陳玨靜 廖穎琳 梁凌毅

造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是多種血液系統(tǒng)疾病的有效治療手段，近年來隨著移植技術和藥物的發(fā)展，國內外報道的HSCT例數逐年上升。1990年至2019年，歐洲報道的HSCT例數從4 234例增加到48 512例[1]。在中國，2019年報道的HSCT例數達12 323例，首次超過10 000例，其中18歲以下患者占總數的31%[2]。HSCT后約30%的患兒會出現眼部并發(fā)癥，包括眼移植物抗宿主?。╫cular graft-versus-host disease，oGVHD）、激素性白內障、激素性青光眼、眼底病變如巨細胞病毒性視網膜炎等[3]。以上眼部并發(fā)癥常引起眼部不適，影響視覺質量和生活質量，重者可致盲[4]。

近年來，盡管國內外對于oGVHD的研究已取得較大的進展，但大部分研究結論都是基于對成人oGVHD的分析而得出，關于兒童oGVHD的研究較少。基于兒童眼部解剖的特殊性，其相關oGVHD在臨床上主要存在著以下問題 ：（1）兒童臨床檢查合作程度差，且目前缺乏適用于兒童的oGVHD診斷標準，導致兒童oGVHD診斷困難；（2）兒童的認知及表達能力有限，較難準確描述眼部癥狀，而癥狀的判斷在oGVHD的診斷和病情隨訪中有重要作用；（3）兒童oGVHD治療相關臨床研究較少，目前可供選擇的治療方案有限。綜上，本文主要就兒童oGVHD的發(fā)病機制、發(fā)生率、危險因素、臨床表現、診斷和治療等方面進行綜述。

1 發(fā)病機制

移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease，GVHD）為HSCT最常見并發(fā)癥，為供者免疫細胞攻擊受者組織器官所致，分為急性和慢性兩種，可累及全身多個組織器官[5-6]。GVHD發(fā)生的病理生物學標志為針對受者抗原的同種異體供者T細胞應答[7]。目前暫無研究闡明兒童與成人GVHD發(fā)病機制是否存在差異。oGVHD主要累及眼表，包括淚腺、角結膜、神經、瞼板腺、淚道黏膜等，可分為急性oGVHD（acute oGVHD，aoGVHD）和慢性oGVHD（chronic oGVHD，coGVHD）[8]，其相關發(fā)病機制分別描述如下。

1.1 aoGVHD發(fā)病機制

aoGVHD較為罕見，主要為細胞介導免疫反應攻擊淚腺和結膜所致，主要組織相容性復合體不匹配，從而引起供者淋巴細胞對受者抗原的免疫反應，導致T細胞活化和炎癥因子釋放，從而觸發(fā)級聯反應，引起組織器官受損。aoGVHD反應主要包括3個階段：（1）抗原提呈細胞活化及促炎因子生成，引起組織直接損傷；（2）移植物T細胞活化、增殖及分化，炎癥因子釋放（最主要過程）；（3）細胞炎癥反應導致細胞凋亡，引起靶器官損傷[8]。

1.2 coGVHD發(fā)病機制

coGVHD主要損傷機制為慢性炎癥及眼表組織纖維化，其表現與干燥綜合征等自身免疫性疾病相似。目前認為coGVHD的病理生理基礎包括患者的預處理、aoGVHD、年齡相關的胸腺功能衰退等導致了胸腺功能的異常，使自身反應性T細胞克隆無法被清除，正常免疫調節(jié)功能喪失。除T細胞相關細胞免疫外，越來越多研究證實B細胞引起的體液免疫在aoGVHD的發(fā)生發(fā)展中也起重要作用[8]。

2 發(fā)生率和危險因素

目前鮮有兒童aoGVHD發(fā)生率和危險因素的大樣本研究，主要為病例報告，其發(fā)生率尚不明確。由于各項研究的研究類型、研究對象的種族和年齡、診斷標準存在差異，兒童coGVHD相關研究存在一定局限。最新的兩項研究提示，根據美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）診斷標準，coGVHD的發(fā)生率為14%[9]、31.6%[10]。coGVHD臨床表現主要為干眼，目前缺乏適用于兒童的coGVHD診斷標準，既往研究多討論兒童HSCT術后干眼情況。一項前瞻性隊列研究結果顯示，49例兒童HSCT受者中7例（14%）出現了新發(fā)干眼，發(fā)病的中位時間為術后5個月[3]。其它回顧性研究顯示，HSCT術后平均隨訪2、4、7年，患兒干眼的累積發(fā)生率分別為12.5%、31.0%、62.0%[11-12]。干眼的發(fā)生率升高可能與研究納入的患兒年齡較大及隨訪時間較長相關。

與成人coGVHD危險因素研究相比，現有關于兒童coGVHD發(fā)病危險因素研究的數量較少。主要組織相容性復合體不匹配為aoGVHD的重要危險因素，但眼部受累較為罕見[13-14]。目前報道的兒童coGVHD的危險因素包括受者年齡大、惡性原發(fā)病、外周血來源干細胞、全身GVHD累及器官數量多[3,10-11,15-16]。因為各項研究的移植方案、患兒年齡、隨訪時間、診斷標準等存在差異，且多為回顧性研究，報道的危險因素有待進一步探討。

3 臨床表現

目前認為aoGVHD主要包括以下4個階段：（1）輕度結膜充血且不伴有感染表現；（2）結膜充血伴球結膜水腫或漿液性滲出；（3）假膜性結膜炎；（4）假膜性結膜炎伴角膜上皮缺損?，F有兒童aoGVHD的病例報告符合上述表現，包括畏光、分泌物等眼部癥狀，表現為眼瞼水腫、出血性假膜性結膜炎、角膜上皮缺損等[13-14]。

成人coGVHD在臨床上主要表現為干眼，可累及全眼表，伴隨淚膜失衡、淚腺萎縮、瞼緣病變、角結膜病變、眼表組織纖維化等，重者可發(fā)生角膜潰瘍穿孔、眼表衰竭等[8]。目前關于兒童coGVHD臨床表現的研究較少，根據現有研究結果，其臨床特點也與成人類似，主要表現為干眼[9,17]。coGVHD患兒常見主訴包括眼睛干澀、燒灼感、刺痛感、異物感、畏光、眼紅、分泌物等癥狀，且與眼部體征存在關聯。coGVHD患兒淚膜穩(wěn)定性、淚液分泌量同樣存在異常。Bing?l K?z?ltun?等[9]納入了 47 例年齡為 3～18 歲的全身性GVHD患兒，結果發(fā)現根據NIH診斷標準，65.9%的患兒診斷為coGVHD，在完成淚膜破裂時間（tear film break-up time, TFBUT）和Schirmer試驗檢查的31例患兒中，13例伴隨淚膜不穩(wěn)定（TFBUT≤10 s），12例患兒淚液分泌不同程度減少（Schirmer試驗≤10 mm/5 min）。有研究報道，與不符合oGVHD診斷的患兒相比，coGVHD患兒角膜上皮點狀缺損、Schirmer試驗異常、結膜充血更為顯著[10]。根據NIH嚴重程度分級，部分coGVHD患兒可達到重度coGVHD[10]。

4 診 斷

目前對兒童aoGVHD病例主要根據成人標準進行診斷，尚無針對兒童的coGVHD診斷金標準。成人coGVHD診斷需評估眼表癥狀及Schirmer試驗、角膜染色、結膜充血等眼表體征，同時結合系統(tǒng)性慢性GVHD活動情況進行診斷[17]。但根據以上成人coGVHD診斷方法，對于兒童coGVHD的診斷存在著以下問題：（1）兒童臨床檢查的合作程度差。一些常規(guī)診斷干眼或coGVHD的方法在兒童人群中的應用有一定困難，如Schirmer試驗，由于其刺激性、耗時較長而使兒童較難配合完成。幾乎在所有兒童相關的研究中，Schirmer試驗不作為常規(guī)檢查或結果缺失較多[3,9,11]，如在 Bing?l K?z?ltun?等[9]的研究中，有34%（16/47）的患兒無法配合TFBUT和Schirmer檢查。（2）除了眼部體征，癥狀在coGVHD的診斷中也十分重要，但兒童較難準確描述眼部癥狀及其嚴重程度，難以協(xié)助coGVHD的診斷及病情評估。（3）盡管眼表參數與年齡相關[18]，但目前對兒童coGVHD的診斷主要參考根據成人眼表參數制定的診斷標準，而缺乏用于兒童的診斷指標截斷值。（4）目前缺乏適用于兒童的coGVHD診斷標準，既往大部分研究多針對兒童HSCT后干眼進行分析，未直接說明coGVHD[3,9-11,15]。但是，HSCT后干眼不能完全等同于coGVHD。近年來隨著兒童電子產品使用增加、營養(yǎng)習慣改變等，兒童的干眼發(fā)生率呈現上升趨勢[19-20]。而既往大部分研究缺乏移植前眼表參數評估，無法區(qū)分是移植前存在干眼還是coGVHD相關干眼。未來，我們應該提倡對患兒進行HSCT前眼部檢查及HSCT后定期隨訪，根據眼表參數動態(tài)變化制定更為精準的兒童coGVHD診斷標準。

5 治 療

兒童coGVHD的治療原則與成人類似，包括維持淚膜穩(wěn)態(tài)、減輕眼表炎癥、促進眼表上皮修復等局部治療，必要時聯合全身治療[21-22]。在實際工作中應根據兒童特點對coGVHD進行規(guī)范個性化治療。

目前常用治療方法如下：（1）藥物治療，如人工淚液等眼表潤滑劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、血清滴眼液等。其中環(huán)孢素已被推薦用于兒童實體器官移植后排斥反應和自身免疫性疾病的全身治療[23-24]，其滴眼液制劑在兒童應用的安全性和有效性已在過敏性結膜炎兒童患者中得到驗證[25-26]，未來可以開展關于環(huán)孢素治療兒童coGVHD有效性和安全性的研究。（2）物理治療或其他治療，包括瞼緣清潔、瞼板腺按摩、熱敷、淚點栓塞或封閉、軟性角膜接觸鏡、鞏膜鏡等[27-32]。上述治療的療效在兒童中尚不明確，且需要患兒較為良好的配合。（3）手術治療，如羊膜移植、角膜移植等[33]。（4）全身治療，應與血液?？漆t(yī)師合作，在治療coGVHD的同時關注患兒全身GVHD的診治。需注意的是，當患者只有coGVHD而無系統(tǒng)性慢性GVHD時，鑒于全身用藥的不良反應，不推薦使用全身免疫抑制劑。另一方面，減少或停止使用全身免疫抑制劑可能導致coGVHD嚴重程度增加。如果局部治療不能控制coGVHD病情，則需考慮使用全身免疫抑制劑[8]。

此外，兒童coGVHD的治療需注意以下情況。第一，醫(yī)師應該向患兒父母解釋coGVHD是一個難以治愈的慢性疾病，向父母強調規(guī)律隨訪的重要性。第二，患兒處于發(fā)育期，未來還有較長的生命周期，因此醫(yī)師在治療coGVHD患兒時，應該考慮治療方案對患兒長期的收益風險比。比如，需注意長期局部或全身使用糖皮質激素引起激素性白內障或青光眼等并發(fā)癥的風險[34]。

6 小結與展望

由于兒童配合程度欠佳、診斷手段缺乏和醫(yī)師認知不足，兒童coGVHD容易被漏診誤診。未來應進一步對兒童oGVHD發(fā)生發(fā)展、診斷標準、治療及預后進行探索。由于兒童人群的特殊性，醫(yī)師與患兒家長應建立良好的合作關系，長期對患兒病情進行密切隨訪，以更好地管理coGVHD患兒眼健康。