邵俏俏，馬菁，余雪純，于淼，祁亞賓，胡若冰，衛(wèi)珮如，肖偉，賈百靈，丁松澤

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是一種革蘭陰性菌，屬于微需氧細菌，可在家庭及人群中進行傳播［1-2］，是慢性胃炎、消化性潰瘍和胃腺癌的主要致病原因，并與許多胃腸外疾病密切相關(guān)，如：原因不明的缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、心腦血管疾病等［2］。目前我國H.pylori總感染率達56%，世界范圍內(nèi)平均感染率達50%以上［3］。隨著H.pylori耐藥菌株在人群中的流行，標準三聯(lián)療法根除療效已下降到不可接受的水平（＜80%）。對抗生素耐藥率的增加已成為H.pylori根除率下降的主要原因?！恶R斯特里赫特Ⅴ/佛羅倫薩共識報告》指出在克拉霉素耐藥性高的地區(qū)（＞15%）將含鉍劑四聯(lián)治療或非鉍劑四聯(lián)治療作為一線治療方案［4］。但四聯(lián)療法中應(yīng)用了2種甚至3種抗生素，這可能是導(dǎo)致H.pylori抗生素耐藥性普遍增加及不良事件發(fā)生率升高的部分原因，更重要的是鉍劑在一些地區(qū)不易獲得，國內(nèi)傳統(tǒng)的標準鉍劑四聯(lián)療法應(yīng)用受到極大限制。因此，迫切需要尋求一種新的安全、高效的根除方案。如何提高H.pylori根除率，控制耐藥菌株的流行，是目前臨床研究熱點。近幾年研究表明，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法的H.pylori根除率高達90%［5-9］。到目前為止，河南地區(qū)很少有研究評估二聯(lián)療法在根除H.pylori方面是否與標準鉍劑四聯(lián)療法一樣安全有效。此外，二聯(lián)療法可降低患者漏服風(fēng)險且不易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥菌株，更有利于臨床廣泛應(yīng)用。因此，本研究將評估雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林或呋喃唑酮二聯(lián)療法與標準鉍劑四聯(lián)療法在感染者中初次治療H.pylori時的臨床根除率、不良反應(yīng)發(fā)生率、成本-效果比，以期探索出一種安全、可靠的根除H.pylori方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究是一項開放標簽、單中心、隨機對照試驗。選取2020年4月至2021年10月在河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科就診和治療的符合納入標準的161例H.pylori感染患者為研究對象。采用隨機數(shù)字表法，將161例患者分為A組（55例）、B組（54例）和C組（52例），三組患者采用不同的治療方案。收集三組患者一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、體表面積（body surface area，BSA）、吸煙、飲酒、文化程度、家庭成員感染情況、外出就餐情況。本研究經(jīng)河南省人民醫(yī)院倫理委員會審查和批準〔（2020）年倫審第（82）號〕，在中國臨床試驗注冊中心完成注冊（注冊號：ChiCTR2000040051）。

1.2 納入、排除及終止標準

1.2.1 納入及排除標準：（1）13C-尿素呼氣試驗、胃鏡病理等任一項檢測結(jié)果陽性；（2）初次進行根除H.pylori治療；（3）年齡18～70歲；（4）簽署知情同意書。排除標準：（1）治療前1個月接受過PPI、鉍劑及抗生素治療；（2）有H.pylori治療史；（3）有上消化道疾病手術(shù)史；（4）處于妊娠、哺乳期；（5）入院前存在精神疾病、嚴重的呼吸道疾病、肝腎疾病、惡性腫瘤和其他疾病的治療；（6）嗜酒或其他任何增加治療不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險的情況；（7）對相關(guān)藥物過敏。

1.2.2 終止標準及剔除標準 終止標準：（1）治療期間癥狀加重；（2）治療期間出現(xiàn)無法耐受的嚴重不良反應(yīng)；（3）治療期間出現(xiàn)其他疾病干擾試驗結(jié)果。剔除標準：患者依從性差（藥物服用量少于80%）。

1.3 治療方案 A組采用標準鉍劑四聯(lián)療法：雷貝拉唑20 mg（2次/d，餐前0.5 h口服）、枸櫞酸鉍鉀220 mg（2次/d，餐前0.5 h口服）、阿莫西林1 000 mg（2次/d，餐后0.5 h口服）、呋喃唑酮100 mg（2次/d，餐后0.5 h口服）。B組采用雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法：雷貝拉唑20 mg（3次/d，餐前0.5 h口服）、阿莫西林1 000 mg（3次/d，餐后0.5 h口服）。C組采用雷貝拉唑聯(lián)合呋喃唑酮二聯(lián)療法：雷貝拉唑20 mg（3次/d，餐前0.5 h口服）、呋喃唑酮100 mg（3次/d，餐后0.5 h口服）。三組療程均為14 d。所有患者所用方案中藥物有一致性：同一藥物中商品名、化學(xué)名及規(guī)格相同，且藥品價格一致（表1）。在患者入組前，對患者詳細交代正確的服藥方法及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并多次向患者強調(diào)正規(guī)服藥的重要性。

表1 藥物選擇及零售價Table 1 Specifications and retail prices of four drugs

1.4 H.pylori根除的判斷標準 患者停藥至少4周后，復(fù)查13C-尿素呼氣試驗，結(jié)果陰性表明H.pylori根除成功，陽性表明H.pylori根除失敗。

1.5 不良反應(yīng)分析 通過微信、電話等對所有患者進行隨訪，觀察并記錄治療過程中的不良反應(yīng)。如果出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，以患者服藥期間出現(xiàn)的最明顯的一種不良反應(yīng)進行統(tǒng)計分析。

1.6 成本-效果分析 計算成本-效果比，成本-效果分析的目的在于探索達到某一治療效果時，成本較低的治療方案。成本-效果比=H.pylori治療方案1個療程的總費用/H.pylori根除率［10］。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計。符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料采用相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，組間兩兩比較以P＜0.016 7為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。使用意向性分析（ITT分析）對患者一般資料進行分析，根除H.pylori情況采用ITT分析和符合方案集分析（PP分析）分別進行評價。

2 結(jié)果

2.1 患者完成治療情況 A組、B組、C組分別有3例（5.5%）、1例（1.9%）、3例（5.8%）患者因無法耐受藥物不良反應(yīng)而提前退出本次試驗。

2.2 三組患者一般資料比較 使用ITT分析患者一般資料，161例患者中，男79例（49.1%），女82例（50.9%）；平均年齡（41.8±11.6）歲。三組患者的性別、年齡、BMI、BSA、吸煙、飲酒、文化程度、家庭成員感染情況、外出就餐情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 三組患者H.pylori根除率比較 161例接受初次治療的患者中，ITT分析：A組根除率為83.6%（46/55），B組根除率為81.5%（44/54），C組根除率為48.1%（25/52）；PP分析：A組根除率為88.5%（46/52），B組根除率為83.0%（44/53），C組根除率為51.0%（25/49）。三組H.pylori根除率ITT、PP分析比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；A組和B組的H.pylori根除率高于C組（P＜0.016 7）。

2.4 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 在PP分析中，三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中B組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于A組和C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.016 7），見表3。

表3 三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較（PP分析）〔n（%）〕Table 3 Treatment-related adverse reactions in three groups

2.5 成本-效果分析 在PP分析中，A、B、C組成本-效果比分別為3.33（294.83/88.5）、4.17（346.22/83.0）、3.78（192.55/51.0），A組的成本-效果比優(yōu)于B、C組。

3 討論

目前，隨著臨床應(yīng)用抗生素機會增加以及根除H.pylori失敗后導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥菌株在全世界范圍流行，對抗生素耐藥率增加成為一線方案根除失敗的重要原因［2，11］。2019年國內(nèi)一項研究表明，在初治患者中，H.pylori對甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的耐藥率分別為78.4%、19.0%、23.3%，而阿莫西林的耐藥率僅為1.2%［12］。近年來，多項臨床試驗顯示新的二聯(lián)療法對H.pylori根除率高達90%［7-8，13-16］。臨床上二聯(lián)療法一般使用阿莫西林1.0 g、3次/d或0.75 g、4次/d的給藥方式，療程為14 d。一項研究對≥60歲或有多種合并癥的H.pylori感染者采用了阿莫西林1 000 mg聯(lián)合雷貝拉唑10 mg 3次/d的給藥方式，根除率為90.9%，不良反應(yīng)發(fā)生率低（11.1%）且多為輕度，可見通過減少PPI劑量或頻次、阿莫西林3次/d給藥時，在≥60歲或有多種合并癥的H.pylori感染者中的H.pylori根除率仍然較高且安全［14］。目前二聯(lián)療法相關(guān)研究較少，并且存在藥物劑量和給藥頻次不統(tǒng)一等問題，亟待進一步解決。中國屬于H.pylori感染率較高的國家，H.pylori感染導(dǎo)致諸多胃腸道疾病，帶來巨大的社會、經(jīng)濟和衛(wèi)生健康負擔(dān)，尋求單一抗生素聯(lián)合PPI的根除方案，對根除H.pylori、減少抗生素濫用及改善患者依從性等方面，具有重要的社會價值及臨床指導(dǎo)意義。本研究對雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林或呋喃唑酮的二聯(lián)療法與由阿莫西林+呋喃唑酮組成的標準鉍劑四聯(lián)療法進行比較，以評估二聯(lián)療法的效果。

REN等［13］以上海120例非潰瘍性消化不良的H.pylori陽性患者為研究對象，評估了阿莫西林（1 000 mg，3次/d）聯(lián)合雷貝拉唑（20 mg或10 mg，2次/d）的療效，結(jié)果顯示基于雷貝拉唑（20 mg，2次/d）和雷貝拉唑（10 mg，2次/d）二聯(lián)療法的根除率ITT分別為89.8%、75.9%，PP分析分別為93.0%、80.0%，表明較高劑量的PPI可能是增加二聯(lián)療法根除率的關(guān)鍵因素。目前二聯(lián)療法中多采用雷貝拉唑20 mg、4次/d或雷貝拉唑20 mg、3次/d的給藥方案。為方便患者服藥，降低漏服風(fēng)險，本研究采用雷貝拉唑20 mg、3次/d給藥方式抑制胃酸分泌，研究結(jié)果顯示雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法與標準鉍劑四聯(lián)療法根除H.pylori療效相似，原因可能與雷貝拉唑（20 mg，3次/d）穩(wěn)定而持久的抑酸作用密切相關(guān)。根除H.pylori時，PPI通過抑制胃壁細胞上H+/K+-ATP酶的活性調(diào)節(jié)胃酸分泌，其中，雷貝拉唑受細胞色素P4502C19（CYP2C19）多態(tài)性的影響較?。?7］；雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法中高劑量雷貝拉唑發(fā)揮強大抑酸作用時，阿莫西林在胃內(nèi)吸收率達90%以上，可進行有效殺菌。此外，PPI可減低胃內(nèi)細菌負荷，產(chǎn)生直接抗菌效果［18-19］。

阿莫西林屬于廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，通過抑制黏肽酶阻止細菌細胞壁正常合成，導(dǎo)致細菌菌體膨脹成球形而裂解死亡［20-21］。阿莫西林是國內(nèi)根除H.pylori或耐藥性H.pylori感染最常用的抗生素，具有pH依賴性和時間依賴性，在酸性條件下藥效穩(wěn)定。REN等［13］研究了阿莫西林（1 000 mg，3次/d）聯(lián)合雷貝拉唑（20 mg，3次/d）的二聯(lián)方案用于根除H.pylori，根除率分別為89.8%（ITT分析）和93%（PP分析）。YU等［7］在抗生素耐藥率相對較高的上海地區(qū)評估了阿莫西林（1 000 mg，3次/d）聯(lián)合埃索美拉唑（40 mg，2次/d），療程為14 d的二聯(lián)療法的療效，結(jié)果顯示H.pylori根除率分別為92.5%（ITT分析）和96.1%（PP分析）。以上研究顯示二聯(lián)療法可以獲得較好的根除率。本研究重點評估了2種3次/d給藥的二聯(lián)療法（雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林、雷貝拉唑聯(lián)合呋喃唑酮）與標準鉍劑四聯(lián)療法的根除效果，研究結(jié)果顯示：雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法根除率ITT分析為81.5%，PP分析為83.0%，在PP分析中，標準鉍劑四聯(lián)療法和雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林的二聯(lián)療法的根除率均未達到90%，可能與本研究樣本量較小或者人群中菌株的分型相關(guān)。

呋喃唑酮是一種硝基呋喃類抗生素，通過干擾細菌的多種氧化還原酶，阻斷其正常代謝，發(fā)揮廣譜抗菌作用，初次耐藥率非常低，發(fā)生二次耐藥的風(fēng)險亦很少有報道［22-23］。呋喃唑酮口服后不易吸收入血液（口服僅吸收5%），藥物在胃內(nèi)作用時間長，可達8～9 h，為發(fā)揮抗H.pylori作用創(chuàng)造微環(huán)境。在本研究中，患者口服呋喃唑酮100 mg、3次/d，日劑量小于0.6 g，在治療過程中密切監(jiān)測不良反應(yīng)情況，未見多發(fā)性神經(jīng)炎等嚴重不良反應(yīng)，提示患者對該劑量耐受。有研究顯示含有呋喃唑酮（100 mg、3次/d或4次/d，療程14 d）的療法似乎可以達到理想的根除率，同時不良反應(yīng)發(fā)生率低［24］。本研究中，呋喃唑酮聯(lián)合雷貝拉唑二聯(lián)療法的根除率較低，僅為48.1%（ITT分析）和51.0%（PP分析），此根除率遠低于臨床可接受水平（＞80%）［25］，根除失敗的原因尚不清楚，可能與呋喃唑酮對胃酸不敏感，在充分抑制胃酸時，抗菌療效不穩(wěn)定有關(guān)，呋喃唑酮可能不適合應(yīng)用于二聯(lián)療法。

關(guān)于藥物不良反應(yīng)，本研究結(jié)果顯示三組根除方案治療H.pylori過程中最常見的不良反應(yīng)是惡心，雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法的安全性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率僅為7.5%，顯著低于標準鉍劑四聯(lián)療法的不良反應(yīng)發(fā)生率（38.5%）。YANG等［8］在重慶進行的一項療程為14 d的非劣效性研究中，含阿莫西林的二聯(lián)療法作為根除H.pylori的一線方案不良反應(yīng)發(fā)生率為6.3%，本研究結(jié)果與之一致。國內(nèi)外多項研究表明，含阿莫西林的二聯(lián)療法用于一線治療安全、有效，且不良反應(yīng)較其他療法明顯減少，可考慮作為根除H.pylori初次治療方案［15，26-27］。

本研究對雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法與標準鉍劑四聯(lián)療法的成本-效果分析表明，前者效價比不具優(yōu)勢。但如果標準鉍劑四聯(lián)療法治療失敗，多種抗生素的應(yīng)用可能加速H.pylori耐藥菌株的流行，縮小了補救治療中抗生素的選擇范圍。而且，由于藥物數(shù)量增加，可能導(dǎo)致患者依從性降低，影響根除療效［28］。二聯(lián)療法作為簡單方便、安全有效、不易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥的一種根除方案，更有利于臨床廣泛應(yīng)用，同時也限制了耐藥菌株流行。

本研究仍存在一些缺陷和局限性：第一，本研究作為單中心研究樣本量較小，僅顯示了河南地區(qū)不同方案對H.pylori的根除效果，仍需大樣本、多中心研究進一步驗證其療效及安全性；第二，由于條件限制，本研究未能收集到H.pylori耐藥性和胃內(nèi)pH值等信息。

綜上所述，對于H.pylori感染患者進行初次根除時，雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法與標準鉍劑四聯(lián)療法根除H.pylori療效相似、安全性更高，可考慮作為一線治療的備選方案。此外，呋喃唑酮聯(lián)合雷貝拉唑二聯(lián)療法根治H.pylori效果差，呋喃唑酮可能不適合二聯(lián)療法。本研究為臨床治療H.pylori的用藥提供了參考。

作者貢獻：邵俏俏、丁松澤提出研究思路，設(shè)計研究方案，包括二聯(lián)療法的藥物種類、劑量、給藥頻次的選擇；邵俏俏、馬菁負責(zé)試驗及研究過程的實施，包括收集患者的一般資料信息、輔助患者填寫調(diào)查問卷、通過電話或微信進行隨訪；余雪純、于淼負責(zé)資料及數(shù)據(jù)的整理和統(tǒng)計學(xué)分析、繪制圖表；祁亞賓、胡若冰、衛(wèi)珮如、肖偉負責(zé)篩選患者并指導(dǎo)試驗過程；余雪純、賈百靈負責(zé)監(jiān)督研究；邵俏俏負責(zé)論文起草；丁松澤負責(zé)最終版本修訂，對論文整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。