劉辰婧，宋慧*，李宏超，過哲，滿斯亮

致密性骨炎（OCI）于1926年由SICARD等首次提出［1］，1928年 BARSONY 和 POLGAX 相繼命名［2］，是一種病因不明的非炎癥性疾病，主要發(fā)生在雙側(cè)骶髂區(qū)的髂關(guān)節(jié)，臨床表現(xiàn)為以三角形硬化為特征的放射學(xué)骨性病變。目前OCI引起疼痛的原因及出現(xiàn)髂骨三角形硬化癥的機(jī)制尚不明確［1-2］，被稱為“骨科之謎”［3］，因此探討骨代謝與該病的關(guān)系對(duì)提高OCI的認(rèn)識(shí)具有極為重要的意義。由于骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物能夠反映骨代謝的異常情況［4］，本研究回顧性分析了北京積水潭醫(yī)院門診及病房收治的女性O(shè)CI患者的臨床資料，對(duì)血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性進(jìn)行分析，為該病的臨床診治提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 回顧性選取2013年6月至2022年2月在北京積水潭醫(yī)院門診及住院診斷為OCI的61例女性患者作為觀察組，年齡15～50歲，平均（33.8±6.6）歲，病程2周～15年。選擇同期61例女性體檢健康者作為對(duì)照組，年齡15～48歲，平均（35.6±7.6）歲。兩組年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.414，P=0.160）。

1.1.2 診斷與排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：因OCI目前尚無明確臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，故采用2020年P(guān)ARPERIS等［2］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）脊柱關(guān)節(jié)炎；（2）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；（3）骶髂關(guān)節(jié)腫瘤性疾病；（4）骶髂關(guān)節(jié)感染性疾??；（5）腎功能不全；（6）甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；（7）甲狀腺功能亢進(jìn)；（8）甲狀腺功能減退；（9）合并糖尿??；（10）骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物資料缺失。

1.2 方法 本研究為回顧性研究。收集患者一般資料：身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血清白蛋白（ALB）、血紅蛋白（Hb）、堿性磷酸酶（ALP）、血清鈣（Ca）、血清磷（P）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、影像評(píng)分、視覺模擬評(píng)分法（VAS）疼痛評(píng)分。

血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物：觀察對(duì)象均于清晨空腹采靜脈血2 ml，室溫4 000 r/min，相對(duì)離心力（RCF）2 750×g，離心10 min，分離血清，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清1型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽（tP1NP）、1型膠原羧基末端肽β特殊序列（β-CTX）、N-端骨鈣素（OC）、25-羥維生素D3〔25-（OH）VD3〕、血清甲狀旁腺激素（PTH）。

影像評(píng)分：根據(jù)NUMAGUCHI［5］提出的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)骶髂關(guān)節(jié)影像進(jìn)行評(píng)分，簡(jiǎn)化方法如下：依據(jù)骶髂關(guān)節(jié)CT或者骶髂關(guān)節(jié)平片中骶髂關(guān)節(jié)受累面積進(jìn)行評(píng)分，骶髂關(guān)節(jié)輕度受累為0.1～0.3分，中度受累為0.4～0.6分，重度受累為0.7～1.0分，故最高分為雙側(cè)全部受累為2.0分。

1.3 亞組分組 觀察組患者依據(jù)病程分為長(zhǎng)病程亞組（≥1年）和短病程亞組（＜1年），依據(jù)胎次分為高產(chǎn)亞組（產(chǎn)2胎及以上）和非高產(chǎn)亞組（產(chǎn)1胎或未生產(chǎn)），依據(jù)孕次分為多孕亞組（孕2次及以上）和非多孕亞組（孕1次及未孕），依據(jù)BMI分為超重亞組（≥24 kg/m2）和非超重亞組（＜24 kg/m2）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。兩變量相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組OCI臨床特征 觀察組病史2周～15年，平均〔2.0（0.4，4.0）〕年。其中50例（82.0%）患者于產(chǎn)后出現(xiàn)癥狀?；颊呓?jīng)明尼蘇達(dá)多項(xiàng)人格測(cè)驗(yàn)提示輕中重度障礙12例（19.7%）。21例（34.4%）BMI＞24 kg/m2。被誤診為其他疾病15例（24.5%），均被誤診為脊柱關(guān)節(jié)炎。影像評(píng)分為（4.8±2.0）分，VAS評(píng)分為（0.7±0.3）分。

2.2 兩組一般臨床資料比較 兩組年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、Hb、ALP、Ca、P、ESR、CRP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組ALB水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 觀察組與對(duì)照組一般臨床資料比較Table 1 Clinical data of observation group and control group

2.3 兩組血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平比較 觀察組血清β-CTX、OC、25-（OH）VD3低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組tP1NP、PTH與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 觀察組與對(duì)照組血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平比較Table 2 Biochemical markers of bone turnover in observation group and control group

2.4 OCI不同臨床分組血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平比較 長(zhǎng)病程亞組OC高于短病程亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 兩 亞 組 tP1NP、β-CTX、25-（OH）VD3、PTH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

高產(chǎn)亞組和非高產(chǎn)亞組tP1NP、β-CTX、OC、25-（OH）VD3、PTH比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

多孕亞組β-CTX、OC低于非多孕亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩亞組tP1NP、25-（OH）VD3、PTH比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

超重亞組和非超重亞組tP1NP、β-CTX、OC、25-（OH）VD3、PTH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 OCI不同臨床亞組患者血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平比較Table 3 Comparison of biochemical markers of bone turnover in different subgroups of osteitis condensans ilii patients

2.5 觀察組血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物與臨床相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系 觀察組tP1NP與妊娠次數(shù)、生產(chǎn)次數(shù)均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。觀察組血清OC與BMI、VAS評(píng)分、妊娠次數(shù)均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。觀察組25-（OH）VD3水平與BMI呈正相關(guān)（P＜0.05）。觀察組tP1NP、β-CTX、OC、25-（OH）VD3、PTH與影像評(píng)分均無直線相關(guān)性（P＞0.05），詳見表4。

表4 血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物與病情相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)（rs值）Table 4 Correlation coefficients of biochemical markers of bone turnover with osteitis condensans ilii-related indices

3 討論

致密性骨炎是一種以骶髂關(guān)節(jié)部位三角形骨硬化癥為表現(xiàn)的非炎癥性疾?。?］，主要表現(xiàn)為下腰痛，易誤診為脊柱關(guān)節(jié)炎［2，6］。本研究中被誤診為脊柱關(guān)節(jié)炎的患者占24.5%。本病呈一定自限性，但會(huì)給患者造成很大痛苦，本研究中有19.7%的患者明尼蘇達(dá)多項(xiàng)人格測(cè)驗(yàn)提示輕中重度障礙。本病尚無大樣本研究，估測(cè)發(fā)病率為0.9%～2.5%［2］，患者常因下腰痛就診，其病因及發(fā)病機(jī)制至今尚不明確［7］。因此，探討骨代謝在女性O(shè)CI患者發(fā)病中的作用，對(duì)于該病的臨床診斷和治療具有極為深刻的意義。

血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物是骨組織代謝的產(chǎn)物，可以反映骨形成、骨吸收、骨轉(zhuǎn)化的狀態(tài)［4，8-9］。tP1NP是1型前膠原蛋白的羧基端延長(zhǎng)部分，是國(guó)際公認(rèn)的骨形成的標(biāo)志。β-CTX是骨重建過程中膠原被降解后釋放入血的片段，反映了骨吸收程度。OC參與骨基質(zhì)礦化過程及成骨細(xì)胞分化，并抑制骨異常的羥磷灰石結(jié)晶形成［9］，不受骨吸收因素的影響［10］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組與對(duì)照組tP1NP水平間無差異，提示OCI女性患者骨形成很可能是正常的。觀察組血清β-CTX、OC水平均低于對(duì)照組，提示OCI女性患者破骨功能及骨轉(zhuǎn)化功能異常，骨異常的礦化功能增強(qiáng)，故表現(xiàn)出局部髂骨異常硬化表現(xiàn)，這也很好地解釋了此病的影像學(xué)特征，也可為鑒別脊柱關(guān)節(jié)炎提供很好的依據(jù)。有文獻(xiàn)報(bào)道，強(qiáng)直性脊柱炎患者β-CTX明顯增高［11］，銀屑病關(guān)節(jié)炎tP1NP、β-CTX、OC明顯增高［12］，本研究女性O(shè)CI患者β-CTX、OC較正常人下降，故當(dāng)兩種疾病難以鑒別時(shí)，完善骨代謝轉(zhuǎn)換指標(biāo)檢查可作為鑒別依據(jù)。

OCI被稱之為“骨科之謎”［13］，其病因尚未明確。由于此病常在圍生期或產(chǎn)后出現(xiàn)，被認(rèn)為與妊娠后造成的應(yīng)力變化相關(guān)，如骶髂關(guān)節(jié)間隙增寬和韌帶的松弛以及盆腔的壓力增大［14］。本研究有11例未孕女性患者，占18.0%?；颊逴C水平與妊娠次數(shù)呈負(fù)相關(guān)，說明妊娠次數(shù)越多，OC越低［15］，骨轉(zhuǎn)化功能異常，越易出現(xiàn)異常硬化。多次妊娠患者的血清β-CTX明顯降低，提示多次生產(chǎn)會(huì)降低破骨能力，可能造成骨代謝改變，導(dǎo)致女性O(shè)CI發(fā)生?；颊遲P1NP水平與妊娠次數(shù)、生產(chǎn)次數(shù)呈負(fù)相關(guān)，說明妊娠、生產(chǎn)次數(shù)越多，tP1NP越低，成骨功能及骨轉(zhuǎn)化率下降［16］。NOMURA 等［16］研究納入了228例日本女性，發(fā)現(xiàn)育齡期女性較絕經(jīng)后女性tP1NP降低，可能與促卵泡激素水平相關(guān)。另一種可能的疾病發(fā)生機(jī)制是血管的損傷導(dǎo)致骨異常硬化，增大的子宮壓迫腹主動(dòng)脈及髂動(dòng)脈，造成短暫的缺血，引起局部骨質(zhì)的改變［17］。本研究超重亞組及非超重亞組骨代謝指標(biāo)tP1NP、β-CTX、OC、25-（OH）VD3、PTH均無差異。本研究未能采集到妊娠期體質(zhì)量，妊娠期體質(zhì)量對(duì)血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物是否有影響不得而知。為進(jìn)一步了解OC水平與疾病關(guān)系，本研究將疾病按照病程進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，短病程亞組患者的OC水平較長(zhǎng)病程亞組患者更低，推測(cè)短病程患者的病情可能更重，據(jù)此可提醒患者盡快就診。

多數(shù)OCI患者ESR、CRP正常，故探討其他的血清學(xué)標(biāo)志物對(duì)疾病的評(píng)估尤為重要。通過與血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，OC與VAS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示OC越低疼痛越嚴(yán)重。OCI治療的宗旨在于控制疼痛，目前一線藥物為非甾體類抗炎藥（NSAIDs）。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組25-（OH）VD3減低，25-（OH）VD3具有多重作用，參與機(jī)體免疫應(yīng)答、細(xì)胞生長(zhǎng)、分化［4］。本研究為臨床提供了治療依據(jù)，補(bǔ)充維生素D水平可能改善疾病狀態(tài)。因此，本研究對(duì)于OCI患者的藥物選擇和藥物應(yīng)用價(jià)值也有一定的指導(dǎo)意義。

本研究局限性：回顧性研究收集的數(shù)據(jù)有缺失，宮內(nèi)節(jié)育器的應(yīng)用可能影響疾病的發(fā)生。觀察組使用過生物制劑或免疫抑制劑（如柳氮磺吡啶為3例）的例數(shù)不足以分層處理，可能造成混雜偏倚。VAS評(píng)分有一定的主觀性，結(jié)合其他客觀評(píng)分可能避免患者情緒等引起的混雜偏倚。本文研究對(duì)象均為女性，是否可推廣到男性患者，尚需更多研究驗(yàn)證。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，女性O(shè)CI患者骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物中β-CTX、OC均較對(duì)照組顯著降低，代表OCI女性患者骨礦化異常、破骨功能下降，可為疾病鑒別提供依據(jù)。此外，OCI女性患者骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物OC與VAS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，表明血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物可反映患者疾病的嚴(yán)重程度。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)重視對(duì)OCI患者血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物的檢測(cè)，以期為患者骨病變的嚴(yán)重程度判斷和藥物選擇提供重要依據(jù)。由于OCI有一定自限性，可能存在選擇偏倚和混雜偏倚，很多明確診斷的病例未完善骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物檢查，期待后續(xù)長(zhǎng)期的隨訪觀察以及擴(kuò)大樣本量以佐證。

作者貢獻(xiàn)：劉辰婧提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，確定主要研究指標(biāo)及主要研究目的，負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、采集、清洗和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，負(fù)責(zé)論文起草、撰寫、修訂；宋慧負(fù)責(zé)病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的制定、收集研究指標(biāo)、質(zhì)控，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；李宏超負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法設(shè)計(jì)，樣本量的計(jì)算，數(shù)據(jù)質(zhì)量控制；過哲負(fù)責(zé)影像學(xué)數(shù)據(jù)收集；滿斯亮負(fù)責(zé)病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的制定、收集研究指標(biāo)、進(jìn)行影像學(xué)評(píng)分，以及質(zhì)控。

本文無利益沖突。