陳琳光，于愛軍，張學(xué)軍，卜春紅

胰島素瘤是常見的功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs），年發(fā)病率為（1～4）/百萬［1］。90%以上胰島素瘤原發(fā)于胰腺，為單發(fā)、良性，且大小通常＜2 cm，其在胰頭、胰體、胰尾發(fā)生率基本相當(dāng)［2］。4%～7%的胰島素瘤與多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤1型（multiple endocrine neoplasia type-1，MEN-1）有關(guān)，發(fā)病年齡更早（29～34歲）且常為多發(fā)［3-5］。MEN-1相關(guān)性pNETs多有家族遺傳背景，其病理分級及腫瘤分期均較散發(fā)型pNETs低，但兩者預(yù)后均相對較好，無顯著差異［5］。盡管胰島素瘤發(fā)病率低且多為良性，但其癥狀復(fù)雜多變，術(shù)前誤診率高，腫瘤引起的長期低血糖對中樞神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)造成不可逆損傷。因此，及時(shí)正確診治對提高患者生活質(zhì)量、改善預(yù)后有重要意義。本文回顧性分析15例胰島素瘤患者的臨床資料，總結(jié)其診治經(jīng)驗(yàn)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2009—2019年于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院接受外科手術(shù)治療的15例胰島素瘤患者，其中男9例，女6例；年齡30～60歲，平均年齡（46.0±8.5）歲；病史1個(gè)月～10年，病史≥3年者5例；單發(fā)13例，多發(fā)2例，其中1例合并MEN-1（胰島素瘤+甲狀旁腺腺瘤）；13例患者腫瘤直徑≤2 cm，最小者0.7 cm，2例患者腫瘤直徑＞2 cm；單發(fā)者腫瘤位于胰頭5例（其中2例腫瘤位于鉤突），胰體6例，胰尾2例；多發(fā)者腫瘤位于胰體尾（2枚）1例，合并MEN-1者1例，包含5枚腫瘤，其中胰頭、胰尾各2枚，胰體1枚。

1.2 方法 回顧性分析患者的臨床資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、定性診斷、定位診斷、手術(shù)方式、術(shù)后情況及隨訪資料。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 患者均有發(fā)作性低血糖病史，14例因發(fā)作性低血糖入住本院內(nèi)分泌科，確診胰島素瘤后轉(zhuǎn)入肝膽外科；1例因發(fā)作性抽搐入住本院神經(jīng)內(nèi)科，確診后轉(zhuǎn)入肝膽外科。11例患者合并不同程度的精神改變（記憶力減退、反應(yīng)遲鈍等）。

2.2 定性診斷 15例患者均有典型Whipple三聯(lián)征表現(xiàn)（即發(fā)作性低血糖、發(fā)作時(shí)血糖＜2.8 mmol/L、進(jìn)食或靜脈注射葡萄糖癥狀迅速緩解），未行72 h饑餓試驗(yàn)，8例患者血糖≤2 mmol/L，最低血糖1.04 mmol/L。所有患者胰島素釋放指數(shù)（IRI/G）＞0.3。

2.3 定位診斷 15例患者均行經(jīng)腹超聲檢查，無陽性發(fā)現(xiàn)；15例患者行胰腺強(qiáng)化CT檢查，陽性14例，陰性者進(jìn)一步行MRI檢查發(fā)現(xiàn)病灶。

2.4 手術(shù)方式 9例患者行腫瘤摘除術(shù)，5例行胰體尾切除術(shù)（4例腹腔鏡手術(shù)，1例開腹手術(shù)），MEN-1患者行保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)（PPPD）+胰體胰尾腫瘤摘除術(shù)。

2.5 術(shù)后情況及隨訪 15例術(shù)后病理證實(shí)均為G1級pNETs。臨床相關(guān)性胰瘺（B/C級胰瘺）4例（B級3例，C級1例）。無圍術(shù)期死亡患者。5例患者術(shù)后出現(xiàn)反跳性高血糖，應(yīng)用胰島素控制血糖，均在2周內(nèi)恢復(fù)正常?；颊呔@門診或電話隨訪，隨訪時(shí)間2～12年，無低血糖發(fā)作，未見腫瘤復(fù)發(fā)，無新發(fā)糖尿病患者。

3 討論

胰島素瘤作為常見的功能性pNETs，發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，誤診、誤治率高。北京協(xié)和醫(yī)院大樣本（n=404）研究顯示，胰島素瘤術(shù)前誤診率高達(dá)44.3%，其中以誤診為癲癇最常見，占誤診總數(shù)的64.3%，確診時(shí)間平均為33個(gè)月［6］。上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院研究（n=130）顯示，胰島素瘤平均病程5.17年，術(shù)前誤診率為37.7%，誤診為癲癇者占53%［7］。本研究1/3患者病程在3年以上，1例首發(fā)表現(xiàn)為發(fā)作性癲癇，1例MEN-1患者有反復(fù)泌尿系結(jié)石病史8年（甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起高鈣血癥所致），未能確診。隨著對胰島素瘤認(rèn)識(shí)加深，對于臨床疑診者，Whipple三聯(lián)征結(jié)合IRI/G＞0.3可對絕大多數(shù)患者做出定性診斷。文獻(xiàn)報(bào)道96%患者有典型的Whipple三聯(lián)征表現(xiàn)，89.6%患者IRI/G＞0.3［6］。文獻(xiàn)報(bào)道Whipple三聯(lián)征陽性率為100%［7］。對于臨床表現(xiàn)不典型者，72 h饑餓試驗(yàn)是獲得定性診斷的必要條件。對于已獲定性診斷者，定位診斷及如何選擇最佳的外科治療是胰島素瘤診治過程中的兩大挑戰(zhàn)。

隨著影像學(xué)及內(nèi)鏡學(xué)技術(shù)的發(fā)展，胰島素瘤的術(shù)前定位診斷已進(jìn)入簡單、無創(chuàng)的新時(shí)代，傳統(tǒng)數(shù)字減影血管造影（DSA）、經(jīng)皮肝門靜脈置管取血（PTPC）、選擇性動(dòng)脈鈣刺激靜脈采血（ASVS）等有創(chuàng)檢測手段已基本棄用。經(jīng)腹超聲靈敏度低，價(jià)值有限，可作為初步篩查使用。本組患者均行超聲檢查，無陽性發(fā)現(xiàn)，考慮與腫瘤體積較小及檢查醫(yī)師對胰島素瘤認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。一項(xiàng)單中心研究納入了286例功能性pNET患者，其中胰島素瘤266例，研究顯示超聲、CT、DSA、超聲造影、MRI、內(nèi)鏡超聲（EUS）胰島素瘤定位診斷陽性率分別為27.3%、76.2%、83.8%、87.1%、92.9%、96.4%［8］。另有文獻(xiàn)報(bào)道胰腺增強(qiáng)CT對于胰島素瘤定位診斷靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為88.1%、85.7%、91.1%、81.4%，增強(qiáng)CT結(jié)合胰腺灌注掃描，其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為94.6%、94.7%、96.7%、91.5%［9］。一項(xiàng)法國的研究顯示：胰腺灌注CT聯(lián)合EUS在術(shù)前腫瘤定位診斷準(zhǔn)確性達(dá)96%［10］。本組中增強(qiáng)CT對胰島素瘤定位診斷陽性率為93%（14/15），與文獻(xiàn)報(bào)道相似。相較于CT，MRI更有助于顯示腫瘤與胰管之間的距離，并在診斷微小胰島素瘤時(shí)具有優(yōu)勢。CT、MRI是目前臨床一線定位診斷手段，EUS因?qū)儆谇秩胄詸z查，且依賴超聲醫(yī)師的主觀經(jīng)驗(yàn)，可作為CT及MRI檢查的重要補(bǔ)充［11］。鑒于新興分子成像技術(shù)〔如胰高血糖素樣肽-1受體正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）、68Ga-exendin-4 PETCT、68Ga-DOTATATE-PET-CT等〕具有準(zhǔn)確性高、特異性強(qiáng)的特點(diǎn)，其臨床應(yīng)用具有廣闊前景。尤其對于胰腺灌注CT陰性的隱匿性胰島素瘤患者，68Ga-exendin-4 PET-CT具有非常高的診斷效能。國內(nèi)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示其診斷隱匿性胰島素瘤的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為96.9%、100%、98.3%、100%、96.8%，優(yōu)于MRI和EUS，但對于惡性胰島素瘤，需警惕漏診的可能性，應(yīng)結(jié)合其他檢查手段綜合評估［12］。也有研究認(rèn)為，68Ga-DOTATATE-PETCT在診斷轉(zhuǎn)移性胰島素瘤方面可能優(yōu)于68Ga-exendin-4 PET-CT，但對于MEN-1相關(guān)性胰島素瘤檢出率不高，需綜合應(yīng)用以上兩種檢測手段［13］。對于有條件的單位建議常規(guī)應(yīng)用術(shù)中超聲檢查，既有助于腫瘤的精準(zhǔn)定位，也有助于檢出術(shù)前影像學(xué)難以發(fā)現(xiàn)的隱匿病灶。文獻(xiàn)報(bào)道腹腔鏡超聲靈敏度約為90%，與開腹手術(shù)手法觸診結(jié)合術(shù)中超聲靈敏度相當(dāng)［14］。

指南推薦對功能性pNET患者積極進(jìn)行手術(shù)治療［15］。且良性胰島素瘤患者預(yù)后良好，5年、10年和15年無病生存率分別為94%、93%和90%，與一般人群相似［16］。對于符合手術(shù)條件者，應(yīng)首選手術(shù)切除?？紤]胰島素瘤體積較小，且惡性程度低，為充分保留胰腺內(nèi)外分泌功能，對于直徑≤2 cm，距離主胰管2～3 mm、快速病理學(xué)檢查提示良性者，應(yīng)首選局部切除（胰島素瘤摘除術(shù)）。對于不滿足局部切除條件者，視腫瘤大小、部位、性質(zhì)、是否合并MEN等，可選擇規(guī)則性胰腺切除術(shù)（如胰十二指腸切除術(shù)、遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)、胰腺節(jié)段切除術(shù)等）。劉力籠等［17］回顧分析99例手術(shù)治療胰島素瘤患者的臨床資料，61例行單純腫瘤摘除術(shù)，38例行部分胰腺切除術(shù)，單純腫瘤摘除術(shù)組較部分胰腺切除術(shù)組平均生存時(shí)間更長（103.3個(gè)月與77.7個(gè)月），且術(shù)后新發(fā)糖尿病概率更低（4/61與11/38）。筆者認(rèn)為在腫瘤大小適當(dāng)?shù)那闆r下，應(yīng)盡量選擇單純腫瘤摘除的方式。但HEIDSMA等［18］研究顯示腫瘤摘除術(shù)在治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面相較于規(guī)則性胰腺切除術(shù)，中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間（DFS）無顯著差異（47個(gè)月與37個(gè)月，P=0.480），而術(shù)后B/C級胰瘺發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于規(guī)則性胰腺切除術(shù)（24.5%與14.0%，P=0.049）。對于MEN-1相關(guān)性胰島素瘤，視具體情況可行腫瘤摘除術(shù)、規(guī)則性胰腺切除術(shù)或聯(lián)合手術(shù)。本組1例MEN-1患者腫瘤多發(fā)（5枚），分布于胰腺頭、體、尾，其中1枚胰頭結(jié)節(jié)位于鉤突，行PPPD聯(lián)合腫瘤摘除術(shù)，手術(shù)效果較好。隨著微創(chuàng)理念的深入及微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，以腹腔鏡及機(jī)器人為代表的微創(chuàng)技術(shù)治療胰島素瘤具有安全、有效且微創(chuàng)的優(yōu)勢［19-20］。胰島素瘤患者血糖在圍術(shù)期經(jīng)歷了一個(gè)“低-高-正?！钡淖兓^程［21］。不論采取何種外科手術(shù)方式，血糖監(jiān)測在術(shù)前定性診斷、術(shù)中評估腫瘤是否完整切除以及術(shù)后評估療效監(jiān)測復(fù)發(fā)均有重要意義，應(yīng)貫穿于胰島素瘤診斷及外科治療的整個(gè)過程。

隨著內(nèi)鏡及消融技術(shù)的發(fā)展，對于不適合或不愿手術(shù)的患者，越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道顯示EUS引導(dǎo)下的消融治療（酒精注射、射頻消融等）對于小的（≤2 cm）良性胰島素瘤是一種安全、有效的微創(chuàng)治療手段［22-25］。一項(xiàng)納入75例胰島素瘤的系統(tǒng)文獻(xiàn)回顧顯示EUS引導(dǎo)下的消融治療成功率為98.5%［25］，但其遠(yuǎn)期療效仍需要樣本量的積累及長期隨訪結(jié)論進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究仍存在一定局限性：首先，該研究為單中心回顧性研究，結(jié)果不可避免地存在偏差；其次，樣本量較??；最后，本研究時(shí)間跨度較大，MRI及EUS檢查比例低，未能真正反映MRI及EUS在胰島素瘤定位診斷中的準(zhǔn)確率。

總之，Whipple三聯(lián)征結(jié)合IRI/G是胰島素瘤術(shù)前定性診斷的主要依據(jù)，必要時(shí)行72 h饑餓試驗(yàn)進(jìn)一步明確。胰腺增強(qiáng)CT及MRI是術(shù)前一線定位診斷手段，EUS是重要的補(bǔ)充手段。對于常規(guī)影像學(xué)檢查陰性患者，68Ga-exendin-4 PET-CT等分子成像技術(shù)優(yōu)勢明顯。手術(shù)切除是目前的一線治療方案，符合條件者首選腫瘤局部切除以充分保留胰腺功能。對于不適合或不愿手術(shù)的患者，EUS引導(dǎo)下的消融治療是一種安全、有效的替代治療。

作者貢獻(xiàn)：陳琳光負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集整理，撰寫論文；于愛軍、張學(xué)軍進(jìn)行論文的修訂；卜春紅負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。