陳澤然，易婷，高萍，金碩果

清除體內(nèi)代謝產(chǎn)物是由淋巴系統(tǒng)所執(zhí)行的一個重要生物學(xué)功能。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，淋巴管并沒有延伸到大腦，腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）循環(huán)系統(tǒng)是大腦代謝產(chǎn)物的主要清除途徑。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是機(jī)體代謝極其活躍的器官，成年人大腦每天需要清除大約7 g垃圾蛋白［1］。神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對細(xì)胞外環(huán)境的變化極為敏感，為了維持穩(wěn)態(tài)，這些代謝產(chǎn)物需要及時從腦中清除。但是，許多學(xué)者質(zhì)疑傳統(tǒng)觀念認(rèn)為的大腦清除代謝產(chǎn)物途徑的效率，所以開始探尋腦內(nèi)是否存在其他代謝產(chǎn)物清除途徑。過去醫(yī)學(xué)界一直存有對“淋巴系統(tǒng)沒有延伸到中樞神經(jīng)系統(tǒng)”的爭議，早在1869年已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔（subarachnoid space，SAS）內(nèi)注射的示蹤劑可出現(xiàn)于頸部淋巴結(jié)，這提示腦內(nèi)可能存在CSF-頸部淋巴結(jié)的淋巴引流途徑［2］，但是腦淋巴引流途徑一直沒有得到解剖學(xué)證實(shí)。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)（glymphatic system 或者 glymphatics）是2012年ILIFF等［3］新提出的概念，其是主要依賴星形膠質(zhì)細(xì)胞水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）驅(qū)動的全腦范圍內(nèi)的血管周圍途徑，能夠輸送營養(yǎng)和神經(jīng)活性物質(zhì)、清除內(nèi)外源性代謝產(chǎn)物［4-5］，是維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要液體流動系統(tǒng)。近年來腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)方向成了神經(jīng)科學(xué)研究的前沿和熱點(diǎn)。已有研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）［6］、 帕 金 森 ?。≒arkinson's disease，PD）［7］、腦卒中［8］、創(chuàng)傷性腦損傷［9］、慢性失眠［10］、慢性應(yīng)激［11］、正常顱壓性腦積水［12］等疾病狀態(tài)下腦內(nèi)膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的功能呈現(xiàn)下降趨勢。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的研究有可能為腦部疾病病理機(jī)制研究提供新視角，并可能成為多種腦部疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wanfang Data）、PubMed（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）。中文檢索詞包括“膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)”“類淋巴系統(tǒng)”“腦膜淋巴管”“淋巴滯留性腦病”“淋巴滯留性腦水腫”。英文檢索詞包括“glymphatic system”“meningeal lymphatics”“neurological diseases”“pathology”“cerebrospinal fluid”，檢索時間為2012-01-01至2022-02-28。同時追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)與腦部疾病的基礎(chǔ)研究、臨床研究和文獻(xiàn)研究。排除無法獲取全文和數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、質(zhì)量不高及陳舊的文獻(xiàn)。

1 腦淋巴系統(tǒng)的探索

生理情況下，淋巴系統(tǒng)對維持組織液穩(wěn)態(tài)和免疫反應(yīng)至關(guān)重要，其分布的密度與組織代謝率有關(guān)，理論上腦作為機(jī)體代謝極其活躍的器官應(yīng)該存在與外周系統(tǒng)類似的、非常高效的淋巴系統(tǒng)。很長一段時間研究者認(rèn)為腦內(nèi)并不存在淋巴系統(tǒng)，代謝產(chǎn)物的清除主要依賴CSF循環(huán)及血液循環(huán)完成［13］。但是CSF循環(huán)理論本身有不能解釋的現(xiàn)象，比如，腦實(shí)質(zhì)并不與CSF直接接觸，受到代謝產(chǎn)物相對分子質(zhì)量的限制，CSF循環(huán)可能并不高效。傳統(tǒng)的CSF循環(huán)理論中，脈絡(luò)膜是絕大部分CSF的生成部位，那么對于腦積水患者清除脈絡(luò)膜應(yīng)該有效，然而臨床數(shù)據(jù)分析提示脈絡(luò)膜切除術(shù)對治療腦積水基本無效，腦積水患者仍需要腦室-腹腔分流手術(shù)治療［14］。“腦內(nèi)是否有淋巴系統(tǒng)”的爭議和研究一直存在，1869年Schwalbe首次將示蹤劑注入動物SAS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)示蹤劑出現(xiàn)于顱外淋巴系統(tǒng)［2］。F?LDI等［15］和 CASLEYSMITH等［16］采用外科手術(shù)或放射線照射等方法阻斷動物頸部的淋巴引流，造成腦淋巴回流不完全性阻斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)動物出現(xiàn)嚴(yán)重的淋巴滯留性腦水腫，腦的形態(tài)結(jié)構(gòu)、CSF壓力、血壓、腦電圖及動物行為均發(fā)生了明顯的病理性改變，某些生化指標(biāo)也出現(xiàn)異常。頸部淋巴回流受阻可致腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)改變和功能異常，說明該途徑對維持腦的正常生理功能具有重要作用［17］。LI等［18］運(yùn)用電鏡發(fā)現(xiàn)人硬腦膜間質(zhì)細(xì)胞之間存在圓形或橢圓形非血管的管狀結(jié)構(gòu)，這種管狀結(jié)構(gòu)被命名為“氣孔”，發(fā)揮了腦部淋巴引流的作用。ZERVAS等［19］研究發(fā)現(xiàn)結(jié)扎大鼠頸部多根淋巴管后，動脈血中檢測到的腦脊液示蹤劑（125I標(biāo)記的人血白蛋白）減少約一半。眾多的研究提示腦內(nèi)可能存在具有淋巴系統(tǒng)功能的結(jié)構(gòu)，但大腦內(nèi)的淋巴循環(huán)路徑及淋巴管如何分布這一疑問始終未能得到明確解答。

2 腦淋巴系統(tǒng)的新發(fā)現(xiàn)

2012年，ILIFF等［3］報(bào)道了小鼠腦內(nèi)廣泛存在著以血管周圍間隙為基礎(chǔ)的CSF-腦組織液快速交換流動系統(tǒng)。不同分子量的熒光示蹤劑標(biāo)記的人工CSF被注入枕大池，運(yùn)用雙光子活體成像技術(shù)、免疫熒光技術(shù)、放射免疫技術(shù)等對小鼠腦進(jìn)行動態(tài)追蹤，發(fā)現(xiàn)了一個可促進(jìn)腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）的CSF-腦組織液交換流動系統(tǒng)，在結(jié)構(gòu)上主要由動脈、靜脈周圍間隙以及位于星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上的AQP4組成，因其在功能上類似于外周淋巴系統(tǒng)，依賴星形膠質(zhì)細(xì)胞來發(fā)揮作用，所以稱之為膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)，這一概念的提出是對傳統(tǒng)腦代謝途徑的突破性認(rèn)識。之后LOUVEAU等［20］和ABSINTA等［21］分別在小鼠、人類和非人類靈長類動物中觀察到了腦膜淋巴管。由此腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)的路徑基本清晰，逐漸積累的研究結(jié)果提示，膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的功能絕大部分集中在睡眠時期執(zhí)行［22］，而且受內(nèi)源性晝夜節(jié)律控制，高質(zhì)量的睡眠有助于更多的CSF流動以及更強(qiáng)的大腦CSF-腦間質(zhì)液之間代謝功能［23］。AQP4的極化分布對膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的高效轉(zhuǎn)運(yùn)至關(guān)重要，多項(xiàng)基于基因敲除動物模型的研究表明AQP4的缺失會降低類淋巴系統(tǒng)的運(yùn)輸和清除能力［24］，而AQP4還受動脈搏動［25］、年齡［26］等因素影響。目前膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的研究有活體和離體兩種手段［27］?；铙w成像研究有雙光子成像、超聲成像、影像學(xué)成像〔磁共振成像（MRI）和正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）〕3種方式，超聲成像空間分辨度達(dá)到mm級，影像學(xué)成像僅有cm級，而雙光子成像空間分辨度可達(dá)到μm級，并且可以實(shí)時、清楚顯示示蹤劑在血管周圍間隙和腦實(shí)質(zhì)的流動，因而研究應(yīng)用最多。離體研究主要是腦切片成像研究，其結(jié)合了組織學(xué)、熒光示蹤激光成像技術(shù)，空間分辨度同樣可達(dá)μm級，能綜合顯示整個大腦的示蹤劑流動。近年來，也有研究者以近紅外熒光成像的方法進(jìn)行研究［28］。

3 膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)：腦部疾病研究新方向

膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充了人們對腦結(jié)構(gòu)與功能的認(rèn)識和理解，使得研究者重新考慮血-CSF屏障、CSF循環(huán)、腦組織液體流動及代謝途徑和腦組織的“免疫豁免”。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的研究可為腦部疾病提供新的研究思路，可能是潛在且有前景的腦部疾病治療的新靶點(diǎn)。

3.1 膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)可能為神經(jīng)退行性疾病等發(fā)病機(jī)制和診治策略研究帶來新視角 腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)通過參與多種病理性蛋白的清除過程，40%～80%的大蛋白分子和溶質(zhì)通過此途徑清除。腦內(nèi)異常蛋白如Aβ、tau蛋白、α 突觸核蛋白（α synuclein，α syn）沉積是神經(jīng)退行性疾病發(fā)生、發(fā)展的重要病理特征，清除這些核心致病物質(zhì)是阻止或延緩疾病進(jìn)展的關(guān)鍵［29-31］。研究觀察到在AD發(fā)病早期，膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)減少發(fā)生在Aβ沉積之前［32］。調(diào)節(jié)膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能有望成為神經(jīng)退行性疾病的治療靶點(diǎn)，為AD、PD患者的治療帶來新希望。REN等［33］研究發(fā)現(xiàn)n-3多不飽和脂肪酸可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化從而維持AQP4 極化分布，有利于增強(qiáng)促進(jìn)腦內(nèi)膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能和促進(jìn)Aβ的清除。YIN等［34］研究顯示有氧運(yùn)動能增加對外源性Aβ的清除，有助于緩解早期AD的認(rèn)知損傷。CAO等［35］研究發(fā)現(xiàn)在慢性腦缺血所致認(rèn)知障礙模型中，地高辛能提高膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能，改善認(rèn)知功能損傷。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)清除沉積蛋白的有效途徑，值得更多研究者探索其在多種腦部疾病中的作用及機(jī)制。

3.2 膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)有望為一些腦部疾病診斷提供新的有效證據(jù) 既往對輕型腦創(chuàng)傷的診斷主要通過臨床表現(xiàn)，缺乏明確的影像學(xué)特異性證據(jù)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，人腦發(fā)生輕型損傷后可在顱腦MRI上觀察到微小血管周圍間隙擴(kuò)大增多，提示血管周圍間隙擴(kuò)大及數(shù)目增加是診斷輕型顱腦損傷的有效證據(jù)［36-37］。特發(fā)性顱內(nèi)高壓（idiopathic intracranial hypertension，IIH）是無明確原因的以頭痛、視力下降等為主要表現(xiàn)的顱內(nèi)高壓綜合征，影像學(xué)檢查不能發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病變，且CSF檢查正常，是一種排他性診斷。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為CSF生成增加、CSF流出道阻塞及靜脈竇壓力增加是其發(fā)病機(jī)制。但不同于CSF分泌過多的疾病，IIH患者不會發(fā)生腦積水，且腦室大小正常，部分學(xué)者對CSF生成增加導(dǎo)致特發(fā)性顱內(nèi)壓升高這個論點(diǎn)產(chǎn)生了質(zhì)疑。隨著膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的研究深入，排除了占位、感染、血栓等多種繼發(fā)病因，IIH的發(fā)病機(jī)制可能是由于腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)循環(huán)受阻［38-39］。此外，研究發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)周圍同樣存在與大腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)相通的類淋巴管道，并且可以清除人Aβ，青光眼的小鼠眼睛反而保留了大量的毒性Aβ［40］，這為青光眼的診斷提供了新的影像變化證據(jù)。

3.3 膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)可能是腦部疾病治療給藥方式的新途徑 有研究在動物及人類腦中發(fā)現(xiàn)了隱藏的腦膜淋巴管［20-21］，使CSF-外周淋巴系統(tǒng)的腦淋巴引流途徑有了解剖學(xué)基礎(chǔ)，而腦淋巴引流途徑可能是潛在且有前景的新的中樞給藥途徑。血-CSF屏障作為高選擇性的物理屏障能夠阻止病原體以及毒性物質(zhì)從循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部，是維持腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要結(jié)構(gòu)，但是這一結(jié)構(gòu)也同時阻礙了不少治療性的藥物進(jìn)入腦內(nèi)，因而使得腦部疾病的治療變得困難。因此，一個安全、高效的新型腦部藥物遞送策略成為治療腦部疾病的重要研究目標(biāo)。ZHAO等［41］以裝載吲哚菁綠的聚合物納米顆粒為藥物輸送模型，經(jīng)頸部皮下給藥，顆粒會先匯聚在局部頸深淋巴結(jié)，然后通過腦膜淋巴管高效地運(yùn)輸?shù)侥X部，進(jìn)而起到顯著地抑制小鼠腦膠質(zhì)瘤的生長、延長治療生存期的作用。這是一種繞過了經(jīng)典的血-CSF屏障而借助于腦淋巴引流途徑的突破性的藥物遞送策略，為中樞神經(jīng)疾病提供了新的治療途徑，將可能是一個有意義的研究方向。

總之，從最初對腦內(nèi)不存在淋巴系統(tǒng)的不斷質(zhì)疑，到腦膠質(zhì)淋巴途徑的發(fā)現(xiàn)，再到腦膜淋巴管的確認(rèn)以及之后持續(xù)的研究進(jìn)展，人們對腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的循環(huán)過程及調(diào)節(jié)逐漸清晰。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)通過全腦血管周圍間隙網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)促進(jìn)了CSF和組織液交換，運(yùn)送給腦組織營養(yǎng)物質(zhì)和神經(jīng)活性物質(zhì)，也排出腦組織內(nèi)代謝產(chǎn)物并維持其內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，在神經(jīng)退行性疾病、腦卒中、腦損傷等病理生理過程中發(fā)揮重要作用，加深對腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的研究可為腦部疾病的診斷提供新的依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：陳澤然提出研究思路、資料收集與整理、論文撰寫；易婷、高萍負(fù)責(zé)資料收集；陳澤然、金碩果負(fù)責(zé)最終版本修訂，對論文負(fù)責(zé)。所有作者確認(rèn)論文終稿。

本文無利益沖突。