張卓然,李小瑩,李曉玲,王香平,岳小林

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院，北京 100053)

國家鼓勵醫(yī)學科學技術創(chuàng)新，支持促進醫(yī)學科技成果的轉化和應用。涉及人的臨床試驗/研究有助于生物醫(yī)學的發(fā)展，但須以科學研究基礎為前提，以遵守醫(yī)學倫理規(guī)范為條件。在保障受試者安全及合法權益的框架下，倫理委員會起著協(xié)助臨床試驗/研究規(guī)范實施的支撐作用。涉及人的臨床研究成果早期往往以論文或研究報告形式展現(xiàn)，成果報告的形成和發(fā)布同樣也需要符合倫理要求。世界醫(yī)學大會2013年修訂的《赫爾辛基宣言》指出作者、申辦者、編輯和出版者對于研究成果的出版和發(fā)布都有倫理義務，不遵守宣言原則、不符合倫理要求的研究報告和研究結果不應被接受發(fā)表[1]。作為生物及臨床醫(yī)學研究成果發(fā)表的重要載體，學術期刊除了傳統(tǒng)意義上審核所投稿件的學術質(zhì)量、統(tǒng)計學運用、文字表述等內(nèi)容外，近年來在稿件受理、初審和修稿等階段愈發(fā)關注事先的倫理審查[2]及審查憑證。學術期刊的倫理審查主要涉及兩部分：一是稿約或投稿系統(tǒng)中明確要求作者說明臨床科研活動倫理審查事項，二是期刊建議作者關注或補充的倫理要求(如作者署名、利益沖突、學術不端等有關出版?zhèn)惱韱栴})[3]。前者往往是學術期刊和倫理委員會工作的交集，也是本文擬從倫理委員會視角著重討論的關鍵。本文將從倫理委員會了解到的學術期刊對投稿的臨床研究論文或報告的倫理審查要求、原則，結合倫理委員會受理處理的作者倫理訴求、審查現(xiàn)狀和實踐案例，提出針對學術期刊、臨床研究作者和倫理委員會的基本建議，為進一步規(guī)范我國臨床研究論文或報告發(fā)表的合規(guī)性提供解決思路。

1 對學術期刊審查投稿文稿倫理要求及原則的認知

在日常工作中，倫理委員會辦公室常會接收到作者對臨床研究論文或報告投稿的倫理咨詢，接觸到學術期刊審查投稿論文或報告的倫理要求和原則。國外的學術期刊很早就開展了對投稿論文及研究報告的倫理審查，距今已積累了較多成熟經(jīng)驗[4]。1978年國際醫(yī)學期刊編輯委員會(International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE)發(fā)表《生物醫(yī)學期刊投稿的統(tǒng)一要求》(Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals)(以下簡稱《要求》)提出針對出版商、期刊編輯及文章作者(研究者)等的倫理約束?！兑蟆方?jīng)多次修訂，更名為《學術研究實施與報告和醫(yī)學期刊編輯與發(fā)表的推薦規(guī)范》(Recommendations for the Conduct， Reporting，Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals)(以下簡稱《ICMJE 推薦規(guī)范》)，并從利益沖突申報、受試者保護、臨床試驗注冊、臨床試驗數(shù)據(jù)共享等方面細化出對投稿作者的倫理審查要求[5]。我國學術期刊對投遞的臨床研究論文或報告文稿的倫理審查較國外起步晚，尚無統(tǒng)一的審查規(guī)范，但審查意識日漸增強。如2005年中華醫(yī)學會要求其各系列雜志在投稿須知中增加醫(yī)學研究倫理要求[6]。從2016年施行《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》要求“在學術期刊發(fā)表涉及人的生物醫(yī)學研究成果的項目研究者，應當出具該研究項目經(jīng)過倫理審查批準的證明文件”[7]，到2019年頒布《中華人民共和國基本醫(yī)療衛(wèi)生與健康促進法》規(guī)定“開展藥物、醫(yī)療器械臨床試驗和其他醫(yī)學研究應當遵守醫(yī)學倫理規(guī)范，依法通過倫理審查，取得知情同意”[8]，均體現(xiàn)我國對涉及人的生物醫(yī)學研究把受試者權益保護凌駕于科學探索之上的思想認識，同時明確了臨床試驗/研究成果的形成和發(fā)表也應以對人的保護為先。目前國內(nèi)學術期刊在稿約中主要要求作者提供倫理委員會審查相關信息和資料，比如說明涉及人的研究是否提交倫理委員會進行審查、倫理審查是否獲批，論文中明確本研究是否已獲得受試者的知情同意等[9]。

由此，倫理委員會小結出學術期刊審查投稿論文的倫理要求和原則主要包括：①以受試者安全和權益為先，即考慮到臨床研究帶給受試者及社會的益處和風險，風險受益比是否合理。這也是學術期刊進行倫理審查的首要原則。②以研究科學性為基準，即研究設計、實施、指標評估等全過程是否符合普遍認可的科學原理，是否符合倫理學要求，是否得到倫理委員會和相關部門的審查與監(jiān)管。特別是設置盲法對照或安慰劑對照的干預性研究，還需考慮對照措施的選擇是否符合相關倫理準則，是否會因選擇不當造成對受試者的傷害以及傷害程度有多大。③以尊重受試者知情同意為根本，即研究是否充分尊重和保障受試者參與研究的自主決定權，是否明確獲得受試者本人或監(jiān)護人知情同意的方式、過程和范圍。④關注受試者隱私保護，即研究是否對可識別的受試者身份信息采取保護措施，因研究需要是否在獲得受試者本人或監(jiān)護人知情同意的前提下保留可辨認的身份描述等[10]。上述要求和原則在一定意義上同倫理委員會的審查價值和理念不謀而合。

2 倫理委員會面臨的投稿論文訴求及現(xiàn)狀

作者常在(擬)投稿階段向倫理委員會提出協(xié)助解決學術期刊倫理審批要求的請求或相關咨詢。倫理委員會在實踐中常面臨：①作者對學術期刊倫理審查要求合理性的困惑咨詢；②作者為投稿論文所屬的臨床研究申請倫理審查這兩種情況。

2.1 作者對學術期刊倫理審查要求合理性的困惑咨詢

國際上《ICMJE推薦規(guī)范》《出版?zhèn)惱砦瘑T會標準》《世界醫(yī)學編輯協(xié)會標準》和《科學編輯委員會標準》等相對系統(tǒng)的期刊倫理審查準則與標準，指導著國外學術期刊在稿約或投稿系統(tǒng)中對臨床研究倫理審查的要求逐步細化明確，而我國的大部分學術期刊要求相對泛化，細化程度不足。吳艷妮等[11]對10種國外和10種國內(nèi)Top生物醫(yī)學期刊稿約中的倫理審核要求進行分析，結果顯示9篇國外期刊除了要求稿件中寫明論文所屬的臨床研究倫理審批情況、審批機構名稱和審批編號外，還需說明該研究的研究對象知情同意情況(知情同意書以附件形式上傳)，同時還規(guī)定倫理審批情況在稿件中闡述的位置。而國內(nèi)的10種期刊基本停留在論文僅回答其所屬的臨床研究是否經(jīng)過“倫理審批”、是否存在“知情同意”層面。僅1種期刊在稿約內(nèi)注明了臨床試驗類稿件需寫明倫理審批及研究對象知情同意的情況。因此，作者在投稿國外學術期刊時通常會遵照國際標準，提前和倫理委員會溝通，做好涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查的準備；但在投稿國內(nèi)學術期刊時，由于期刊對論文所屬的臨床研究倫理審查要求籠統(tǒng)，多數(shù)采用“倫理審查一刀切”的方式，極少有根據(jù)不同研究類型規(guī)定針對性要求的[12]，作者會經(jīng)常不解地詢問倫理委員會：期刊的某些倫理審查要求是何意、是否合理及如何解決。筆者總結工作中遇到的這類困惑主要集中在：①論文所屬的何種臨床研究須經(jīng)過倫理委員會的審查(如個案報道是否需要)；②論文所屬的何種臨床研究需要事先征得研究對象的知情同意、何種情形下能豁免知情同意；③臨床研究注冊等方面問題。

2.2 作者為投稿論文所屬的臨床研究申請倫理審查的現(xiàn)狀

作者在大體了解期刊的倫理審查要求后，就著手向倫理委員會申請臨床研究的倫理審查。此時的倫理委員會又將面對兩種情形，第一種是研究者在投稿前就已將論文所屬的臨床研究申請了倫理審查，第二種是臨床研究活動實施前未事先申請倫理審查，作者在投稿后申請倫理審查或申請出具論文的倫理證明。

2.2.1 投稿前申請的臨床研究倫理審查常見問題

作者為投稿論文所屬的臨床研究向倫理委員會遞交倫理初始審查申請。倫理委員會在受理申請時發(fā)現(xiàn)，作者在研究類型判斷、研究風險識別、研究受益理解和知情同意適用等方面常犯一些“共性”問題。這些“共性”問題的發(fā)生，也是作者未能真正意義上理解期刊倫理審查要求的反映。筆者結合實踐案例，剖析 “共性”問題，厘清解決關鍵，既能為作者合規(guī)通過論文所屬研究的倫理審查省時節(jié)力，也能從源頭上促使論文達到學術期刊倫理審查標準。

①研究類型上混淆“干預性研究”和“觀察性研究”。

案例：為了驗證基于某項多延遲無創(chuàng)影像技術的腦血流灌注功能定量評估系統(tǒng)對急性卒中患者腦卒中缺血程度評估的準確性、優(yōu)化急性卒中綠色通道中的影像學評估流程、制定超時間窗急性前循環(huán)缺血性卒中患者的精準影像學評估方法及流程，研究者在患者就診行常規(guī)影像學檢查(磁共振彌散加權成像、頭頸部CT血管造影)時，額外增加了基于該多延遲影像技術的檢查序列，便于收集、比較同常規(guī)影像技術檢查結果的差異。研究者認為在本研究中患者就診做的影像學檢查屬于常規(guī)醫(yī)療范疇，新增的檢查序列對患者的影響可忽略不計，因此以“觀察性研究”申請倫理初始審查并建議倫理委員會以簡易審查程序處理。倫理委員會以研究類型判斷有誤駁回研究者申請，建議修改項目材料。

臨床研究類型的判斷是根據(jù)研究有無設計干預因素確定，可分為干預性研究、觀察性研究兩類。干預性研究是研究者基于研究目的主動施加某種干預措施(即研究性干預措施)，按照重復、對照、隨機化原則控制非干預措施影響的同時總結研究性干預措施的效果。觀察性研究則是真實觀察如實記錄影響研究對象的客觀存在因素，描述和客觀分析觀察結果。換言之，觀察性研究不需對研究對象施加研究性任何干預措施，也不會使研究對象承擔超出常規(guī)診療或疾病防控需要的額外健康(疾病)風險或經(jīng)濟負擔的[13]。案例中的患者(研究對象)接受基于某項多延遲影像技術的檢查序列檢查，實際上是研究者出于研究目的對患者施加的研究性干預措施，不屬于患者常規(guī)診療范疇，因而研究者想當然認為觀察性研究并不合適。研究對象若因參加觀察性研究接受超出常規(guī)診療或疾病防控需要的額外檢查、檢驗、診斷等措施，可能造成的風險超出最小風險的，此類觀察性研究也應參照干預性研究管理[14]。

②研究風險識別上未能區(qū)分診療風險和研究風險。

案例：在一項探析癲癇腦手術對患者記憶影響的臨床研究中，研究者通過評估量表擬對符合入組標準的進行過腦手術治療的癲癇患者進行記憶測試，評價術后患者認知和記憶功能的變化。在提供給患者的研究用知情同意書中，研究者將腦手術可能的并發(fā)癥(如昏迷、肢體活動障礙)等作為研究風險告知患者。倫理委員會建議研究者在知情同意書中增加受試者因參加本研究可能遭受的預期風險與不便、研究者對此擬采取的應急措施及能使研究風險最小化的措施等內(nèi)容。

科學研究活動中的風險是一種對受試者的潛在傷害。參加臨床研究的受試者會面臨疾病常規(guī)診療風險和研究風險。從科研角度看，研究風險需要研究者和倫理委員會重點關注，也是倫理審查要素之一。研究風險通常包括生理方面的身體傷害、不適，心理方面的情感折磨、壓力，社會方面的歧視壓力，以及經(jīng)濟方面的損失花費。而研究者往往會混淆診療風險和研究風險。常規(guī)診療風險是患者即使不參加臨床研究也會承擔的風險和不便。研究風險或是研究行為(研究干預措施和研究程序)帶來的風險，比如試驗用藥、研究必需的侵入性檢查等；或是研究本身存在風險，比如隨機化設計中參加隨機分配治療的受試者面臨不能接受最終被證明更為有效治療的風險、安慰劑對照設計中安慰劑組的受試者面臨不治療或延遲有效治療的風險[15]。案例中的腦手術是癲癇患者的常規(guī)醫(yī)療措施，不屬于研究干預，因此腦手術可能的并發(fā)癥屬于常規(guī)診療風險，而使用評估量表對患者進行記憶測試時帶來的風險才是本項目真正的研究風險。

③研究受益的誤區(qū)或誤導。

研究受益上研究者易誤將“免費提供研究干預”“激勵或報答受試者的補償”作為受益。

案例：某項使用腹腔鏡輔助手術治療低位直腸癌新技術應用的臨床研究，研究者告知受試者參加研究可能的受益包括在今后的直腸癌治療、康復過程中，獲得更加完善的診療措施(免費的生活質(zhì)量評估和性功能評估，術后三次免費的膀胱功能評估和肛管直腸功能評估)；接受定期的術后隨訪和健康狀況監(jiān)測；獲得及時、全面的術后病情咨詢和監(jiān)測；獲得有關低位直腸癌的新知識和新研究進展；獲贈小禮品一份。

研究受益主要包括受試者的受益、科學和社會的受益。其中，受試者的受益是指研究本身對受試者具有診療、預防或功能康復的直接益處。本案例中術后三次的膀胱功能、肛管直腸功能檢查與評估是為該技術臨床應用研究獲得相關干預措施效果評估所必需的，對參研受試者贈予的禮品也是對受試者因參加研究遭受風險的補償，這些都是申辦者或研究者應盡的責任和義務，即使免費也不能算作研究受益。免費提供臨床研究所需干預或相關檢測，作為激勵或報答向受試者支付報酬或其他形式的補償(如補償交通費)，都在“研究受益”范圍之外。臨床研究中受試者的安全和福祉優(yōu)先于研究對科學進步和社會的獲益[16]。

④知情同意適用上認為回顧性研究不用申請倫理審查或申請豁免知情同意。

一提到回顧性研究，多數(shù)研究者認為因不對研究對象干預可不需申請項目的倫理審查或申請免除對受試者的知情同意?！渡婕叭说纳镝t(yī)學研究倫理審查辦法》規(guī)定“采用流行病學、社會學、心理學等方法收集、記錄、使用、報告或者儲存有關人的樣本、醫(yī)療記錄、行為等科學研究資料的活動”應經(jīng)倫理委員會審查[7]。研究者在沒有獲得受試者本人或其法定代理人知情同意的情況下，除非已獲得倫理委員會的明確批準，否則不得開展涉及人的臨床研究。然而在三個條件同時滿足時也有知情同意的例外(含研究涉及可識別數(shù)據(jù)或標本的)，譬如確信不免除知情同意研究就不可能或不可行，研究具有重要的社會價值，研究帶給受試者個人或其所在群體的風險不大于最小風險[17]。實踐中，倫理委員會對于利用既往臨床診療活動中獲得的患者醫(yī)療健康信息資料和生物樣本的臨床研究，在審查確認符合以下全部條件時倫理委員會是可以同意豁免知情同意的：符合《赫爾辛基宣言》要求，研究目的明確，且此項研究十分重要，研究對受試者的風險不大于最小風險，免除知情同意不會對受試者的權益、健康和安全產(chǎn)生不利的影響，受試者的隱私和個人身份信息得到保護，若規(guī)定需獲取知情同意，研究將無法進行(患者有權知道其健康信息或生物樣本可能用于研究，除非研究者確實已無法識別/獲得受試者的聯(lián)系信息，或受試者個人信息已在履行知情同意的情況下成為公共資源。而發(fā)生知情告知后患者可能拒絕或不同意參加研究的情形，不作為研究無法進行、申請免除知情同意的正當理由)，只要有可能，應在研究后的適當時候向受試者提供適當?shù)挠嘘P信息[15]。申請豁免知情同意的研究者需要向倫理委員會解釋沒有獲得受試者知情同意的原因、在沒有獲得受試者知情同意情況下的研究仍是符合倫理原則的緣由。

2.2.2 投稿后申請倫理審查的難題

作者在投稿后的倫理審查申請往往是就未經(jīng)倫理委員會審查就開展的臨床研究或應投稿期刊硬性要求出具倫理審查證明的事后補救，也是迫使倫理委員會陷入被動管理僵局的癥結所在[18]。研究者為其擬開展的臨床研究合規(guī)申請倫理審查的意義，不僅僅在于保障醫(yī)療和公共衛(wèi)生安全、促進醫(yī)學科學發(fā)展，更重要的是通過臨床研究的規(guī)范管理保護受試者、保護研究所屬醫(yī)療衛(wèi)生機構和研究者個人的安全和合法權益，同時也是確保研究成果符合倫理準則和行為規(guī)范的基礎。倫理委員會審查職能的履行是引導臨床研究者的行為規(guī)范，維護受試者合法權益及社會公正。倫理審查根據(jù)法律法規(guī)要求，其程序是在研究活動開始前。研究成果論文或研究報告要求提供相應倫理審查憑證，是程序公正問題，并非投稿后應付式補辦倫理審查證明，許多研究者及倫理委員會對此存在一定誤區(qū)。倫理委員會不是形式上“走過場”，倫理審查不是行政審批更不是“橡皮圖章”。遵守醫(yī)學倫理規(guī)范，依法通過倫理審查，是開展臨床研究的必要條件[8]。倫理委員會有權拒絕“事后補審查”或“事后要求補倫理審查決定”的違規(guī)行為。

3 基于倫理委員會視角的對策建議

3.1 國內(nèi)學術期刊將投稿論文所屬臨床研究的倫理審查要求具體化

首先，明確需要倫理委員會審查的臨床研究，并非取決于該研究的類型(干預性研究或觀察性研究)、研究設計的繁簡程度(采用隨機盲法對照或采集/利用數(shù)據(jù)標本)及研究目的(產(chǎn)品注冊上市或研究成果發(fā)表/案例報道)。凡涉及人的生命科學和醫(yī)學研究活動均應接受倫理委員會審查，包括對人的生殖、生長、發(fā)育、衰老的研究活動；對人的生理、心理行為、病理現(xiàn)象、疾病病因和發(fā)病機制，疾病預防、診斷、治療和康復的研究活動；在人體上進行醫(yī)學新技術或藥械新產(chǎn)品的臨床試驗活動；收集、記錄、使用、報告或儲存有關人的生物樣本、醫(yī)療記錄、行為等科學研究資料的活動；其次，確立以尊重受試者參加臨床研究自主意愿進行書面知情告知為先的原則，同時接受現(xiàn)行法律法規(guī)框架內(nèi)的特殊條件下可獲得受試者口頭知情同意、豁免知情同意或豁免知情同意書簽字等臨床研究情形。這些情形需獲得倫理委員會審批外，實施過程中應獲取相應記錄或人證視頻等憑證。對于知情同意可能影響受試者作答及研究結果準確性的心理學研究，期刊也應接受獲取受試者知情同意的時間在研究完成后[7]。關于藥械產(chǎn)品臨床注冊研究，除遵循現(xiàn)行我國法律法規(guī)要求的“經(jīng)倫理委員會批準的研究項目于實施前在醫(yī)學研究登記備案信息系統(tǒng)登記”[7]規(guī)定外，可適當參考國際上ICMJE規(guī)范等做法，促使作者有的放矢便于實施。

3.2 研究者將倫理先行內(nèi)化于心、依法依規(guī)研究實化于行

研究者對臨床研究項目事后補救倫理審查或補救投稿論文倫理審查證明的行為，歸根結底是其倫理意識薄弱、倫理審查認知和了解程度不足[19]。研究者肩負實施臨床研究、對研究質(zhì)量及受試者權益安全負責之重任，也是確保臨床研究科學和倫理規(guī)范的直接責任人，更有必要自覺遵守和踐行事先的倫理審查及履行相應責任，增強“開展臨床研究前應通過科學性審查和倫理審查”意識，摒棄“倫理審查阻礙科學進步”偏見，主動學習科技倫理知識，積極加強同倫理委員會的溝通。就申請倫理審查過程中常踏入的“誤區(qū)”嚴謹審慎，積極采取措施盡量避免，比如在研究類型上厘清干預性研究和觀察性研究；結合循證醫(yī)學專家意見科學設計研究方案，適宜選擇研究對照；準確判定并充分評估研究風險，以及對受試者個體的可預見風險和負擔；明確研究對受試者、科學和社會的預期受益，是否存在對受試者個體直接診療或預防疾病的受益；權衡研究風險相對于研究受益(特別是受試者個體)的合理性；熟悉實施知情同意及其例外情形的適用，以及強化受試者隱私和隱私保密觀念等。研究者嚴格按照倫理審查批準的范圍開展臨床研究，對研究實施全過程及研究成果依法依規(guī)地進行倫理管理[20]，也是對研究成果論文遵守醫(yī)學倫理價值準則和行為規(guī)范的有力保障。

3.3 倫理委員會發(fā)揮正向引導和服務作用，協(xié)同臨床研究管理部門做好研究監(jiān)管

加大對臨床研究及其成果論文倫理要求的相關引導、監(jiān)管和服務，是倫理委員會尤其是倫理委員會辦公室人員的本職。倫理委員會既是“守門人”，也是“看護人”“把關人”，倫理委員會辦公室人員必須承擔起相應責任、履行好相應的義務。這就要求，一方面?zhèn)惱砦瘑T會發(fā)揮正向引導和服務作用，開展面向臨床研究人員、申辦者的倫理宣傳，推動提升他們的倫理意識，理性對待倫理問題。①通過增加交流講座、普及倫理知識、提煉針對性疑惑解答、細化培訓內(nèi)容，進一步提升研究者開展負責任的研究意識，不斷增強其研究倫理水平和能力。筆者所在醫(yī)院自2016年起已連續(xù)開展有關臨床研究倫理審查申請指導及流程介紹、倫理政策法規(guī)宣講、院內(nèi)倫理審查申報問題及注意事項等繼續(xù)教育系列培訓，經(jīng)統(tǒng)計，作者在投稿后提請的倫理審查申請訴求已基本消失(2016年22例，2021年0例)，研究者于臨床研究開展前主動申請倫理審查的項目數(shù)由2016年的29項增至2021年的216項，倫理初始審查的修改率由90.1%降至70.83%。②身處融媒體時代，了解掌握新媒體傳播技術和手段，倫理委員會可以通過微信群、微信公眾號等發(fā)布可能存在倫理認知差異、可能帶來倫理挑戰(zhàn)的臨床研究活動的問題剖析與倫理解決對策，引導研究者科學對待，逐漸提高研究倫理素養(yǎng)。積極搭建倫理委員會的溝通交流平臺和接訴即辦渠道，及時準確獲悉和解答研究者需求和困惑，切實做好倫理委員會對研究者的服務；另一方面，倫理委員會要協(xié)同臨床研究管理部門做好研究項目的監(jiān)管，從源頭做好把控，防患于未然，對違背倫理原則和倫理要求的研究者行為堅持“底線思維”，做到事前引導、事中服務、事后監(jiān)管，將倫理理念貫穿臨床研究活動全過程，在保障臨床研究與研究倫理協(xié)調(diào)發(fā)展、良性互動、實現(xiàn)負責任科技創(chuàng)新的同時，增強研究者開展研究的獲得感、幸福感、安全感和使命感。比如，醫(yī)院臨床研究管理部門在下?lián)苎芯拷?jīng)費前，要求研究者并確認該項目已獲得倫理審查批件[19]；臨床研究管理部門在統(tǒng)計研究者擬投稿的臨床研究論文前核實，論文所屬項目是否已按照醫(yī)院規(guī)定及時申請并通過了倫理審查，以判定該研究成果發(fā)表的有效性。