但近年來連續(xù)使用這些抗生素導(dǎo)致對痤瘡丙酸桿菌菌株耐藥性的增加。Ross JI 等[14]對歐洲一些國家的痤瘡患者抗生素耐藥情況進行了調(diào)查，結(jié)果表明紅霉素和克林霉素耐藥性普遍高，抗炎活性低，主要通過降低痤瘡丙酸桿菌的水平起作用。四環(huán)素類耐藥性相對偏中，在痤瘡臨床治療上，多西環(huán)素和米諾環(huán)素是首選。調(diào)查發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素耐藥性很罕見，由于它們更易溶于脂質(zhì)，能夠有效地穿透毛囊皮脂腺濾泡，所以適合用于痤瘡的臨床治療。然而，雖說痤瘡丙酸桿菌對米諾環(huán)素的耐藥性非常小，但如果長期使用，也是會產(chǎn)生耐藥性的，引起胃腸刺激[15]。2012 年我國出臺了限抗令，極大地限制了抗生素在醫(yī)學(xué)中的使用。2018 年，國家衛(wèi)健委再發(fā)通知，限制抗生素使用，實施抗菌藥物的專檔管理，嚴格落實抗菌藥物分級和醫(yī)師處方權(quán)限管理。因此，醫(yī)院對抗生素的管控嚴之又嚴，醫(yī)生開具抗生素處方慎之又慎。隨著全球生態(tài)環(huán)境的改變以及抗菌譜的變化，復(fù)方抗生素類藥物將是臨床上針對細菌感染的主要考慮方向。

4.2 痤瘡患者的用藥選擇

美國機構(gòu)數(shù)據(jù)顯示[16]，2017 年抗痤瘡藥物全球銷售額排名前5 位的品牌藥物為鹽酸米諾環(huán)素、異維A 酸、阿達帕林-過氧化苯甲酰類、氮酮類以及鹽酸多西環(huán)素。國內(nèi)抗痤瘡產(chǎn)品與全球市場不同，據(jù)報道[17]，2011 年前5 位產(chǎn)品由維A 酸類藥物和克林霉素以及過氧化苯甲酰占領(lǐng)，但是這一用藥格局已經(jīng)發(fā)生改變。來自米內(nèi)網(wǎng)“中國城市零售藥店局部外用抗痤瘡制劑排名榜”顯示（表4），2015—2016 年間前5 位產(chǎn)品由紅霉素類、阿達帕林、維A 酸類藥物和克林霉素類藥物領(lǐng)先，2017 年以來這一用藥格局又有所改變，硫軟膏市場銷售額反超克林霉素甲硝唑搽劑，2018 年市場份額達到了6.84%。這表明國內(nèi)抗痤瘡藥物的用藥習慣已經(jīng)向非維A 酸類產(chǎn)品轉(zhuǎn)化。紅霉素軟膏能夠遙遙領(lǐng)先于市場，就紅霉素本身而言，對皮膚感染常見的葡萄球菌和鏈球菌有較好的殺菌效果，但也并非療效最佳的抗生素，而紅霉素的功效很多要歸功于其輔料—凡士林。凡士林主要為惰性的碳氫化合物，本身并無殺菌能力，不親水、不會被吸收，抹在皮膚上能在表面形成一層膜，水分不易蒸發(fā)散失，可以保持皮膚的濕潤狀態(tài)，加速傷口的修復(fù)速度，同時阻擋來自空氣中的細菌和皮膚接觸，降低感染的風險。再者紅霉素軟膏為OTC 藥物，購買方便，價格十分低廉，居家旅行也方便攜帶。

表4 中國城市零售藥店【化學(xué)藥】【局部用抗痤瘡制劑】【外用】

隨著新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和新藥的問世，越來越多的制劑將成為臨床皮膚科醫(yī)生治療痤瘡的新選擇。從整體市場銷售情況來看，目前消費者多數(shù)愿意選擇對皮膚刺激性小、耐受性好，同時療效好、性價比高的局部外用產(chǎn)品。據(jù)Drugs.com資料顯示，以色列Foamix 藥業(yè)擬上市的米諾環(huán)素泡沫劑（30 克/管；10 g：0.4 g）規(guī)格上屬于高濃度、高劑量的，然而國內(nèi)市場抗痤瘡制劑多數(shù)是小劑量的；再者，米諾環(huán)素泡沫劑未來在中國市場的售價可能不會低于75 美元/管，屬于高端價位，高于那氟沙星乳膏（外用）、氧化鋅升華硫軟膏（外用）及維A 酸片（口服）目前的市場售價，當然如納入醫(yī)保目錄則另當別論了，另外進口的藥物在中國備案，再審批上市，短期內(nèi)很難申請到醫(yī)保資格。Foamix 藥業(yè)的米諾環(huán)素泡沫劑療程是3 個月，對于患者來說，除非是立竿見影的療效，否則很難讓患者接受醫(yī)生開具的這款高價處方，因此，患者在面對抗痤瘡藥物選擇時是有所權(quán)衡的。

5 結(jié)語

當前，全球美妝市場呈現(xiàn)出一種堅韌而又穩(wěn)定的增長，專家預(yù)測，未來幾年內(nèi)，我國痤瘡治療市場仍然有爆發(fā)的趨勢。局部外用抗痤瘡制劑作為皮膚科最常用的制劑，具有口服制劑不可替代的優(yōu)勢和特點，備受中重度痤瘡患者青睞，可以預(yù)見外用痤瘡治療藥物市場潛力依然巨大，而如何加大技術(shù)投入，提升研發(fā)水平，將成為這一領(lǐng)域開拓和市場增長的風向標。市面上抗痤瘡藥物種類多樣，價格也是參差不齊，而隨著經(jīng)濟的發(fā)展和人們生活質(zhì)量的提高，患者祛瘡的需求更加實際，越來越關(guān)注藥物干預(yù)的成本和健康產(chǎn)出的效果是否能達到可及性的平衡?；颊邔τ陴畀徶委煹淖罱K目的往往是期望用最實惠的花費達到最好的效果，盡量規(guī)避風險性和不確定性帶來的后果，因此，對于價格較高、治療周期較長而又效果難以評估的抗痤瘡類藥物，患者通常就會選擇放棄或者干脆直接拒之門外。

處方藥的抗痤瘡制劑，推廣手段局限于醫(yī)院，兩票制下企業(yè)利潤難以維系。處方藥囿于廣告營銷手段，無法付諸于大眾傳媒，因此，僅憑有限的醫(yī)院和患者口耳相傳等方式，銷售難以放量。再者，藥品定價高，醫(yī)院中標空間受壓縮，由于地方招標定價的限制，往往在掛網(wǎng)竟價時就失去了競爭優(yōu)勢。處方藥銷售終端主要集中在醫(yī)院，患者需求治療時要去醫(yī)院皮膚科門診，限抗令的實施，醫(yī)生的處方權(quán)必然有所管束，如果再是高昂的售價，抗生素類抗痤瘡制劑很難讓患者垂青。一言以蔽之，局部用抗痤瘡制劑的研發(fā)與銷售要接受市場的考驗，患者才是主角，只有順應(yīng)市場高質(zhì)量發(fā)展趨勢，惠及更多患者，才可能成為企業(yè)打造品牌價值、搶占市場高地的重要策略。